SINDROME DI
SIMPSON GOLABI BEHMEL
Codici
Codice esenzione : RN1120
Definizione
Sindrome macrosomica neonatale contraddistinta da testa grande con lineamenti grossolani, labbra ispessite, bocca larga, macroglossia, voce rauca, palato alto e arcuato, malposizionamento dei denti, mascella prominente, collo corto ed epatosplenomegalia.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Definizione
Sindrome macrosomica neonatale contraddistinta da testa grande con lineamenti grossolani, labbra ispessite, bocca larga, macroglossia, voce rauca, palato alto e arcuato, malposizionamento dei denti, mascella prominente, collo corto ed epatosplenomegalia.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Segni e sintomi
Nel 1988,
Neri et al. hanno notato che tre maschi affetti appartenenti ad una famiglia
italiana avevano le stesse caratteristiche cliniche riportate precedentemente
da Simpson et al (1975), da Behmel et al. (1984, 1988), e da Golabi e Rosen
(1984), e coniarono l'eponimo ' Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel'.
Lo spettro delle manifestazioni cliniche e ampio, e va dalla forma molto lieve delle femmine portatrici alla forma infantile letale dei maschi affetti. (Neri,-G; Gurrieri,-F; Zanni,-G; Lin,-A Clinical and molecular aspects of the Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am-J-Med-Genet. 1998 Oct 2; 79(4): 279-83)
L'accrescimento eccessivo compare gia in epoca prenatale e continua dopo la nascita. I parametri alla nascita (peso, lunghezza, circonferenza cranica) dei maschi affetti sono solitamente al di sopra del novantasettesimo percentile e l'altezza adulta finale puo superare i due metri. Nella maggior parte dei pazienti i lineamenti facciali sono grossolani, caratterizzati tipicamente da ipertelorismo, fissurazioni palpebrali oblique con pieghe epicantiche, naso corto, macrostomia con macroglossia, grave malocclusione dentale, e un solco centrale nel labbro inferiore. Sono state occasionalmente riportate la schisi del labbro e del palato.
Le mani e i piedi sono relativamente corti e grossolani e possono presentare una variabile combinazione di deformazioni (metatarso varo, piede equino-varo), displasia (ipoplasia ungueale, in modo particolare per l'indice, vari gradi di sindattilia interdigitale, sindattilia cutanea) e malformazioni (polidattilia postassiale). Una piega palmare completa e trasversale rappresenta un reperto comune, assieme a notevoli modificazioni dei dermatoglifi.
Sono costantemente presenti dei capezzoli soprannumerari. I genitali sono di solito normali, sebbene siano stati riportati in alcuni pazienti ipospadia e criptorchidismo.
E'comune il riscontro di organomegalia, particolarmente a carico del fegato, della milza e dei reni. I reni possono essere multicistici, con modificazioni displastiche. Sono stati notati difetti della segmentazione polmonare.
Sono state osservate diverse anomalie cardiache nel 35% dei casi, rappresentate soprattutto da malformazioni cardiovascolari, meno comunemente da anomalie della conduzione e del ritmo, e raramente da varie forme di cardiomiopatia.
Puo essere coinvolto anche il tratto gastroenterico. Sono stati descritti casi di malrotazione, anello pilorico, e diverticolo di Meckel.
Una radiografia dello scheletro dimostrera nel caso tipico una eta ossea avanzata, difetti di segmentazione delle vertebre, come la fusione di C2/C3, anello cervicale, difetti coccigei e sacrali, e scoliosi.
Il piu consistente reperto neurologico della Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel e rappresentato dall'ipotonia muscolare, che puo apparire in notevole contrasto con la corporatura grande e tarchiata del paziente. Altre anomalie minori possono essere considerate una diretta conseguenza dell'ipotonia congenita: arco palatino alto, malocclusione dentale, petto escavato, spalle inclinate verso il basso, diastasi dei muscoli retti, ernie inguinali e ombelicali, e criptorchidismo.
La questione del ritardo mentale nei pazienti e dibattuta. E'possibile, e anche probabile, che i pazienti affetti in modo grave abbiano un ritardo mentale, sebbene nella maggior parte di questi casi la morte precoce impedisca una valutazione psicometrica. Tuttavia la maggior parte dei pazienti non presenta ritardo mentale. Questo non significa che questi pazienti non abbiano problemi psicologici; infatti, l'aspetto grossolano e le difficolta di articolazione della parola, dovute alla macroglossia e alla malocclusione, fanno pensare al ritardo mentale, un'impressione della quale diventano acutamente e dolorosamente consci. Percio e estremamente importante che ricevano il necessario sostegno psicologico e sociale per realizzare pienamente gli obiettivi educazionali e professionali e per raggiungere un adeguato livello di autostima.
(Neri,-G; Gurrieri,-F; Zanni,-G; Lin,-A Clinical and molecular aspects of the Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am-J-Med-Genet. 1998 Oct 2; 79(4): 279-83)
Lo spettro delle manifestazioni cliniche e ampio, e va dalla forma molto lieve delle femmine portatrici alla forma infantile letale dei maschi affetti. (Neri,-G; Gurrieri,-F; Zanni,-G; Lin,-A Clinical and molecular aspects of the Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am-J-Med-Genet. 1998 Oct 2; 79(4): 279-83)
L'accrescimento eccessivo compare gia in epoca prenatale e continua dopo la nascita. I parametri alla nascita (peso, lunghezza, circonferenza cranica) dei maschi affetti sono solitamente al di sopra del novantasettesimo percentile e l'altezza adulta finale puo superare i due metri. Nella maggior parte dei pazienti i lineamenti facciali sono grossolani, caratterizzati tipicamente da ipertelorismo, fissurazioni palpebrali oblique con pieghe epicantiche, naso corto, macrostomia con macroglossia, grave malocclusione dentale, e un solco centrale nel labbro inferiore. Sono state occasionalmente riportate la schisi del labbro e del palato.
Le mani e i piedi sono relativamente corti e grossolani e possono presentare una variabile combinazione di deformazioni (metatarso varo, piede equino-varo), displasia (ipoplasia ungueale, in modo particolare per l'indice, vari gradi di sindattilia interdigitale, sindattilia cutanea) e malformazioni (polidattilia postassiale). Una piega palmare completa e trasversale rappresenta un reperto comune, assieme a notevoli modificazioni dei dermatoglifi.
Sono costantemente presenti dei capezzoli soprannumerari. I genitali sono di solito normali, sebbene siano stati riportati in alcuni pazienti ipospadia e criptorchidismo.
E'comune il riscontro di organomegalia, particolarmente a carico del fegato, della milza e dei reni. I reni possono essere multicistici, con modificazioni displastiche. Sono stati notati difetti della segmentazione polmonare.
Sono state osservate diverse anomalie cardiache nel 35% dei casi, rappresentate soprattutto da malformazioni cardiovascolari, meno comunemente da anomalie della conduzione e del ritmo, e raramente da varie forme di cardiomiopatia.
Puo essere coinvolto anche il tratto gastroenterico. Sono stati descritti casi di malrotazione, anello pilorico, e diverticolo di Meckel.
Una radiografia dello scheletro dimostrera nel caso tipico una eta ossea avanzata, difetti di segmentazione delle vertebre, come la fusione di C2/C3, anello cervicale, difetti coccigei e sacrali, e scoliosi.
Il piu consistente reperto neurologico della Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel e rappresentato dall'ipotonia muscolare, che puo apparire in notevole contrasto con la corporatura grande e tarchiata del paziente. Altre anomalie minori possono essere considerate una diretta conseguenza dell'ipotonia congenita: arco palatino alto, malocclusione dentale, petto escavato, spalle inclinate verso il basso, diastasi dei muscoli retti, ernie inguinali e ombelicali, e criptorchidismo.
La questione del ritardo mentale nei pazienti e dibattuta. E'possibile, e anche probabile, che i pazienti affetti in modo grave abbiano un ritardo mentale, sebbene nella maggior parte di questi casi la morte precoce impedisca una valutazione psicometrica. Tuttavia la maggior parte dei pazienti non presenta ritardo mentale. Questo non significa che questi pazienti non abbiano problemi psicologici; infatti, l'aspetto grossolano e le difficolta di articolazione della parola, dovute alla macroglossia e alla malocclusione, fanno pensare al ritardo mentale, un'impressione della quale diventano acutamente e dolorosamente consci. Percio e estremamente importante che ricevano il necessario sostegno psicologico e sociale per realizzare pienamente gli obiettivi educazionali e professionali e per raggiungere un adeguato livello di autostima.
(Neri,-G; Gurrieri,-F; Zanni,-G; Lin,-A Clinical and molecular aspects of the Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am-J-Med-Genet. 1998 Oct 2; 79(4): 279-83)
Storia naturale
E' stato
calcolato che circa il 50% dei maschi affetti da Sindrome di
Simpson-Golabi-Behmel muoiono nel periodo neonatale, sebbene non si conoscono
le cause di questa elevata mortalita.
Nei pazienti affetti dalla Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel esiste un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia nell'infanzia, in modo particolare un tumore di Wilms. (Neri,-G; Gurrieri,-F; Zanni,-G; Lin,-A Clinical and molecular aspects of the Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am-J-Med-Genet. 1998 Oct 2; 79(4): 279-83). Anche l'epatoblastoma puo essere incluso nello spettro fenotipico della Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel. (Li-M; Shuman-C; Fei-YL; Cutiongco-E; Bender-HA; Stevens-C; Wilkins-Haug-L; Day-Salvatore-D; Yong-SL; Geraghty-MT; Squire-J; Weksberg-R. GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the phenotype of Simpson-Golabi-Behmel syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. AUG 1 2001; 102 (2) : 161-168).
E' importante che per ogni paziente sia considerato il rischio aumentato di sviluppare una neoplasia, e che quindi venga osservato per lo sviluppo del tumore di Wilms o di altri tumori infantili durante almeno i primi cinque anni di vita. (Neri,-G; Gurrieri,-F; Zanni,-G; Lin,-A Clinical and molecular aspects of the Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am-J-Med-Genet. 1998 Oct 2; 79(4): 279-83)
Nei pazienti affetti dalla Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel esiste un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia nell'infanzia, in modo particolare un tumore di Wilms. (Neri,-G; Gurrieri,-F; Zanni,-G; Lin,-A Clinical and molecular aspects of the Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am-J-Med-Genet. 1998 Oct 2; 79(4): 279-83). Anche l'epatoblastoma puo essere incluso nello spettro fenotipico della Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel. (Li-M; Shuman-C; Fei-YL; Cutiongco-E; Bender-HA; Stevens-C; Wilkins-Haug-L; Day-Salvatore-D; Yong-SL; Geraghty-MT; Squire-J; Weksberg-R. GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the phenotype of Simpson-Golabi-Behmel syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. AUG 1 2001; 102 (2) : 161-168).
E' importante che per ogni paziente sia considerato il rischio aumentato di sviluppare una neoplasia, e che quindi venga osservato per lo sviluppo del tumore di Wilms o di altri tumori infantili durante almeno i primi cinque anni di vita. (Neri,-G; Gurrieri,-F; Zanni,-G; Lin,-A Clinical and molecular aspects of the Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am-J-Med-Genet. 1998 Oct 2; 79(4): 279-83)
Eziologia
E' stato
dimostrato che le delezioni e le traslocazioni che interessano il gene glipican
3 (GPC3) nel locus Xq26 sono associate alla Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel.
I glipicani sono dei proteoglicani eparan solfato che hanno un ruolo nel
controllo della crescita e nella divisione cellulari. (Veugelers-M; De-Cat-B; Muyldermans-SY; Reekmans-G; Delande-N; Frints-S;
Legius-E; Fryns-JP; Schrander-Stumpel-C; Weidle-B; Magdalena-N; David-G.
Mutational analysis of the GPC3/GPC4 glypican gene cluster on Xq26 in patients
with Simpson-Golabi-Behmel syndrome: identification of loss-of-function
mutations in the GPC3 gene. HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. MAY 22 2000; 9 (9) :
1321-1328)
Il gene GPC3 contiene 8 esoni e misura oltre 500 Kb; fa parte della famiglia dei proteoglicani eparan solfato di superficie. Si pensa che il gene GPC3 sia coinvolto nella regolazione della proliferazione/apoptosi cellulare durante lo sviluppo e nella modulazione dell'azione dei fattori di crescita.
Lo studio svolto da M. Li et al. ha dimostrato come non ci siano chiare correlazioni fenotipiche con le specifiche delezioni intrageniche. Tuttavia i dati hanno dimostrato una correlazione tra una specifica costellazione di segni clinici e la presenza di delezioni del gene GPC3. (Li-M; Shuman-C; Fei-YL; Cutiongco-E; Bender-HA; Stevens-C; Wilkins-Haug-L; Day-Salvatore-D; Yong-SL; Geraghty-MT; Squire-J; Weksberg-R. GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the phenotype of Simpson-Golabi-Behmel syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. AUG 1 2001; 102 (2) : 161-168)
Il gene GPC3 contiene 8 esoni e misura oltre 500 Kb; fa parte della famiglia dei proteoglicani eparan solfato di superficie. Si pensa che il gene GPC3 sia coinvolto nella regolazione della proliferazione/apoptosi cellulare durante lo sviluppo e nella modulazione dell'azione dei fattori di crescita.
Lo studio svolto da M. Li et al. ha dimostrato come non ci siano chiare correlazioni fenotipiche con le specifiche delezioni intrageniche. Tuttavia i dati hanno dimostrato una correlazione tra una specifica costellazione di segni clinici e la presenza di delezioni del gene GPC3. (Li-M; Shuman-C; Fei-YL; Cutiongco-E; Bender-HA; Stevens-C; Wilkins-Haug-L; Day-Salvatore-D; Yong-SL; Geraghty-MT; Squire-J; Weksberg-R. GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the phenotype of Simpson-Golabi-Behmel syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. AUG 1 2001; 102 (2) : 161-168)
Diagnosi
I criteri
diagnostici clinici per la Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel includono il sesso
maschile e il gigantismo associati ad almeno due tratti aggiuntivi: il
caratteristico aspetto del viso, le anomalie delle mani, i capezzoli accessori,
e la modalita di trasmissione X-linked. Tali segni clinici sono assenti nelle
altre sindrome caratterizzate da gigantismo.
Per identificare le delezioni/mutazioni nel gene GPC3 e possibile applicare l'analisi mediante PCR (polymerase chain reaction) e l'analisi mediante Southern Blots.
(Li-M; Shuman-C; Fei-YL; Cutiongco-E; Bender-HA; Stevens-C; Wilkins-Haug-L; Day-Salvatore-D; Yong-SL; Geraghty-MT; Squire-J; Weksberg-R. GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the phenotype of Simpson-Golabi-Behmel syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. AUG 1 2001; 102 (2) : 161-168).
Per identificare le delezioni/mutazioni nel gene GPC3 e possibile applicare l'analisi mediante PCR (polymerase chain reaction) e l'analisi mediante Southern Blots.
(Li-M; Shuman-C; Fei-YL; Cutiongco-E; Bender-HA; Stevens-C; Wilkins-Haug-L; Day-Salvatore-D; Yong-SL; Geraghty-MT; Squire-J; Weksberg-R. GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the phenotype of Simpson-Golabi-Behmel syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. AUG 1 2001; 102 (2) : 161-168).
Terapia
Vi sono
scarse informazioni sulle strategie di approccio terapeutico ottimale. E' stato
creato un Registro Internazionale della Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel per
migliorare la terapia e la comprensione della patogenesi della malattia.
(DeBaun-MR; Ess-J; Saunders-S. Simpson Golabi Behmel syndrome: Progress toward understanding the molecular basis for overgrowth, malformation, and cancer predisposition. MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. APR 2001; 72 (4) : 279-286)
(DeBaun-MR; Ess-J; Saunders-S. Simpson Golabi Behmel syndrome: Progress toward understanding the molecular basis for overgrowth, malformation, and cancer predisposition. MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. APR 2001; 72 (4) : 279-286)
Bibliografia
Veugelers-M; De-Cat-B; Delande-N; Esselens-C; Bonk-I; Vermeesch-J;
Marynen-P; Fryns-JP; David-G
A 4-Mb BAC/PAC contig and complete genomic structure of the GPC5/GPC6 gene cluster on chromosome 13q32
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[Anesthetic management in a patient with Simpson-Golabi-Behmel syndrome]
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Wabitsch-M; Brenner-RE; Melzner-I; Braun-M; Moller-P; Heinze-E; Debatin-KM; Hauner-H
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Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it/cerca_it/dettaglio.php?lang=ita&id=1946
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