KERNITTERO

Codice esenzione : RP0060
Definizione
Da un punto di vista clinico il termine kernittero viene usato per descrivere una sindrome associata a iperbilirubinemia. Le caratteristiche cliniche comprendono atetosi, spasticita muscolare o ipotonia, sguardo fisso indebolito sul piano verticale e sordita. La bilirubina non coniugata entra nel cervello e agisce come neurotossina, spesso in associazione a condizioni che indeboliscono la barriera ematoencefalica (ad es. la sepsi). Questa condizione si presenta fondamentalmente entro il primo anno di vita, ma puo riscontrarsi raramente negli adulti.
Medline Thesaurus
 
Segni e sintomi
I segni e i sintomi di kernittero generalmente compaiono 2-5 giorni dopo la nascita in neonati a termine
e anche al 7' giorno in quelli prematuri, ma l'iperbilirubinemia puo rendersi responsabile della sindrome in qualsiasi momento del periodo neonatale. I segni precoci possono essere subdoli e indistinguibili da quelli di sepsi, asfissia, ipoglicemia, emorragia intracranica e altre patologie sistemiche acute del periodo neonatale. Segni iniziali comuni sono letargia, alimentazione scarsa e scomparsa del riflesso di Moro; successivamente, il neonato puo apparire gravemente malato e prostrato con diminuzione dei riflessi tendinei e distress respiratorio. Possono seguire opistotono, con fontanella pulsante, contrazione del volto o degli arti e pianto acuto ad alta tonalita. Nei casi piu avanzati si verificano convulsioni e spasmo, con il neonato che estende rigidamente le braccia in posizione intraruotata con i pugni serrati. La rigidita e rara in questo stadio tardivo.
Molti neonati che progrediscono fino a questi gravi segni neurologici muoiono; quelli che sopravvivono sono generalmente seriamente compromessi ma possono sembrare guariti e per 2-3 mesi manifestare poche disfunzioni. Piu tardi, nel primo anno di vita, tendono a ripresentarsi l'opistotono, la rigidita muscolare, i movimenti irregolari e le convulsioni. Durante il secondo anno l'opistotono e le convulsioni diminuiscono, ma aumentano progressivamente i movimenti involontari irregolari, la rigidita muscolare o, in alcuni bambini, l'ipotonia. Entro il terzo anno di eta e generalmente evidente la sindrome neurologica completa che consiste in coreoatetosi bilaterale con spasmo muscolare involontario, segni extrapiramidali, convulsioni, deficit mentale, linguaggio disarticolato, perdita di udito per le alte frequenze, strabismo e deficit dei movimenti oculari verso l'alto. In alcuni lattanti si presentano segni piramidali, ipotonia e atassia. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
Ci sono pazienti, tuttavia, ovviamente con un danno minore, che sono mentalmente normali o al massimo solamente con un lieve ritardo.
Il Kernittero dovrebbe essere sempre sospettato se una sindrome extrapiramidale e accompagnata da sordita bilaterale e paralisi dello sguardo verso l'alto. Piu tardi puo manifestarsi una pigmentazione verdastra dello smalto dentale.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
 
Storia naturale
Basandosi su criteri anatomo-patologici, un terzo dei neonati (tutti a termine) con malattia emolitica non trattata e livelli di bilirubina superiori a 25-30 mg/dl sviluppera kemicterus. L'incidenza all'autopsia dei neonati prematuri iperbilirubinemici e del 2-16%. Una stima attendibile della frequenza della sindrome clinica non e disponibile, a causa dell'ampia varieta delle manifestazioni. Segni neurologici conclamati hanno una prognosi severa; il 75% o piu di questi neonati muore e 1'80% dei sopravvissuti presenta una coreoatetosi bilaterale con spasmo muscolare involontario. Sono frequenti ritardo mentale, sordita e tetraparesi spastica. Nei bambini a rischio dovrebbero essere eseguiti test di screening per la sordita. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
 
Eziologia
L'iperbilirubinemia neonatale e determinata da una predisposizione alla produzione di bilirubina nei neonati e dalla loro limitata capacita di eliminarla. I neonati, specialmente quelli pretermine, hanno un tasso di produzione di bilirubina maggiore rispetto agli adulti, poiche hanno i globuli rossi con un turnover piu alto ed una emivita piu breve.
Nei neonati la bilirubina non coniugata non e subito escreta e la capacita di coniugare la bilirubina e limitata. Assieme, queste limitazioni conducono all'ittero fisiologico - che consiste in un'alta concentrazione di bilirubina nel primo giorno di vita nei neonati a termine (nella prima settimana nei pretermine ed in alcuni neonati asiatici a termine), seguita da un declino nelle settimane successive, fino ai valori comunemente riscontrati negli adulti.
Mediamente i neonati a termine hanno una concentrazione sierica di bilirubina da 5 a 6 mg per decilitro (da 86 a 103 ?mol per litro). Un accentuato ittero fisiologico si verifica con valori che superano questa soglia (da 7 a 17 mg per decilitro, 104-291 ?mol per litro). Una concentrazione di bilirubina sierica maggiore di 17 mg per decilitro in neonati a termine non viene piu considerata fisiologica, e in questi neonati puo di solito essere identificata una causa di ittero patologico. Un'aumentata produzione di bilirubina, la deficienza della captazione epatica, una diminuzione della coniugazione della bilirubina, ed un'aumentata circolazione enteroepatica della bilirubina spiegano la maggior parte dei casi di ittero patologico nei neonati. Un'aumentata produzione di bilirubina si verifica nei neonati di vari gruppi etnici, cosi come in quelli con incompatibilita del gruppo sanguigno, deficienza degli enzimi eritrocitari, o con difetti strutturali degli eritrociti. La propensione all'iperbilirubinemia in certi gruppi razziali non e ben compresa. Un'altra ragione della iperbilirubinemia patologica e una deficienza nella captazione epatica della bilirubina, come si verifica nei pazienti con la sindrome di Gilbert. La deficienza dell'uridino difosfato glucuronosiltransferasi, l'enzima necessario per la coniugazione della bilirubina, e un'altra importante causa di ittero neonatale. Sebbene tutti i neonati siano relativamente carenti di questo enzima, quelli con la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, nei casi in cui la carenza sia grave, manifestano l'encefalopatia da bilirubina nei primi giorni o mesi di vita.
Invece l'encefalopatia e rara nei neonati con la sindrome di Crigler-Najjar di tipo II, in cui i livelli sierici di bilirubina raramente superano i 20 mg per decilitro (342 ?mol per litro). Nella deficienza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi risulta un aumentato rischio di emolisi e diminuita coniugazione di bilirubina.(P.A. Dennery, D. Seidman: Neonatal Hyperbilirubinemia, The New England Journal of Medicine, 344:581-590, Feb22, 2001 n.8).Il rischio nei neonati con eritroblastosi fetale e direttamente correlato ai livelli sierici di bilirubina; la relazione tra i livelli sierici di bilirubina ed il kernittero tra i neonati a termine non e certo. La bilirubina indiretta liposolubile puo attraversare la barriera emato-encefalica e entrare nel tessuto cerebrale per diffusione, quando viene superata la capacita legante la bilirubina dell'albumina e di altre proteine del plasma e il livello di bilirubina libera nel plasma aumenta. In alternativa, la bilirubina puo entrare nel tessuto cerebrale come conseguenza di un danno della barriera emato-encefalica per asfissia o iperosmolalita.
Il livello ematico preciso al di sopra del quale la bilirubina indiretta o bilirubina libera sara tossica per un certo neonato non e prevedibile ma il kemicterus e raro nei neonati a termine ed in assenza di emolisi con livelli plasmatici inferiori a 25 mg/dl. Si ignora anche la durata dell'esposizione necessaria a produrre effetti tossici. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
Nei neonati con acidosi ed ipossia (es., quelli con basso peso alla nascita o con la malattia delle membrane ialine) le lesioni del kernicterus possono svilupparsi in presenza di livelli molto piu bassi di bilirubina sierica. (Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
Ci sono poche evidenze che il livello di bilirubina indiretta influenzi il QI del neonato sano a termine senza malattia emolitica. Tanto piu immaturo e il neonato, tanto maggiore risulta la sua suscettibilita al kernittero. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
 
Diagnosi
1.Un test di Coombs diretto, una tipizzazione del sangue, ed una tipizzazione Rh(D) sul sangue del cordone ombelicale del neonato sono consigliabili quando la madre non ha eseguito una tipizzazione prenatale o e Rh negativa.
2.Quando la storia familiare, le origini etniche o geografiche, o il periodo di insorgenza dell'ittero suggeriscono la possibilita della deficienza dell'enzima glucoso-6-fosfato deidrogenasi o altra causa di malattia emolitica del neonato, dovrebbero essere effettuati appropriati accertamenti di laboratorio sul neonato.
3.I livelli di bilirubina totale sierica (TSB) dovrebbero essere determinati nel caso in cui il neonato divenga itterico nelle prime 24 ore di vita.
4. Nel neonato l'ittero puo essere ricercato rendendo pallida la cute con la digitopressione, che rivela il colore sottostante della pelle e dei tessuti sottocutanei. La valutazione clinica dell'ittero dovrebbe essere fatta in una stanza ben illuminata. L'ittero della pelle si manifesta dapprima sul volto e poi progredisce caudalmente verso il tronco e le estremita. All'aumentare dei livelli di TSB, l'estensione della progressione cefalocaudale puo essere di aiuto nel quantificare il grado di ittero. (American Academy of Pediatrics: Management of Hyperbilirubinemia in the Healthy Term Newborn. Pediatrics, Volume 94, Number 4, October 1994).
Una stima della bilirubina sierica basata solamente sulla valutazione clinica non e affidabile. Sono state sviluppate a tal proposito alcune tecniche non invasive per la misurazione transcutanea, ma i vecchi strumenti subivano variazioni a seconda della pigmentazione della cute. Gli strumenti piu recenti sono in grado di eliminare questa variabilita, possono aiutare a diminuire la necessita di prelievi ematici e migliorare il follow-up dei neonati a casa. (P.A. Dennery, D. Seidman: Neonatal Hyperbilirubinemia, The New England Journal of Medicine, 344:581-590, Feb22, 2001 n.8)
5. Si raccomanda la valutazione del neonato che sviluppa segni anomali quali difficolta di alimentazione, alterazioni nel comportamento, apnea, o instabilita nella temperatura - nonostante sia stato diagnosticato l'ittero - per escludere patologie sottostanti.
6. Dovrebbe essere effettuato un follow-up a tutti i neonati dimessi prima di 48 ore dalla nascita.
7. Approssimativamente un terzo dei neonati sani alimentati al seno manifestano un ittero persistente dopo 2 settimane di vita. Un riscontro di urine scure e di feci chiare dovrebbe suggerire la misurazione della bilirubina diretta sierica. Se l'anamnesi (in particolar modo l'aspetto di feci ed urine) e l'esame clinico sono normali, e consigliabile continuare l'osservazione.
Se l'ittero persiste oltre le 3 settimane, dovrebbe essere esaminato un campione di urine per la bilirubina, ed effettuata una misura della bilirubina sierica totale e diretta.(American Academy of Pediatrics: Management of Hyperbilirubinemia in the Healthy Term Newborn. Pediatrics, Volume 94, Number 4, October 1994). Misurazione del Monossido di Carbonio per valutare la produzione di bilirubina.
L'emolisi e le contusioni aumentano la produzione di emoglobina. Sebbene il grado di ittero e il tasso di produzione della bilirubina non siano sempre correlati poiche il tasso di eliminazione della bilirubina e diverso tra i neonati, e importante una identificazione precoce dei neonati in cui e prodotta una grossa quantita di emoglobina. Poiche il monossido di carbonio e la bilirubina sono prodotti in quantita equimolare quando l'eme e degradata, la misura del monossido di carbonio nell'aria espirata puo essere usata come un indice della produzione della bilirubina. (P.A. Dennery, D. Seidman: Neonatal Hyperbilirubinemia, The New England Journal of Medicine, 344:581-590, Feb22, 2001 n.8)
 
Diagnosi prenatale e prevenzione
I test materni prenatali dovrebbero includere il test AB0 e la tipizzazione Rh(D) ed uno screen sierico per anticorpi isoimmuni rari. (American Academy of Pediatrics: Management of Hyperbilirubinemia in the Healthy Term Newborn. Pediatrics, Volume 94, Number 4, October 1994).
 
Terapia
Indipendentemente dall'eziologia, lo scopo della terapia e quello di prevenire che la concentrazione di bilirubina indiretta nel sangue raggiunga livelli ai quali possa risultare neurotossica.
Il rischio di danno al sistema nervoso centrale da bilirubina deve essere contrapposto al rischio inerente il trattamento per ciascun bambino. Non esiste un accordo generale sui criteri per iniziare la fototerapia. Poiche essa puo richiedere 6-12 ore per avere un effetto misurabile, deve essere iniziata quando i livelli di bilirubina sono ancora al di sotto di quelli indicati per 1'exanguinotrasfusione. Se identificate, si dovrebbero trattare le cause primarie sottostanti di ittero, per esempio con terapia antibiotica nel caso di setticemia. Anche i fattori fisiologici che aumentano il rischio di danno neurologico dovrebbero essere trattati (per esempio correzione dell'acidosi).
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders). 

Exsanguinotrasfusione
L'exsanguinotrasfusione e stata la prima terapia efficace per il grave ittero neonatale. Tale metodica elimina rapidamente la bilirubina dalla circolazione; vengono rimossi anche gli anticorpi circolanti diretti contro i globuli rossi. L'exsanguinotrasfusione e particolarmente vantaggiosa per i neonati che hanno un'emolisi in corso per qualsiasi causa. Vengono posizionati uno o due cateteri centrali, e piccole quantita di sangue sono rimosse dal neonato e rimpiazzate da quantita analoghe di eritrociti (da un donatore) e plasma. Questa procedura viene ripetuta finche il volume ematico non sia stato sostituito due volte. Durante tale intervento dovrebbero essere monitorati con regolarita gli elettroliti sierici e la bilirubina. La quota di bilirubina rimossa dalla circolazione varia in base alla quantita di bilirubina depositata nei tessuti che ritorna in circolo, ed al tasso di emolisi. In certi casi, e necessario ripetere la procedura per abbassare sufficientemente la bilirubina sierica. L'infusione di una soluzione iposalina di albumina alla dose di 1g per kg da una a quattro ore prima dell'exsanguinotrasfusione aumenta la quota d bilirubina rimossa da 8.7 a 12.3 mg per chilogrammo di peso corporeo, dimostrando l'importanza dell'albumina nel legare la bilirubina.
Sono state riportate diverse complicanze dell'exsanguinotrasfusione, quali trombocitopenia, trombosi della vena porta, enterocolite necrotizzante, sbilancio elettrolitico, malattia del rigetto contro l'ospite, ed infezioni. In un recente studio retrospettivo lungo 15 anni, il 2 percento di 106 neonati con diverse malattie e morto dopo l'exsanguinotrasfusione, ed il 12 percento ha avuto complicanze gravi. Per il resto tutti gli 81 neonati con ittero sono sopravvissuti sani, eccetto uno che ha sviluppato un'enterocolite necrotizzante. Quindi l'exsanguinotrasfusione dovrebbe essere riservata ai neonati con emolisi in cui la fototerapia intensiva non abbia dato risultati o in coloro in cui il tasso con cui sta aumentando la concentrazione della bilirubina sierica suggerisce che probabilmente essa raggiungera i 25 mg per decilitro entro 48 ore, e per quelli in cui il rischio di encefalopatia supera il rischio di complicazioni e di morte per la procedura.
L'utilizzo dell'exsanguinotrasfusione e notevolmente diminuito dopo l'introduzione della fototerapia, e l'ottimizzazione della fototerapia puo ulteriormente ridurre il suo uso.
(P.A. Dennery, D. Seidman: Neonatal Hyperbilirubinemia, The New England Journal of Medicine, 344:581-590, Feb22, 2001 n.8) 

Fototerapia
L'ittero clinico e l'iperbilirubinemia indiretta sono ridotte dall'esposizione ad una luce ad alta intensita dello spettro visibile. La bilirubina assorbe al massimo la luce nello spettro del blu (da 420 a 470 nm). Comunque, la luce bianca ad ampio spettro, blu, blu a spettro speciale ristretto (super) e verde sono risultate efficaci nel ridurre i livelli di bilirubina.
L'impiego della fototerapia con lampade a luce fluorescente ha ridotto la necessita dell'exsanguinotrasfusione nei neonati di basso peso alla nascita senza malattia emolitica e nei neonati LBW (basso peso alla nascita) con emolisi cosi come ha ridotto le ripetute exsanguinotrasfusioni nei neonati con malattia emolitica. Tuttavia, nel caso vi sia indicazione all'exsanguinotrasfusione non si deve impiegare in sostituzione la fototerapia. La fototerapia e indicata solo dopo che sia stata accertata la presenza di una iperbilirubinemia patologica. Dovrebbero essere trattate contemporaneamente le cause alla base dell'ittero.
Nei neonati prematuri senza un'emolisi significativa, la bilirubina generalmente scende di 1-3 mg/dl dopo 12-24 ore di esposizione e i livelli massimi raggiunti possono essere diminuiti di 3-6 mg/dl. Il risultato terapeutico dipende dall'energia luminosa emessa nel range di lunghezza d'onda efficace, dalla distanza tra la luce e il neonato e dalla quantita di cute esposta, cosi come dalla velocita di emolisi e dal metabolismo ed escrezione in vivo della bilirubina. Le unita di fototerapia disponibili in commercio variano considerevolmente nello spettro di emissione e nell'intensita di radiazione emessa; pertanto la dose puo essere accuratamente misurata solo sulla superficie cutanea. La pelle scura non riduce 1'efficacia della fototerapia.
La fototerapia si applica con continuita e il neonato viene frequentemente girato per rendere massima la superficie di cute esposta; dovrebbe essere interrotta nel momento in cui la concentrazione della bilirubina indiretta si riduce a livelli considerati sicuri in rapporto all'eta e alla condizione del bambino. I livelli sierici di bilirubina e l'ematocrito dovrebbero essere monitorati ogni 4-8 ore nei neonati con malattia emolitica o in quelli in cui i valori di bilirubina sono vicini al range di valori considerati tossici per quel particolare bambino. Gli altri, in particolare i neonati piu vecchi, possono essere controllati ad intervalli di 12-24 ore. Il monitoraggio dovrebbe essere continuato per almeno 24 ore dopo la sospensione della fototerapia nei pazienti con anemia emolitica perche a volte si possono verificare risalite inattese dei livelli di bilirubinemia che richiedono un ulteriore trattamento. Il colore della cute non va preso come parametro per valutare l'efficacia della fototerapia; la cute dei neonati esposti alla luce puo sembrare quasi senza ittero pur in presenza di una marcata bilirubinemia. Gli occhi del neonato dovrebbero essere mantenuti chiusi e adeguatamente protetti dall'esposizione alla luce (la pressione eccessiva di un bendaggio oculare puo danneggiare gli occhi chiusi, oppure possono essere escoriate le cornee se il neonato riesce ad aprire gli occhi al di sotto del bendaggio). Si dovrebbe monitorare la temperatura corporea e il neonato dovrebbe essere protetto in caso di rottura della lampada. Nel neonato con malattia emolitica, si deve porre attenzione a non trascurare l'anemia che si sta sviluppando e che puo richiedere trasfusione.
Le complicazioni legate alla fototerapia includono feci liquide, eruzione cutanee, surriscaldamento e disidratazione (aumentata perdita insensibile di acqua, diarrea), raffreddamento da esposizione del bambino e "sindrome del neonato di bronzo". La fototerapia e controindicata in presenza di porfiria
Il termine sindrome del neonato di bronzo si riferisce al colore scuro, marrone, grigiastro della cute che si puo notare a volte nei neonati che vengono sottoposti a fototerapia. Praticamente tutti i neonati osservati con tale sindrome avevano avuto un'iperbilrubinemia di tipo misto con una significativa elevazione della quota della bilirubina diretta e spesso con altri segni di malattia ostruttiva del fegato. La discromia cutanea puo durare per molti mesi.
Una vasta esperienza clinica suggerisce che effetti biologici negativi a lungo termine della fototerapia sono assenti, minimi o non riconosciuti, Tuttavia, poiche sono dimostrati in vivo effetti dannosi sul DNA, coloro che utilizzano la fototerapia dovrebbero tener presente questa possibilita ed evitare un suo uso non necessario.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders). 

Prevenzione della encefalopatia da bilirubina
Una volta che la bilirubina si sia accumulata, l'aumento del pH cerebrale puo essere di aiuto nel prevenire l'encefalopatia, poiche la bilirubina e piu solubile in ambiente alcalino.
Nei neonati con iperbilirubinemia grave, si puo ottenere una moderata alcalinizzazione (pH 7.45-7.55) sia con infusione di bicarbonato sia usando strategie ventilatorie per abbassare la pressione parziale di anidride carbonica e quindi aumentare il pH. (P.A. Dennery, D. Seidman: Neonatal Hyperbilirubinemia, The New England Journal of Medicine, 344:581-590, Feb22, 2001 n.8)
 
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FONTE: http://malattierare.regione.veneto.it/pagine_statiche/index.htm