TROMBOASTENIA

TROMBOASTENIA     

  Compresa : PIASTRINOPATIE EREDITARIE   


Codice esenzione RDG030   
                                                                                                    
Definizione
La tromboastenia di Glanzmann e un disordine autosomico recessivo delle piastrine caratterizzato da un prolungamento del tempo di emorragia, una normale conta e morfologia piastriniche e da assenza di aggregazione macroscopica in risposta a tutti gli agenti aggreganti, che deriva dalla mancanza o da una disfunzione della glicoproteina (GP) IIb e/o IIIa della membrana piastrinica. Gli eterozigoti sono asintomatici e generalmente hanno risultati normali ai test di funzionalita piastrinica. Epistassi, gengivorragia e menorragia sono le piu comuni manifestazioni cliniche (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).
 
Segni e sintomi
La tromboastenia di Glanzmann e stata riportata in entrambi i sessi e, poiche e una patologia estremamente rara, si rileva molto piu spesso nelle regioni ove i matrimoni tre consanguinei sono frequenti.
La tromboastenia di Glanzmann si manifesta durante l'infanzia o l'adolescenza con sanguinamenti, lividi multipli in seguito a traumi minimi o non riconosciuti oppure con petecchie o ecchimosi. L'epistassi sono molto comuni, costituiscono la principale causa di grave sanguinamento in questa patologia, possono essere difficili da controllare con trattamenti locali e possono richiedere rilevanti trasfusioni ematiche o di piastrine. Il sanguinamento dalle gengive e altrettanto comune nella tromboastenia; e frequentemente provocato dalla perdita dei denti decidui o anche dallo spazzolamento ed e favorito dalla cattiva igiene dentale. L'estrazione dentaria in assenza di trasfusione di piastrine e comunemente associata ad un profuso sanguinamento. In eta adulta il sanguinamento gengivale e spesso la sola manifestazione emorragica costante e puo essere responsabile di carenza di ferro. Il sanguinamento cutaneo, sotto forma di facilita ai lividi, numerose petecchie o chiazze ecchimotiche e particolarmente frequente. La porpora tipicamente compare nelle zone di pressione o in conseguenza di piccoli traumi ed e raramente spontanea. L' emorragia gastrointestinale e frequente nei primi anni di vita. La menorragia e presente in quasi tutte le donne alla comparsa del menarca e rappresenta un problema emorragico critico. Il parto ed il post-parto rappresentano una condizione emorragica particolarmente severa per le donne tromboasteniche. Possono essere osservate altre manifestazioni emorragiche a livello mucocutaneo, quali emorragie gastrointestinali ed ematuria, ma sono rare. Ematomi muscolari, emartri e emorragie intracraniche sono estremamente rari (Bellucci S, Caen J. Molecular basis of Glanzmann's Thrombasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev. 2002; 16(3):193-202).
 
Storia naturale
Piu del 95% dei pazienti raggiunge l'eta adulta. Allo stato attuale non vi e evidenza di correlazione tra l'intensita delle manifestazioni emorragiche e i livelli del complesso di glicopoteina IIb/IIIa. Tuttavia tra i pazienti affetti dalla forma variante di tromboastenia, si osserva una grande variabilita nelle manifestazioni emorragiche. Non esistono test biologici per predire la gravita della malattia che, per di piu, puo considerabilmente differire tra i membri affetti di una stessa famiglia con la stessa alterazione molecolare (Bellucci S, Caen J. Molecular basis of Glanzmann's Thrombasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev. 2002; 16(3):193-202).
 
Eziologia
La tromboastenia di Glanzmann e caratterizzata da un deficit completo dell'aggregazione piastrinica dovuto ad una carenza del complesso glicoproteico IIb/IIIa o ad una sua anomalia qualitativa. Inoltre, nelle piastrine dei pazienti tromboastenici e diminuita o assente la quota dei granuli a del fibrinogeno, e diminuita o assente la retrazione del coagulo e le piastrine non sono capaci di distendersi normalmente sulla matrice sub-endoteliale. Il complesso glicoproteico IIb/IIIa e il recettore piastrinico per il fibrinogeno. In condizioni di riposo il complesso della GP IIb/IIIa non lega il fibrinogeno plasmatico. L'attivazione pastrinica, aumentando la concentrazione intracitoplasmatica di calcio, porta all'attivazione del complesso stesso. Questo induce una modificazione conformazionale del complesso e permette l'esposizione del sito di legame per il fibrinogeno. La costituzione di ponti inter-piastrinici mediati dal fibrinogeno e dal calcio extra-cellulare permettono la formazione degli aggregati piastrinici. Il gene che codifica la GP IIb/IIIa e localizzato sul cromosoma 17q 21-23. Sono state riportate diverse mutazioni o altre anormalita genetiche responsabili della tromboastenia di Glanzmann e storicamente la malattia e stata classificata in tre tipi. Il tipo I di tromboastenia di Glanzmann e caratterizzato da carente espressione del complesso GP IIb/IIIa sulla membrana piastrinica (0-5% della quota normale), mentre sono assenti la retrazione del coagulo e gli a-granuli del fibrinogeno. Il tipo II e caratterizzato da una estrema riduzione dell'espressione del complesso GP IIb/IIIa (10-20% della quota normale), la retrazione del coagulo e ridotta e sono presenti gli a-granuli del fibrinogeno. Il tipo III o forma variante, e caratterizzato da una normale o quasi normale quota di proteina con anomalie qualitative della struttura quaternaria, difetto nel legame del fibrinogeno, presenza degli a-granuli del fibrinogeno e retrazione del coagulo variabile (Bellucci S, Caen J. Molecular basis of Glanzmann's Thrombasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev. 2002; 16(3):193-202). Poiche sono stati definiti i difetti genetici sottostanti ai vari fenotipi della tromboastenia, il razionale per mantenere le tre categorie tradizionali della tromboastenia di Glanzmann e divenuto meno convincente e alternativamente sono state proposte classificazioni piu complicate basate sull'espressione di superficie o sul destino delle sub-unita IIb e IIIa, dal loro trasporto attraverso la cellula fino a raggiungere la membrana plasmatica (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003).
 
Diagnosi
La tromboastenia di Glanzmann e una malattia estremamente rara e le sue manifestazionio cliniche sono simili a quelle della maggior parte dei disordini della funzione piastrinica. Alterazioni del tempo di sanguinamento e della retrazione del coagulo con normalita della conta e della morfologia piastriniche, nell'ambito di famiglie costituite da consanguinei, sono altamente suggestivi. I test di aggregazione piastrinica, in aggiunta alla clinica e ad altri test diagnostici, confermano la diagnosi e possono essere utilizzati per distinguere tra i vari disordini della funzione piastrina, quali la tromboastenia di Glanzmann, la sindrome di Bernard Soulier e la malattia di von Willebrand. La citofluorimetria e l'analisi del recettore attraverso gli anticorpi monoclonali permettono una diagnosi certa e differenziale nei confronti degli altri disordini della funzione recettoriale delle piastrine (Nair S, Ghosh K, Kulkarni B, Shetty S, Mohanty D. Glanzmann's thrombasthenia: updated. Platelets. 2002; 13: 387-393). I criteri cliniciper la diagnosi della tromboastenia di Glanzmann sono: trasmissione autosomica recessiva; epistassi, ecchimosi e gengivorragie ad esordio nell'infanzia; meonorragia, sanguinamento gastrointestinali ed emorragie post-traumatiche; prolungamento del tempo di emorragia; normale conta e volume piastrinici; mancanza di aggregazione piastrinica con qualunque agonista (ADP, collagene, epinefrina and trombina) e assenza del legame al fibrinogeno; normale agglutinazione alla ristocetina e legame al fattore di von-Willebrand; assenza (tipo I) o riduzione (tipo II) del complesso IIb/IIIa oppure presenza di una proteina non funzionale che non lega il fibrinogeno (Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood, principles and practice of haematology. Second edition, 2003). Alcune varianti della tromboastenia di Glanzmann mostrano aggregazione piastrinica all'ADP. Il difetto di aggregazione si manifesta in risposta a tutti gli agenti aggreganti che dipendono dal legame del fibrinogeno alle piastrine per il loro effetto. L'aggregazione piastrinica in risposta alla ristocetina o al fattore di von Willebrand (vWF) bovino, che agiscono attraverso il legame del vWF alla GPIb avvengono normalmente, dimostrando i normali livelli plasmatici di vWF e il normale contenuto piastrinico di GPIb. Il secondo picco di aggregazione ridotto a basse dosi di ristocetina riflette l'alterata funzione della GPIIb/IIIa. Le piastrine vanno incontro ad una normale modifica della forma in risposta all'ADP e alla trombina, dimostrando laloro capacita di andare incontro a cambiamento metabolico e del citoscheletro in risposta all'agonista. Una volta valutato l'aspetto di aggregazione, e necessario confermare la diagnosi misurando i livelli di GPIIb/IIIa, di GPIIb e IIIa separatamente e il legame del fibrinogeno, utilizzando anticorpi monoclonali. Questo e attualmente eseguito attraverso la citofluorimetria o metodiche di immunoblotting (Nair S, Ghosh K, Kulkarni B, Shetty S, Mohanty D. Glanzmann's thrombasthenia: updated. Platelets. 2002; 13: 387-393).
 
Diagnosi prenatale e prevenzione
L'immunofenotipo delle piastrine fetali prelevate dal sangue del cordone deve essere controindicato a causa del rischio di emorragia intrauterina fatale nel caso di un feto tromboastenico. Nonostante cio, i progressi della biologia molecolare permettono una diagnosi prenatale sicura. Il DNA puo essere isolato dal sangue o dalle urine oppure estratto dai villi coriali. La dianosi prenatale e infatti possibile utilizzando procedure che permettano il rapido screening di una data mutazione, come polymerase chain reaction-single strand conformation poly-morphism (PCR-SSCP) o l'analisi di restrizione allelel-specifica e possono essere usati nei gruppi etnici nei quali e elevata la consanguineita come nel caso degli Iraqi-Jewish, dei gruppi Arabi in Israele e delle popolazioni gypsy in Francia. Inoltre, in ogni caso, i genitori devono ricevere consulenza circa la completa conoscenza genetica, clinica e di laboratorio della malattia e della sua gravita familiare (Bellucci S, Caen J. Molecular basis of Glanzmann's Thrombasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev. 2002; 16(3):193-202). 
 
Terapia
Attualmente non esiste trattamento curativo al di fuori del trapianto allogenico di midollo osseo. La gestione della tromboastenia di Glanzmann consiste principalmente nell'evitare il rischio di traumi emorragici. Una precisa diagnosi del tipo e delle alterazioni molecolari presenti nel paziente con malattia di Glanzmann dovrebbe contribuire ad una migliore gestione della sua malattia. Infatti, se l'intensita e la frequenza delle emorragie non sono in relazione con la quota residua del complesso GPIIb/IIIa, fino ad adesso non e stato riportato nel tipo II o in quello variante della malattia, il rischio di allo immunizzazione. Ne la storia clinica ne i test biologici possono predire il rischio di sanguinamento: per cui la gestione terapeutica e essenzialmente di supporto e il principale obiettivo della terapia e mantenere un'emostasi sufficiente ad arrestare le emorragie (o a prevenire la loro insorgenza in caso di chirurgia). La trasfusione di piastrine rimane il caposaldo della terapia ma dovrebbe essere usata solo in caso di gravi episodi di sanguinamento e negli interventi chirurgici con lo scopo di minimizzare l'alloimmunizzazione delle piastrine nei confronti del gruppo HLA e/o contro le glicoproteine GPIIb/IIIa (specialmente nel tipo I della tromboastenia). L'alloimmunizzazione, infatti, e responsabile della refrattarieta alla trasfusione di piastrine e peggiora in maniera considerevole la gestione terapeutica e la prognosi della malattia. Puo essere raccomandato uno stile di vita tale da evitare il rischio di emorragie da traumi. Sono controindicati i farmaci che interferiscono con la coagulazione ed in particolare con la funzione piastrinica (ad esempio l'aspirina o gli altri agenti anti-infiammatori non steroidei). L'anemia sideropenica e frequente e puo svilupparsi in maniera insidiosa anche solo attraverso sanguinamenti minori come lo stillicidio gengivale. Quindi l'emocromo dovrebbe essere eseguito regolarmente e spesso e necessaria una terapia di mantenimento con ferro orale e folati specialmente durante l'infanzia e l'adolescenza. La desmopressina (dDAVP) e stata usata in alcuni pazienti con tromboastenia di Glanzmann e puo leggermente accorciare il tempo di sanguinamento solo nel tipo II della tromboastenia, sebbene questo non abbia un effetto clinico evidente. I sanguinamenti minori nei pazienti affetti da tromboastenia di Glanzmann possono spesso essere gestiti in maniera conservativa con misure locali (compressione, tamponi di garza da sola o imbevuta in acido tranexamico, oppure trombina topica) e farmaci antifibrinolitici, specialmente se il sanguinamento e a livello mucocutaneo. L'epistassi e spesso controllata con successo da spugne imbevute in trombina topica oppure da tampone nasale o anche dal laser. Nel sanguinamento nasale tuttavia si puo facilmente sviluppare un circolo vizioso: il tampone puo irritare la mucosa nasale causando una infiammazione locale e a volte una infezione per cui al momento della rimozione del tampone o poco dopo vi puo essere un risanguinamento. Dovrebbero pertanto essere proposte alcune misure atte a prevenire il sanguinamento: aumentare l'umidificazione dell'ambiente, l'uso di spray salini nasali e l'applicazione di gel di vasellina alla mucosa nasale. Una regolare cura dentaria al fine di mantenere sani i denti e rimuovere la placca e essenziale per prevenire il sanguinamento gengivale. Per le procedure dentali puo essere praticata l'anestesia locale mediante iniezioni pericementali di lidocaina/epinefrina. Per la prevenzione delle emorragie che accompagnano le cure dentarie o durante la caduta dei denti decidui, e possibile utilizzare colla di fibrina e trombina topica; e altresi raccomandato l'uso di agenti antifibrinolitici quali l'acido epsilon amino caproico. Per le estrazioni dentarie, l'applicazione di dighe plastiche preparate su misura e che si adattino molto strettamente al dentedovrebbe essere aggiunta alle misure locali appena menzionate e all'uso degli agenti antifibrinolitici: tuttavia spesso e necessaria la trasfusione di piastrine. Nelle donne la menorragia e un comune ed importante problema. In particolare nel corso delle prime mestruazioni le emorragie possono richiedere ormono-terapia e a volte anche trasfusioni di sangue in emergenza. Con il tempo le emorragie gravi,di solito associate a un endometrio eccessivamente proliferativi per dominanza estrogenica, possono essere efficacemente trattate con altedosi di progestinici, sebbene a volte si osservino casi resistenti. La terapia di mantenimento puo essere proseguita con lo stesso farmaco oppure si puo a volte tentare con la pillola contraccettiva estro-progestinica (generalmente a dosaggi piu elevati del solito). La gravidanza rappresenta una particolare sfida per le donne con tromboastenia di Glanzmann. Il rischio di sanguinamento e basso durantela gravidanza ma elevato durante il parto ed il post-parto, giustificando, infatti, la trasfusione di concentrati piastrinici durante il parto e per tutta la prima settimana del puerperio. Uno dei piu efficaci meccanismi emostatici nel parto e la contrazione uterina che oblitera il lume delle arteriose e delle vene e che e facilitata da una buona revisione. Anche se la madre non e stata precedentemente immunizzata, l'emorragia trans-placentare dal feto alla circolazione materna puo portare alla formazione di anticorpi materni contro le piastrine. Quindi, durante la gravidanza dovrebbero essere monitorati gli anticorpi anti-piastrine materni come nella situazione di immunizzazione anti-Rh, e deve essere tenuto in considerazione un possibile rischio fetale durante il parto. La conta piastrinica del neonato, in questo caso, deve essere rilevata alla nascita e durante la prima settimana di vita. Se la madre e alloimmunizzata (anti-HLA e/o anti-complesso GPIIb/IIIa) prima e/o durante la gravidanza, il primo passo e di precisare il tipo di immunoglobuline (IgM o IgG) per valutare il rischio di passaggio trans-placentare e quindi il rischio di un'emorragia fetale intrauterina e/o una trombocitopenia neonatale. Gli allo anticorpi materni verso la GPIIb/IIIa devono essere anche studiati in riferimento al loro effetto sulla funzione piastrinica. Se il titolo e elevato e gli anticorpi interferiscono con la funzione piastrinica, devono essere messe in atto procedure volte alla riduzione del titolo anticorpale: quindi eccezionalmente in gravidanza, plasma exchanges o altri metodi di filtrazione sono stati praticati, L'immunoadsorbimento su colonne di proteina A non sono state usate con questa indicazione. Anche in queste situazioni, tuttavia, sono state riportate alcune gravidanze con esito felice. Nel caso di sanguinamento grave o nella preparazione ad interventi chirurgici, e necessaria la trasfusione di piastrine. In questo caso si dovrebbero scegliere concentrati piastrinici deleucocitati da donatore singolo. La ricerca di anticorpi verso HLA e verso le glicoproteine GPIIb/IIIa dovrebbe essere eseguita prima e dopo la trasfusione di piastrine e, in teoria, anche verso i principali gruppi piastrinici, HPA-1, HPA-3, HPA-4 nel tipo II o variante negativo per tali gruppi. E fortemente raccomandato, se possibile, l'uso di prodotti siero-compatibili. Specialmente nel tipo I della tromboastenia di Glanzmann, possono essere ricercate con il citofluorimetro le piastrine normali trasfuse, positive per la GPIIb/IIIa; un rilievo estremamente basso e nella maggior parte dei casi dovuto allo sviluppo di allo-anticorpi. Nei pazienti affetti da tromboastenia con allo-immunizzazione, e stato usato diverse volte, spesso con efficacia, il fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa, Novoseven?, NovoNordisk?) in caso di sanguinamento grave e di procedure chirurgiche in pazienti con refrattarieta alla trasfusione di piastrine. Eventi avversi trombotici, tuttavia, sono stati riportati in due pazienti. Il dosaggio ottimale e il modo di somministrazione sono tuttora in corso di studio. Allo stato attuale appare appropriato l'uso dell'rFVIIa in bolo endovenoso alla dose di 80-85 mg/kg (o piu), ad intervalli di due ore (o meno). Nella maggior parte dei casi per arrestare il sanguinamento sono sufficienti da una a tre dosi, anche se a volte ne sono necessarie di piu. Il numero di pazienti trattati con infusione continua e ancora 
piccolo e inoltre i due casi di gravi eventi avversi trombotici riportati come probabilmente correlati al rFVIIa sono accaduti in pazienti che ricevevano rFVIIa in infusione continua e ad alte dosi. Tuttavia, in situazioni cliniche molto preoccupanti, dovrebbe essere considerato l'uso di concentrati piastrinici accuratamente selezionati (il piu possibile HLA compatibili), seguiti a volte dalla dalla 
somministrazione di rFVIIa. Nel caso che una grave allo-immunizzazione porti alla refrattarieta verso la trasfusione di piastrine, prima della trasfusione devono essere richieste procedure molto sofisticate per rimuovere gli allo-anticorpi piastrinici, come il plasma exchanges o immunoadsorbimento su colonne di proteina A, e in alcuni casi deve essere usato l'rFVIIa. Infine, in casi eccezionali, la difficolta nel controllo dei sanguinamento ricorrenti ha spinto a proporre il trapianto di midollo osseo che, tuttavia deve restare una procedura eccezionale (Bellucci S, Caen J. Molecular basis of Glanzmann's Thrombasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev. 2002; 16(3):193-202).
 
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