SINDROME DI JACKSON WEISS

SINDROME DI JACKSON WEISS

Codice esenzione : RN0400

Definizione
Malattia autosomica dominante caratterizzata da craniosinostosi, malformazioni dei piedi e grande variabilita fenotipica. (Jabs et al. Jackson-Weiss and Crouzon syndromes are allelic with mutations in fibroblast growth factor receptor 2. Nat-Genet. 1994 Nov; 8(3): 275-9)

Segni e sintomi
Nella famiglia originaria sono risultati affetti, in modo variabile, 50 individui con una sindrome da craniosinostosi caratterizzata da proptosi, ipertelorismo e ipoplasia della porzione mediale della faccia. Alcuni dei membri affetti presentavano dita dei piedi molto simili a quelle che si riscontrano nella sindrome di Pfeiffer (sindattilia tra il secondo ed il terzo dito del piede e alluce grande disposto in posizione mediale). Le manifestazioni cliniche minori erano costituite da primo raggio metatarsale largo e corto, ossa tarsali di forma anomala e fusione tra calcagno e cuboide.
Un caso presentava polidattilia preassiale e un paziente presentava una membrana tra il terzo ed il quarto dito. Nessun paziente aveva il pollice grosso. Alcuni avevano una facies normale e una normale radiografia del cranio, ma tutti presentavano anomalie dei piedi. Cohen (1995) noto che questa sindrome era da considerarsi come entita separata da altre craniosinostosi non-Apert. La denominazione di sindrome di Jackson-Weiss dovrebbe essere limitata ai casi con storia familiare compatibile con modalita di trasmissione dominante con estrema variabilita fenotipica comprendendo la sindrome di Crouzon, Pfeiffer e anche la sindrome di Apert. Le uniche famiglie che rispondono a questi criteri sono quelle descritte da Jackson e Weiss (1976) e Escobar e Bixler (1977).
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
La sindrome di Jackson-Weiss (MIM 123150) e stata descritta per la prima volta nel 1976 da Jackson e Weiss in una ampia parentela Amish, nella quale erano affetti 88 individui esaminati di persona e altri 50 riportati, in modo attendibile, come affetti. La sindrome di Jackson-Weiss e caratterizzata da craniosinostosi con ipoplasia della porzione mediale della faccia, prominenza frontale, e anomalie dei piedi con diverse sindattilie cutanee e alluci ingranditi e deviati medialmente in modo variabile. I pollici sono risultati normali in tutti i casi tranne un paziente che presentava fusione delle falangi; solo un individuo aveva anomalie craniofacciale.all'esame clinico e radiografico. Le capacita intellettive sono conservate. La variabilita dei riscontri clinici e cosi marcata che, ad eccezione della sindrome di Apert, viene riportato l'intero spettro delle acrocefalosindattilie nella famiglia originaria.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Eziologia
La modalita di trasmissione e autosomica dominante con alta penetranza e variabilita fenotipica.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Li et al. (1994) hanno mappato la sindrome di Jackson-Weiss nel cromosoma 10, regione q25-26, nella famiglia originaria; Jabs et al. (1994) hanno evidenziato una mutazione nel fattore di crescita del fibroblasti nel gene del recettore 2 (FGFR2) nella stessa famiglia, con una sostituzione di un'alanina con una glicina in posizione 344 dell'esone 7 del gene FGFR2. Nello stesso esone vengono trovate le mutazioni che causano la sindrome di Crouzon.
Ades et al. (1994) hanno riportato un modello di craniosinostosi dominante come esempio di questa sindrome, tuttavia successivamente hanno mappato il gene nel cromosoma 4 nella regione p16 e hanno rinominato la condizione `craniosinostosi tipo Adelaide'.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).

Diagnosi
Poiche nella sindrome di Jackson-Weiss mancano le anomalie del pollice, diverse famiglie con craniosinostosi e anomalie dei piedi hanno ricevuto diagnosi di questa patologia, ma successivamente sono state trovate mutazioni nel FGFR1 e FGFR3 rispettivamente, differenti quindi dall'alterazione FGFR2 A344G identificate nella famiglia originaria. Esiste inoltre una sovrapposizione tra il fenotipo della sindrome di Jackson-Weiss e i fenotipi associati a mutazioni diverse di FGFR2, portando ad un'ulteriore confusione. La diagnosi della sindrome di Jackson-Weiss nei casi sporadici o nelle piccole famiglie puo quindi causare piu confusione che chiarezza. Si propone quindi che la designazione della sindrome di Jackson-Weiss venga riservata alla ampia famiglia di origine fintanto che non si giunga ad una nuova nomenclatura per le acrocefalosindattilie che metta insieme dati clinici e molecolari.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Winter e Reardon (1996) propongono che la designazione della sindrome di Jackson-Weiss sia riservata, per il momento, alle ampie parentele che evidenzino una estrema variabilita intrafamiliare di craniosinostosi comprendenti caratteristiche delle sindromi di Crouzon, Pfeiffer e Apert. Nel frattempo le basi molecolari di questo fenomeno possono essere chiarite e la sindrome di Jackson-Weiss puo essere definita da una specifica mutazione FGFR2 (come quella osservata nella famiglia originaria) o forse da specifiche mutazioni nei loci modifier che agiscono su un numero di mutazioni FGFR.
(OMIM)
Heike et al. (2001) hanno studiato una branca, precedentemente non riconosciuta, della famiglia originaria riportata da Jackson et al. (1976) e hanno trovato la mutazione A344G nel FGFR2 in tutti i membri affetti. Il caso indice di questa famiglia presentava una anomalia nella lunghezza della gamba e assenza unilaterale del quinto raggio digitale del piede destro. Nella famiglia veniva evidenziata un'ampia variabilita nell'espressione della mutazione. Solo uno dei pazienti affetti in questa branca della famiglia, presentava le classiche caratteristiche della craniosinostosi e tutti i pazienti avevano alterazioni radiografiche nei piedi. Gli autori hanno enfatizzato l'importanza dell'inclusione di radiografie dei piedi come parte della valutazione clinica dei pazienti con la sindrome di Jackson-Weiss.
(OMIM)

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