4pediatriapa: SINDROME BRANCHIO OTO RENALE

SINDROME BRANCHIO OTO RENALE

Codice esenzione : RN1140

Definizione
Disordine autosomico dominante caratterizzato da varie combinazioni di fossette preauricolari, fistole o cisti branchiali, stenosi del dotto lacrimale, perdita dell'udito, difetti strutturali dell'orecchio esterno, medio o interno e displasia renale. I difetti associati includono habitus astenico, faccia allungata e stretta, palato stretto, morso inferiore profondo e miopia. La perdita dell'udito puo essere dovuta ad un difetto cocleare tipo Mondini e alla fissita dello stapedio (Jablonski's Dictionary of Syndromes & Eponymic Diseases, 2d ed) (Medline Thesaurus).

Segni e sintomi
La Sindrome Branchio-Oto-Renale rappresenta un'entita clinicamente e
geneticamente eterogenea (Weber KM, Kousseff BG. New manifestations of BOR syndrome. Clin Genet 1999 Oct;56(4):306-12). Infatti le manifestazioni cliniche variano in modo significativo da una famiglia all'altra.
Il/i gene/i che causa/causano la malattia produce/producono un ampio spettro di manifestazioni cliniche, che interessano i sistemi branchiale, uditivo, e renale. (Kumar-S; Kimberling-WJ; Weston-MD; Schaefer-BG; Berg-MA; Marres-HAM; Cremers-CWRJ. Identification of three novel mutations in human EYA1 protein associated with branchio-oto-renal syndrome. HUMAN-MUTATION. 1998; 11 (6) : 443-449)
Le anomalie fenotipiche che si osservano in piu del 20 % dei pazienti affetti da Sindrome Branchio-Oto-Renale sono classificate come maggiori. La perdita di udito e le fossette preauricolari sono le caratteristiche prevalenti, dal momento che interessano rispettivamente il 90% e l'80 % dei pazienti. Sono comuni anche fistole branchiali (50 %), deformita auricolari (35 %), e stenosi del canale auricolare esterno (30 %). Nella maggior parte degli individui affetti da deficit auditivi possono essere individuate delle anomalie dell'osso temporale attraverso una tomografia assiale computerizzata (TAC), e nel 65 % dei pazienti sottoposti ad ecografia o ad urografia si riscontrano delle anomalie renali.
La perdita di udito e mista nel 50 % dei casi, di origine conduttiva nel 25 % dei casi, e di origine neurosensoriale nel 25 % dei casi, e va da una forma lieve ad una forma grave, ma nella maggior parte dei casi e presente in forma grave.
Le anomalie dell'osso temporale includono stenosi e atresia del canale uditivo esterno; malformazioni, malposizioni, dislocazioni, o fissazione degli ossicini; riduzione delle dimensioni o malformazione dell'orecchio medio. Nell'orecchio interno la malformazione piu comune e rappresentata dall'ipoplasia cocleare. Le anomalie renali piu frequenti sono rappresentate dall'agenesia, dall'ipoplasia e dalla displasia. Si possono osservare anche diverticoli caliceali, ostruzioni a livello della giunzione ureterale, idronefrosi, pelviectasie, caliectasie, e reflusso vescico-ureterale.
Le anomalie che si riscontrano in meno del 20 % dei pazienti sono considerate minori. Includono le appendici preauricolari, l'aplasia del dotto lacrimale, palato corto, palatoschisi, paralisi facciale, atresia meatale, e retrognazia. (Smith J.H, Schwartz C. Branchio-oto-renal syndrome. J. Commun. Disord. 31 (1998), 411-421)
In alcune famiglie l'espressione fenotipica e limitata alle anomalie branchiali, alle fossette preauricolari, e alla perdita di udito, senza la displasia renale (sindrome Oto-Branchiale). In altre famiglie, le anomalie branchiali e renali non sono accompagnate da deficit di udito. Non e noto se le diverse manifestazioni cliniche siano dovute all'effetto di un singolo gene o se rappresentino diverse sindromi. In uno studio condotto da S. Kumar et al. per verificare se la sindrome Branchio-Oto-Renale e la sindrome Oto-Branchiale siano delle forme alleliche, e stato dimostrato attraverso analisi di linkage che la sindrome Oto-Branchiale non rappresenta una forma allelica rispetto alla Sindrome Branchio-Oto-Renale. (Kumar S., Marres HA, Cremer CW, Kimberling WJ. Autosomal-dominant branchio-otic (BO) syndrome is not allelic to the branchio-oto-renal (BOR) gene at 8q13. Am J Med Genet. 1998 Apr 13;76(5):395-401)
Sebbene non si conosca l'esatta prevalenza della Sindrome Branchio-Oto-Renale, sono state proposte due stime da Frasen. Nel 1976, egli esamino 3460 bambini con grave perdita di udito, e trovo soltanto 5 bambini (0,15 %) con storia familiare di fistole branchiali o di fossette preauricolari (1: 700,000). Quattro anni piu tardi, tuttavia, in uno studio condotto su 421 bambini che frequentavano la Montreal School of Deaf, Frasen diagnostico la Sindrome Branchio-Oto-Renale nel 2% dei bambini affetti da grave sordita. Da questi dati egli stimo una prevalenza di 1: 40,000. Il vero valore e probabilmente compreso tra questi due estremi. (Smith J.H, Schwartz C. Branchio-oto-renal syndrome. J. Commun. Disord. 31 (1998), 411-421)

Storia naturale
Si ritiene che la sordita sia solitamente stabile, ma sono stati riportati casi di sordita progressiva. (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases). La sordita e progressiva nel 25 % delle persone affette. (Smith J.H, Schwartz C. Branchio-oto-renal syndrome. J. Commun. Disord. 31 (1998), 411-421)

Eziologia
La Sindrome Branchio-Oto-Renale rappresenta un disordine che si trasmette con modalita autosomica dominante. (Prabhu-NT; Alexander-S; John-R. Branchio-oto-renal syndrome with generalized microdontia - Case report
ORAL-SURGERY-ORAL-MEDICINE-ORAL-PATHOLOGY-ORAL-RADIOLOGY-AND-ENDODONTICS. FEB 1999; 87 (2) : 180-183)
Il gene che causa la Sindrome Branchio-Oto-Renale e stato mappato nel cromosoma 8q13 (Smith et al., 1992; Kumar et al., 1992). (Kumar S., Marres HA, Cremer CW, Kimberling WJ. Autosomal-dominant branchio-otic (BO) syndrome is not allelic to the branchio-oto-renal (BOR) gene at 8q13. Am J Med Genet. 1998 Apr 13;76(5):395-401)
Nel 1997, Abdelhak et al. hanno identificato il gene della Sindrome Branchio-Oto-Renale come l'omologo umano del gene EYA 1(gene responsabile dell'assenza dell'occhio nella Drosophila) (Smith J.H, Schwartz C. Branchio-oto-renal syndrome. J. Commun. Disord. 31 (1998), 411-421).
Le mutazioni nel gene EYA 1 rendono conto di quasi il 70 % dei casi di Sindrome Branchio-Oto-Renale che presentano almeno tre delle manifestazioni maggiori. (Rickard-S; Parker-M; van'-t-Hoff-W; Barnicoat-A; Russell-Eggitt-I; Winter-RM; Bitner-Glindzicz-H. Oto-facio-cervical (OFC) syndrome is a contiguous gene deletion syndrome involving EYA1: molecular analysis confirms allelism with BOR syndrome and further narrows the Duane syndrome critical region to 1 cM. HUMAN-GENETICS. MAY 2001; 108 (5) : 398-403).
In totale, sono state descritte venti mutazioni nel gene EYA 1 nei pazienti affetti da Sindrome Branchio-Oto-Renale. (Kumar,-S; Deffenbacher,-K; Cremers,-C-W; Van-Camp,-G; Kimberling,-W-J. Branchio-oto-renal syndrome: identification of novel mutations, molecular characterization, mutation distribution, and prospects for genetic testing. Genet-Test. 1997-98; 1(4): 243-51)

Diagnosi
Uno studio condotto recentemente da Bellini et al. ha dimostrato che la sindrome Branchio-Oto-Renale rappresenta un disordine sotto-diagnosticato, solitamente riconosciuto in presenza di una grave insufficienza renale, ma frequentemente non diagnosticato, specialmente nell'adulto, in presenza di altri isolati segni clinici, come lievi anomalie branchiali o urologiche. La sindrome Branchio-Oto-Renale dovrebbe essere sospettata in tutti i casi di anomalie urologiche isolate, anche se non sono presenti altri segni della sindrome. Dopo che e stata fatta diagnosi di sindrome Branchio-Oto-Renale in un paziente, tutti i membri della famiglia dovrebbero essere sottoposti ad esami per valutare la presenza della malattia, anche se ci sono solo segni lievi. (Bellini C, Piaggio G, Massocco D, Perfumo F, Bertini, Gusmano R, Serra G. Branchio-Oto-renal syndrome: a report on nine family groups. Am J Kidney Dis 2001 Mar;37(3):505-9)
I pazienti con anomalie auricolari devono essere attentamente valutati per la presenza di manifestazioni dismorfiche. Dovrebbe essere inoltre prevista una ecografia renale ai pazienti con fossette preauricolari isolate, orecchio a coppa, e ogni altra anomalia auricolare che si accompagni ad una o piu delle seguenti caratteristiche: altre malformazioni o manifestazioni dismorfiche, una storia famigliare di sordita, malformazioni auricolari e/o renali. (Wang RY, Earl DL, Ruder RO, Graham JM Jr. Syndromic ear anomalies and renal ultrasounds. Pediatrics. 2001 Aug;108(2):E32).
Gli studi sulle mutazioni che causano la sindrome branchio-oto-renale forniscono le basi per l'analisi genetica che aiutera nella valutazione clinica e nella consulenza genetica dei familiari dei pazienti. (Kumar S, Deffenbacher K, Cremers CW, Van Camp G, Kimberling WJ. Branchio-oto-renal syndrome: identification of novel mutations, molecular characterization, mutation distribution, and prospects for genetic testing. Genet Test 1997-98;1(4):243-51)

Terapia
Le malformazioni nella regione del capo possono essere sottoposte alla chirurgia estetica a seconda del loro grado e comportamento.
Dopo una valutazione audiometrica i disordini uditivi possono essere supportati con apparecchi acustici (Holzmuller-M. Branchio-oto-renal syndrome (BOR syndrome). A syndrome involving branchial cleft, hearing loss and renal anomalies. HNO-. NOV 2000; 48 (11) : 839-842)
Il miglioramento della soglia uditiva con trattamento chirurgico si e dimostrato deludente a causa della presenza nella maggior parte dei pazienti della perdita sia mista che conduttiva. Nel 1993, tuttavia, Cremers, Marres, e Brunner hanno descritto la creazione di una finestra neo-ovale, come nuova tecnica operatoria, che sembra poter rappresentare una valida opzione terapeutica (Smith J.H, Schwartz C. Branchio-oto-renal syndrome. J. Commun. Disord. 31 (1998), 411-421).

Bibliografia
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Branchio-Oto-Renal syndrome
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Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it/