La sindrome di Chediak-Higashi (CHS) è un disordine congenito nella formazione delle vescicole cellulari a trasmissione autosomica recessiva che interessa tutti i tessuti dell'organismo. Le sue principali e più gravi manifestazioni cliniche sono una spiccata suscettibilità alle infezioni batteriche dovuta a gravi anomalie nell'attività microbicida dei neutrofili e dei monoliti e una malattia simile ad un linfoma, conosciuta come fase accelerata, che porta al decesso durante la seconda o terza decade di vita la maggior parte dei pazienti che sopravvivono alle infezioni batteriche. Altre manifestazioni comprendono un variabile grado di albinismo oculo-cutaneo, un deficit del pool di deposito piatstrinico con una diatesi emorragica da lieve a moderata ed infine anomalie neurologiche. Gli eterozigoti per la CHS sono sempre del tutto normali (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).
Segni e sintomi
Gli aspetti clinici nella CHS sono variabili ma includono alcune manifestazioni caratteristiche. I bambini affetti da CHS soffrono dalla più tenera età di infezioni ricorrenti.I tipici organi colpiti sono la cute e l'apparato respiratorio. Cellulite periorbitaria, otite media, polmonite, ipoderma, ascessi, sinusiti e carie dentaria sono le infezioni principali mentre Staphylococcus aureus e Streptococcus b-emolitico sono gli organismi più spesso responsabili, benché batteri gram-negativi, Candida ed Aspergillus siano altresì importanti.Le infezioni hanno la tendenza ad essere gravi, ricorrenti, protratte e con una risposta alla terapia antibiotica inferiore all'attesa (Huizing M, Anikster Y, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome and Chediak-Higashi Syndrome: Disorders of Vesicle Formation and Trafficking. Thromb Haemost 2001; 86:233-45).Come in altri disordini della funzione dei neutrofili, nella sindrome di Chediak-Higashi, si osserva una grave patologia gengivale con atrofia ossea e perdita di denti (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).Circa l'85% dei pazienti che sopravvivono per un periodo sufficientemente lungo, vanno incontro ad una fase accelerata, simile ad un linfoma, caratterizzata da una proliferazione incontrollata di linfociti di aspetto normale e di istiociti, e alla fine fatale. Tale fase fa seguito generalmente ad un infezione da virus di Hepstein-Barr. I pazienti affetti iniziano a manifestare febbre ricorrente, rash, astenia dovute al rilascio di linfochine da parte delle cellule proliferanti ed aumenta la frequenza delle infezioni.Il numero dei neutrofili tende a diminuire e compare anemia e meno spesso piastrinopenia.Il fegato, la milza e i linfonodi aumentano di volume per l'infiltrazione delle cellule proliferanti che invadono anche il midollo causando una progressiva pancitopenia.La morte a seguito delle complicazioni della pancitopenia è inevitabile dopo un decorso implacabile da alcuni mesi fino a due anni (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).Una diffusa ipopigmentazione (albinismo parziale) dei capelli, della cute, o degli occhi è evidente sin dalla nascita quando rapportata agli altri membri
della famiglia.Il colore dei capelli nei pazienti affetti da CHS può variare da biondo a leggermente castano, ma il vero colore caratteristico è l'argento metallico (L. Schachner and R. Hansen, Pediatric Dermatology. Third Edition, 2003).Gli occhi dei pazienti con CHS presentano una riduzione dei pigmenti nella retina, nell'iride, coroide ed epitelio ciliare che risulta in un aumento del riflesso rosso e della fotofobia. L'iride può essere grigia , azzurra od anche castano. I pazienti possono anche presentare nistagmo, fotofobia e riduzione dell'acuità visiva. L'elettroretinogramma e i potenziali visivi evocati possono mostrare anormalità progressive. Le zone esposte al sole possono scurirsi e i nei e le lentiggini possono comparire con una certa frequenza. Non infrequentemente dei pazienti sono sensibili alla luce solare e molto suscettibili all'abbronzatura.I pazienti con CHS vanno incontro facilmente a ecchimosi, sanguinamento mucoso ed epistassi dovute a riduzione o irregolarità dei corpi densi delle piastrine con bassi livelli di ATP, ADP, calcio, serotonina (Huizing M, Anikster Y, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome and Chediak-Higashi Syndrome: Disorders of Vesicle Formation and Trafficking. Thromb Haemost 2001; 86:233-45).La maggior parte dei pazienti con CHS va incontro ad un progressivo deterioramento neurologico espressione delle inclusioni citoplasmatiche nei neuroni, glia e cellule di Schwann.La maggior parte dei pazienti con CHS sviluppa un progressivo deterioramento neurologico dovuto alle inclusioni citoplasmatiche nei neuroni, nella glia e nelle cellule di Schwann.Goffaggine, andatura anormale, parestesie e disestesie sono i più importanti aspetti; tuttavia possono anche presentarsi neuropatie periferiche e dei nervi cranici, convulsioni, ritardo mentale e occasionalmente forme di degenerazione spino-cerebellare (L. Schachner and R. Hansen, Pediatric Dermatology. Third Edition, 2003).
Storia naturale
In passato, i pazienti affetti dalla sindrome di Chediak-Higashi morivano tipicamente per infezioni batteriche durante la prima o la seconda decade di vita. La prevenzione delle infezioni attraverso la profilassi antibiotica ed altre misure hanno recentemente modificato tale prognosi e i pazienti vivono più a lungo. Tuttavia, tra quelli che sopravvivono alle infezioni, la maggior parte perisce a seguito delle fase accelerata che porta inevitabilmente alla morte attraverso la pancitopenia in assenza di un trapianto di midollo (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).Il trapianto del midollo osseo corregge l'importante difetto di cellule natural killer e l'immunodeficienza mentre non altera l'albinismo parziale e la neuropatia progressive. A causa delle frequenti infezioni, i pazienti affetti dalla sindrome di Chediak-Higashi sono assenti da scuola per gran parte del tempo. Necessitano inoltre di più calorie per compensare le richieste di un metabolismo accelerato.I bambini affetti da deterioramento neurologico richiedono fisioterapia e attenzione verso le particolari necessità di un handicap fisico (L. Schachner and R. Hansen, Pediatric Dermatology. Third Edition, 2003).
Eziologia
La lesione molecolare nella syndrome di Chediak-Higashi è costituita dalla mutazione in un gene noto come LYST (regolatore del movimento lisosomiale).Una varietà di differenti mutazioni interessanti LYST sono state descritte nei pazienti con sindrome di Chediak-Higashi. LYST è situato sul cromosoma 1q43, codifica un polipeptide di 429 kd che sembra regolare la formazione ed il movimento delle vescicole lisosomiali intracellulari e dei melanosomi (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).La mutazione nel LYST risulta in una regolazione alterata della fusione dei lisosomi primari con formazione di inclusioni granulari giganti e anormali in diversi tipi di cellule.I granuli giganti si rilevano nei leucociti circolanti,nei melanociti, nei melanosomi dei capelli,nelle cellule dell'epitelio tubulare renale, nei neuroni del sistema nervoso centrale, nelle cellule di Schwann e nelle piastriniche sono inoltre deficienti di corpi densi (Huizing M, Anikster Y, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome and Chediak-Higashi Syndrome: Disorders of Vesicle Formation and Trafficking. Thromb Haemost 2001; 86:233-45).Nelle cellule del sangue dei pazienti affetti dalla sindrome di Chediak-Higashi, questi granuli anormali causano alterazioni:- della chemiotassi delle cellule polimorfonucleate, monociti, e linfociti, mentre è difettiva anche la degranulazione dei neutrofili;- c'è una granulopoiesi inefficace che causa una lieve o moderata neutropenia e l'escrezione di quantità patologicamente elevate di lisozima nelle urine;- i linfociti presentano un difetto della citotossicità sia anticorpo- che natural killer-mediata, mostrando in particolare un problema di gestione nei confronti dell'infezione da parte del virus di Epstein-Barr.Tali alterazioni dell'immunità portano tutte ad un aumento di suscettibilità alle infezioni e alla fase linfoproliferativa.Nelle piastrine sono diminuiti il pool di deposito dell'ADP e della serotonina, probabilmente a causa di una deficienza dei precursori dei granuli densi nei megacariociti (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).Le alterazioni della pigmentazione sono manifestazioni delle alterazioni granulari che si verificano nei melanociti in corso di CHS (L. Schachner and R. Hansen, Pediatric Dermatology. Third Edition, 2003).La causa dei sintomi neurologici è ancora oscura. Le inclusioni intracitoplasmatiche nei neuroni e l'infiltrazione perivascolare si rilevano dappertutto nel sistema nervoso, ma principalmente nel ponte e nel cervelletto. Simili infiltrati si osservano nei nervi periferici (Menkes JH, Sarnat HB. Child neurology. Sixth edition, 2000).
Diagnosi
La diagnosi si pone con l'esame dello striscio di sangue periferico. Il segno distintivo della CHS è la presenza di granuli giganti per ossidasi-positivi nella maggior parte dei leucociti, compresi neutrofili, eosinofili, monoliti e occasionalmente nei linfociti.I granuli giganti si osservano anche nei precursori ematopoietici del midollo.Le altre caratteristiche cliniche quali un lieve albinismo oculo-cutaneo, capelli argentati, problemi di sanguinamento costituiscono indizi che guidano verso una diagnosi definitiva (Huizing M, Anikster Y, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome and Chediak-Higashi Syndrome: Disorders of Vesicle Formation and Trafficking. Thromb Haemost 2001; 86:233-45).La sindrome di Chediak-Higashi dovrebbe essere differenziata dalle altre sindromi dai 'capelli argentati' tipo la sindrome di Griscelli e quella di Elejalde.I segni clinici della sindrome di Griscelli comprendono capelli grigio-argento e cute di colore relativamente chiaro, ricorrenti episodi di febbre con o senza infezione, progressiva epatosplenomegalia da infiltrazione linfoistiocitaria e progressivo deterioramento neurologico con ipotonia e ritardo motorio.Lo striscio di sangue può mostrare pancitopenia ma sono assenti inclusioni nei leucociti. Un ulteriore aspetto può essere l'ipogammaglobulinemia.La sindrome di Elejalde (malattia neuroectodermica melanolisosomica) è un'altra sindrome dai capelli argento con cute bronzina dopo esposizione al sole e grave disfunzione neurologica (convulsioni, grave ipotonia, alterazioni oculari e ritardo mentale). Nella sindrome di Elejalde il coinvolgimento del sistema nervoso è più grave mentre il difetto nell'immunità cellulare ed umorale, tipico della sindrome di Chediak-Higashi e di quella di Griscelli, non si osservano.Come nella sindrome di Griscelli non si rilevano granuli intracitoplasmatici giganti nei neutrofili (L. Schachner and R. Hansen, Pediatric Dermatology. Third Edition, 2003).
Diagnosi prenatale e prevenzione
La diagnosi prenatale può essere posta attraverso l'osservazione negli amniociti e nelle cellule dei villi coriali di grandi lisosomi fosfatasi-positivi.La diagnosi molecolare della CHS resta difficile a causa delle grandi dimensioni del gene LYST e delle numerose mutazioni che sono state identificate (Huizing M, Anikster Y, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome and Chediak-Higashi Syndrome: Disorders of Vesicle Formation and Trafficking. Thromb Haemost 2001; 86:233-45).
Terapia
Il trattamento della sindrome di Chediak-Higashi verte attorno alla prevenzione e al trattamento delle complicanze infettive.I pazienti dovrebbero essere posti in terapia antibiotica profilattica con trimetropim, 160 mg/die, più sulfametossazolo, 800 mg/die oppure, nei pazienti allergici ai sulfamidici, dicloxacillina, 500 mg (250 mg nei bambini) due volte al giorno. Le infezioni dovrebbero essere trattate energicamente con alte dosi di antibiotici appropriati e con drenaggio chirurgico, se necessario (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).Le vaccinazioni pediatriche sono ben tolerate e dovrebbero essere effettuate.I prodotti contenenti aspirina dovrebbero essere evitati. La desmopressina e l'acido E-amino-caproico possono essere efficaci nel trattamento e nella profilassi dei sanguinamenti, mentre la trasfusione di piastrine può essere necessaria nel caso di procedure di chirurgia maggiore o di gravi sanguinamentiI corticosteroidi, la vincristina, le immunoglobuline endovena e la splenectomia possono occasionalmente indurre una temporanea remissione della fase accelerata. Il trattamento con acido ascorbico non ha dimostrato un'efficacia clinica nella prevenzione sia delle infezioni che della fase accelerata nei pazienti con CHS.La sola terapia curativa per l'immunodeficienza dei pazienti con CHS e durante la fase accelerata è il trapianto di midollo osseo (Huizing M, Anikster Y, Gahl WA. Hermansky-Pudlak Syndrome and Chediak-Higashi Syndrome: Disorders of Vesicle Formation and Trafficking. Thromb Haemost 2001; 86:233-45). Dopo il trapianto di midollo osseo, la presenza anche solo di un piccolo numero di leucociti del donatore, che realizzi un chimerismo ematopoietico, è sufficiente nel prevenire lo sviluppo della fase accelerata e nel ridurre l'incidenza delle infezioni.Il chimerismo ematopoietico offre una cura con una potenziale riduzione degli effetti collaterali che derivano dal trapianto di midollo e dalle associate terapie di preparazione (Trigg ME, Schugar R. Chediak-Higashi syndrome: hematopoietic chimerism corrects genetic defect. Bone Marrow Transplant. 2001;27(11):1211-3.
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FONTE: http://malattierare.regione.veneto.it/
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