4pediatriapa: LIPODISTROFIA TOTALE

LIPODISTROFIA TOTALE
Codice esenzione : RC0080

Definizione
Le lipodistrofie sono un gruppo di malattie metaboliche rare contraddistinte da anomalie del tessuto adiposo, perdita generalizzata o parziale del grasso corporeo, alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico, importante resistenza all'insulina endogena ed esogena e disordini immunologici. Queste malattie si differenziano tra loro per la distribuzione anatomica del tessuto distrofico e per il grado di interessamento sistemico.
Le lipodistrofie si possono classificare in tre gruppi principali: totali, parziali e localizzate (Stein JH, Internal Medicine, Fifth Edition, 1998).
La lipodistrofia generalizzata e una malattia rara che si puo classificare in congenita o acquisita in base all'eta di presentazione e al tipo di trasmissione ereditaria. La forma congenita di lipodistrofia generalizzata, o sindrome di Lawrence-Seip, ha trasmissione autosomica recessiva e si manifesta nei primi due anni di vita. La diagnosi si basa sulla perdita del grasso corporeo, ipertrofia muscolare, acantosi nigricans, irsutismo, steatosi epatica con epatomegalia, iperlipidemia e iperglicemia con insulino-resistenza (Wacharasindhu et al. Congenital generalized lipodystrophy, a case report. Southeast-Asian-J-Trop-Med-Public-Health. 1995;26(Suppl 1):44-6).
La patogenesi della forma acquisita sembra implicare la distruzione autoimmune del tessuto adiposo a cui consegue una sindrome anabolica con diabete insulino-resistente. Quando la perdita di tessuto adiposo diventa generalizzata la malattia ricorda la forma congenita anche se le alterazioni anaboliche tendono ad essere meno spiccate (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, 2000).

Segni e sintomi
La lipodistrofia generalizzata congenita (LGC) e una malattia autosomica recessiva estremamente rara descritta per la prima volta da Berardinelli e Seip. Si puo manifestare in tutti i gruppi etnici e, stimando che i 120 casi registrati nell'arco di 44 anni corrispondano a circa il 25 percento dei casi effettivi, la prevalenza della malattia e approssimativamente di 1 caso su 12 milioni di individui (Garg A. Lipodystrophies. Am J Med. 2000;108(2):143-52).
I principali elementi diagnostici della LGC comprendono un'assenza pressoche totale del grasso corporeo e un marcato aspetto muscolare presenti a partire dalla nascita.
Nei bambini si ha un accrescimento lineare accelerato e un'eta ossea superiore alla cronologica, ma i livelli plasmatici dell'ormone della crescita (GH) e del fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-I) sono nella norma (Harrison's Principles Of Internal Medicine, 15th Edition, 2001). Anche se i livelli di GH rientrano nella norma e possibile che sia alterata la sua risposta agli stimoli secretori; la presenza nel siero dei malati di fattori di rilascio ipotalamici normalmente assenti suggerisce un deficit nella regolazione ipotalamica (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, 2000). Il metabolismo basale dei malati e piuttosto elevato, ma non e chiaro se questo stato ipermetabolico derivi da un aumentato tono simpatico o se sia una risposta compensatoria alla dispersione termica causata dalla carenza del grasso corporeo.
Altre caratteristiche sono acantosi nigricans, estroflessione od ernia ombelicale e un aspetto acromegalico con lineamenti somatici marcati e ingrossamento di mani e piedi; in alcuni casi si manifestano irsutismo e iperidrosi.
Durante l'infanzia puo manifestarsi steatosi epatica che e in grado di condurre a cirrosi e alle sue complicanze; l'ingrossamento di fegato, milza e reni puo dare protrusione dell'addome
Alcuni pazienti sviluppano cardiomiopatia ipertrofica che raramente porta a scompenso cardiaco (Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Edition, 2001).
Si manifestano comunemente igrossamento dei genitali, ritardo mentale ed emiplegia (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, 2000).
Nel periodo postpuberale le donne possono presentare clitoromegalia, lieve irsutismo, policistosi ovarica e oligomenorrea. Raramente donne affette da LGC portano a termine una gravidanza, mentre i malati di sesso maschile hanno una normale capacita riproduttiva. Nell'infanzia puo essere osservato un aumento delle dimensioni del pene.
Dopo la puberta la scheletro assume un aspetto sclerotico e nelle ossa appendicolari si sviluppano lesioni litiche focali. Alcuni pazienti sviluppano gozzo.
I malati di LGC hanno livelli sierici di insulina a digiuno e di peptide C molto elevati e sono insulino-resistenti. Il diabete mellito compare durante la puberta e l'analisi istologica del pancreas evidenzia amiloidosi delle insule con perdita delle ?-cellule. Data la riduzione del tessuto adiposo ci sono bassi livelli di leptina. I livelli di acidi grassi liberi sono normali, durante l'infanzia si puo osservare ipertrigliceridemia e i pazienti sviluppano chilomicronemia, xantomi eruttivi e pancreatite acuta. Sono comuni basse concentrazioni di colesterolo HDL (Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Edition, 2001).
E stato osservato dimorfismo sessuale nella gravita delle complicanze metaboliche: le donne sono colpite da diabete e ipertrigliceridemia molto prima e in maniera piu severa rispetto ai consanguinei maschi.
Un'altra caratteristica rilevante nei pazienti particolarmente poveri di tessuto adiposo e il comportamento alimentare: analogamente a pazienti bulimici possono consumare grandi quantita di cibo e hanno un continuo desiderio di alimentarsi . Questo comportamento si associa a bassi livelli di leptina che potrebbero contribuire all'aumentato appetito (Oral EA. Lipoatrophic diabetes and other related syndromes. Rev Endocr Metab Disord 2003;4(1):61-77).
La lipodistrofia generalizzata acquisita (LGA o sindrome di Lawrence) e stata descritta in circa 50 pazienti, e tre volte piu comune nelle femmine che nei maschi ed e contraddistinta dalla perdita generalizzata del tessuto adiposo che avviene soprattutto nell'infanzia e nell'adolescenza. Nel corso di diversi mesi o anni la perdita del grasso corporeo colpisce il viso, il collo, il tronco e gli arti ponendo in risalto le vene superficiali e i muscoli. La perdita del tessuto adiposo puo interessare anche le zone palmari e plantari. Il diabete mellito non chetotico compare solitamente dopo lo sviluppo della lipodistrofia e le alterazioni metaboliche sono simili a quelle della lipodistrofia generalizzata congenita (Harrison's Principles Of Internal Medicine, 15th Edition, 2001).
Di solito la malattia inizia nell'infanzia o nell'adolescenza, raramente dopo i trentanni, e nella maggior parte dei casi l'esordio e subdolo e si realizza nell'arco di mesi o anni. Tuttavia in alcuni pazienti l'esordio puo essere piuttosto rapido con il tessuto sottocutaneo che scompare entro poche settimane. A volte la perdita del grasso inizia in una sola regione corporea e avviene rapidamente, poi il processo si blocca, anche per diversi mesi, per poi riattivarsi portando alla riduzione del grasso in tutto il corpo. Nelle prime fasi della malattia i pazienti possono pertanto essere erroneamente diagnosticati con la forma localizzata o parziale di lipodistrofia e solo in seguito alle ampie perdite di tessuto sottocutaneo si giunge alla diagnosi di LGA. In alcune occasioni la lipodistrofia e riconosciuta solo dopo la comparsa di iperglicemia e diabete, ma la perdita del grasso corporeo continua nonostante il raggiungimento di un buon controllo glicemico.
E stato riportato che episodi infettivi multipli o isolati precedono la comparsa di LGA (Misra A, Garg A. Clinical features and metabolic derangements in acquired generalized lipodystrophy: case reports and review of the literature. Medicine. 2003;82(2):129-46). Nonostante molti pazienti riferiscano infezioni antecedenti quali varicella, morbillo, pertosse, difterite, polmonite, osteomielite, parotite, mononucleosi infettiva ed epatite non e stato accertato che tali infezioni causino la lipodistrofia generalizzata acquisita (Garg A. Lipodystrophies. Am J Med. 2000;108(2):143-52).
In molti pazienti acantosi nigricans e steatosi epatica si sviluppano a partire dall'infanzia; circa un quinto dei malati sviluppa cirrosi come complicanza della steatosi epatica o di epatite autoimmune. La maggior parte dei pazienti ha bassi livelli di leptina e adiponectina.

In circa il 25 percento dei pazienti la comparsa della LGA e preceduta da un episodio di infiammazione sottocutanea nodulare denominata pannicolite. Inizialmente le lesioni nodulari guariscono con una perdita localizzata del grasso sottocutaneo, ma in seguito la perdita interessa tutte le regioni sottocutanee portando alla lipodistrofia generalizzata. In un altro 25 percento dei malati vi e l'associazione con malattie autoimmuni, in particolare con la dermatomiosite giovanile. Circa la meta dei malati di LGA ha la variante idiopatica in cui non c'e l'associazione con pannicolite o malattie autoimmuni. I pazienti in cui la pannicolite e l'evento iniziale hanno una minore perdita di tessuto adiposo e una minor prevalenza di diabete e di ipertrigliceridemia rispetto ai pazienti con le altre forme della malattia.
Nei malati con pannicolite antecedente e malattie autoimmuni concomitanti si pensa che la perdita di tessuto adiposo sia immuno-mediata, ma con ogni probabilita nella forma idiopatica sono implicati altri meccanismi (Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med. 2004;350(12):1220-34).

Storia naturale
Le principali cause di mortalita e morbilita nei pazienti lipodistrofici sono il diabete mellito e le sue complicanze a lungo termine, i ricorrenti episodi di pancreatite acuta dovuti all'importante ipertrigliceridemia, la cirrosi che consegue alla steatosi epatica di lunga data e la malattia aterosclerotica. Inoltre molte delle persone affette provano un profondo disagio psichico a causa del loro aspetto, soprattutto per quanto riguarda la perdita del tessuto adiposo facciale (Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med. 2004;350(12):1220-34).

Eziologia
I meccanismi responsabili dell'insulino-resistenza e delle complicanze metaboliche dei soggetti lipodistrofici non sono stati chiariti a sufficienza. Dato che tali complicanze si manifestano sia nei pazienti con varie forme di lipodistrofia che in molteplici modelli animali e che la loro gravita e proporzionale alla perdita di tessuto adiposo e stata ipotizzata l'esistenza di un meccanismo comune.
In assenza di un'adeguata capacita adipocitaria le calorie in eccesso non possono essere indirizzate verso il loro abituale deposito ma vengono invece accumulate sotto forma di trigliceridi nel fegato, nel muscolo scheletrico e cardiaco e nelle ? cellule pancreatiche.
Gli adipociti, oltre ad avere una funzione passiva di deposito, secernono attivamente un certo numero di peptidi (adipocitochine) che possono influenzare la sensibilita insulinica e/o il bilancio energetico. Queste molecole comprendono potenziali insulino-sensibilizzanti, come la leptina e l'Acrp 30 (nota anche come adiponectina), e antagonisti insulinici, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-'), l'interleuchina 6 (IL-6) e probabilmente la resistina. L' insulino-resistenza della lipodistrofia potrebbe percio essere il risultato di una alterazione nei flussi lipidici e/o nella secrezione degli adipociti (Savage DB, O'Rahilly S. Leptin: a novel therapeutic role in lipodystrophy. J Clin Invest. 2002;109(10):1345-50).
La policistosi ovarica, l'acantosi nigricans e le alterazioni acromegaliche potrebbero essere legate all'azione di promozione dell'accrescimento svolta dall'iperinsulinemia e mediata direttamente dal recettore insulinico oppure, indirettamente, dal recettore per il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1 R).
L'assenza di tessuto adiposo potrebbe derivare da un'agenesia o da un blocco differenziativo dei preadipociti oppure da una incapacita degli adipociti maturi di sintetizzare o immagazzinare trigliceridi. Diversi geni candidati sono stati esclusi, compresi il recettore insulinico e ?3-adrenergico, la proteina legante gli acidi grassi di tipo 2, il substrato 1 del recettore insulinico, la lipasi ormono-sensibile la leptina e il recettore gamma dei proliferatori dei perossisomi (PPAR-') (Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Edition, 2001).
Sono state individuate due forme molecolarmente distinte di lipodistrofia generalizzata congenita (LGC): il tipo 1 e il tipo 2.
LGC di tipo 1: in pazienti di gruppi familiari diversi in cui la lipodistrofia era stata associata al cromosoma 9q34, la tecnica di clonaggio posizionale ha permesso di individuare mutazioni nel gene per l'1-acilglicerolo-3-fosfato O-aciltransferasi 2 (AGPAT2). Le 5 isoforme attualmente conosciute di AGPAT catalizzano reazioni stereospecifiche di acilazione in posizione 2 del glicerolo-3-fosfato durante la biosintesi di trigliceridi e fosfolipidi. L'espressione dell' AGPAT2 e due volte quella dell' AGPAT1 nel tessuto adiposo omentale, ma risulta inferiore a questa nel fegato e soprattutto nel muscolo scheletrico; questi dati suggeriscono che l' AGPAT2 mutato possa causare la lipodistrofia riducendo la sintesi dei trigliceridi nel tessuto adiposo e generando di conseguenza adipociti poveri di trigliceridi, oppure riducendo la biodisponibilita di acido fosfatidico e fosfolipidi che hanno un ruolo importante nella comunicazione intercellulare e nelle funzioni di membrana. I malati mancano di tessuto adiposo metabolicamente attivo nella maggior parte delle regioni sottocutanee, addominali, intratoraciche e midollari mentre si mostra conservato il tessuto adiposo con funzione di protezione meccanica localizzato nelle articolazioni, regioni palmari e plantari, scalpo, perineo, vulva e spazio pericapsulare renale. Il risparmio del tessuto adiposo meccanico nei pazienti con mutazioni dell' AGPAT2 potrebbe essere dovuto ad una aumentata espressione di altre isoforme di AGPAT in queste sedi.

LGC di tipo 2: in pazienti di vari pedigree consanguinei di origine libanese e norvegese, in cui era stata individuata una associazione col cromosoma 11q13, Magre e collaboratori hanno accertato mutazioni nel gene seipin. Questo gene codifica per una proteina di 398 aminoacidi con funzione sconosciuta e percio rimane oscuro il meccanismo alla base della lipodistrofia; in ogni caso il fatto che nei malati l'espressione dell'm RNA seipin sia elevata nel cervello e bassa nel tessuto adiposo depone per un coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Pazienti con mutazioni seipin hanno una maggior prevalenza di modesto ritardo mentale e cardiomiopatia ipertrofica rispetto a quelli con mutazioni a carico dell'AGPAT e sono privi anche del tessuto adiposo con funzione meccanica.
Alcuni pazienti con LGC (meno del 20 percento) non hanno ne mutazioni ne associazioni con i geni AGPAT2 o seipin ed e percio probabile che in questi casi siano interessati altri loci o vie biochimiche (Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med. 2004;350(12):1220-34).

Diagnosi
Per la lipodistrofia generalizzata congenita sono stati suggeriti i seguenti criteri diagnostici: carenza generalizzata dei depositi di grasso corporeo ed estrema muscolarita presenti a partire dalla nascita (criterio essenziale), acantosi nigricans, aspetto acromegaloide, ernia ombelicale, clitoromegalia e modesto irsutismo nelle donne, marcata iperinsulinemia a digiuno o postprandiale, comparsa durante la puberta di ridotta tolleranza al glucosio o diabete, ipertrigliceridemia con bassi livelli di colesterolo HDL e caratteristica distribuzione del tessuto adiposo alla risonanza magnetica nucleare (criterio di conferma).
Per la diagnosi di lipodistrofia generalizzata acquisita sono suggeriti i seguenti criteri: carenza globale di grasso sottocutaneo ed estrema muscolarita che compaiono durante o dopo l'infanzia (criterio essenziale), perdita del pannicolo sottocutaneo nelle regioni palmari e plantari, marcata iperinsulinemia a digiuno o postprandiale, ridotta tolleranza al glucosio o diabete, ipertrigliceridemia con bassi livelli di colesterolo HDL, infiammazione nodulare sottocutanea (pannicolite) che precede la comparsa della lipodistrofia e presenza di malattie autoimmuni.
I pazienti con lipodistrofia vanno distinti dai malati di sindrome SHORT (bassa statura, iperestensibilita articolare, enoftalmo, anomalia di Rieger dentaria e oculare e ritardo di dentizione), alcuni dei quali possono perdere tessuto adiposo dal volto,estremita superiori, tronco e addome; dagli affetti di sindrome di Werner, che hanno arti magri ma tessuto sottocutaneo conservato, e dai pazienti con sindrome neonatale progeroide (sindrome di Wiedemann-Rautenstrauch) in cui la carenza quasi totale di tessuto adiposo risparmia la regione gluteale.
Vanno posti in diagnosi differenziale anche i pazienti con leprecaunismo, che alla nascita hanno pannicolo adiposo ridotto e muscolatura scarsamente sviluppata; i pazienti con lipomatosi multipla simmetrica (malattia di Madelung); i pazienti con sindrome di Cushing e tutti coloro che per motivi diversi vanno incontro a importante calo ponderale con perdita sia di massa muscolare che di tessuto adiposo, ma che non presentano ipertrigliceridemia o intolleranza al glucosio (Garg A. Lipodystrophies. Am J Med. 2000;108(2):143-52).

Terapia
I pazienti lipodistrofici hanno problemi estetici che richiedono una adeguato trattamento; la ricostruzione facciale puo essere ottenuta mediante lembi liberi (free flaps), trasposizione di muscoli facciali e protesi siliconiche o di altro materiale (Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Edition, 2001).
Ai malati con valori elevati di trigliceridi va consigliato di seguire una dieta ipolipidica, possibilmente una in cui meno del 15 percento delle calorie totali siano fornite dai lipidi in modo da evitare la comparsa di chilomicronemia. Dovrebbero inoltre impegnarsi in un regolare programma di attivita fisica allo scopo di migliorare la sensibilita insulinica e la dislipidemia (Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med. 2004;350(12):1220-34). In ogni caso i bambini devono sempre disporre dell'energia necessaria per un adeguato sviluppo e accrescimento (Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Edition, 2001). Uno stretto controllo glicemico migliora l'ipertrigliceridemia, se essa dovesse permanere nonostante una dieta adeguata, l'esercizio fisico regolare e il mantenimento dell'euglicemia, allora i pazienti vanno posti in terapia con fibrati e alte dosi di acidi grassi polinsaturi omega-3 contenuti nel grasso di pesce. Gli estrogeni usati a scopo contraccettivo, per la policistosi ovarica o come terapia ormonale sostitutiva tendono a peggiorare l'ipertrigliceridemia e dovrebbero essere evitati (Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med. 2004;350(12):1220-34).
In soggetti affetti da lipodistrofia generalizzata congenita (LGC) il controllo del diabete puo richiedere dosi di insulina estremamente alte, possono essere somministrati anche ipoglicemizzanti orali (Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Edition, 2001). La metformina, che ha il vantaggio aggiuntivo di poter ridurre l'appetito e la steatosi epatica, e un'opzione terapeutica particolarmente interessante (Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med. 2004;350(12):1220-34).
Come precedentemente accennato il diabete e l'ipertrigliceridemia che caratterizzano la lipodistrofia potrebbero essere causati dalla mancanza delle sostanze ormonali prodotte dagli adipociti. Il gruppo di ricerca di Shimomura ha somministrato uno di tali ormoni, la leptina, a topi lipodistrofici. Prima dell'esperimento i topi erano affetti da diabete, ipertrigliceridemia, steatosi epatica e avevano livelli di leptina molto bassi; dopo tre settimane di terapia a base di leptina si e avuto un miglioramento dei disturbi metabolici e una riduzione nel grado di steatosi. Questi risultati ottenuti in un modello animale hanno richiesto l'esecuzione di un trial clinico che e stato pubblicato di recente. E stato reso noto che nove pazienti di sesso femminile affetti da varie forme di lipodistrofia (cinque con la forma generalizzata congenita, tre con quella generalizzata acquisita e una con la lipodistrofia parziale familiare di Dunnigan) sono state trattate per quattro mesi con somministrazioni sottocutanee di leptina in modo da raggiungere concentrazioni fisiologiche dell'ormone. I livelli di leptina sono aumentati da una media inferiore ai 2 ng/mL a una media di 12 ng/mL indicando un sostanziale raggiungimento della sostituzione ormonale; e stato misurato un importante calo sia dell'iperglicemia che dell'ipertrigliceridemia cosi come un miglioramento della sensibilita globale all'insulina e una riduzione del volume epatico. Inoltre in sette pazienti sono state studiate le alterazioni riproduttive: la terapia con leptina ha corretto l'amenorrea in tutte le cinque pazienti che avevano un apparato riproduttivo normale e ha normalizzato la ridotta risposta dell'ormone luteinizzante (LH) al proprio fattore di rilascio (LHRH). Questo studio sulla sostituzione leptinica avra il probabile effetto di incoraggiare studi analoghi in cui la sostituzione di ormoni specifici degli adipociti sara usata per correggere disturbi metabolici. La leptina corregge in modo sostanziale i difetti metabolici nella maggioranza dei pazienti ed essa non e l'unico ormone prodotto dagli adipociti. Infatti, in un modello animale di lipodistrofia la terapia sostitutiva combinata con leptina e adiponectina ha portato ad un miglior controllo metabolico rispetto alla sola leptina. Il gruppo di Hacque ha recentemente riferito che i pazienti con le forme piu severe di lipodistrofia sono deficienti in adiponectina, oltre che in leptina, e percio la sostituzione combinata sembra un approccio terapeutico razionale da intraprendere non appena sara disponibile l'adiponectina ricombinante per la sperimentazione umana (Oral EA. Lipoatrophic diabetes and other related syndromes. Rev Endocr Metab Disord. 2003;4(1):61-77).
I tiazolidinedioni che agiscono come ligandi del recettore gamma dei proliferatori dei perossisomi (PPAR-') sono potenzialmente capaci di modulare la differenziazione adipocitaria; e stato descritto che una molecola di questa famiglia, il troglitazone, e in grado di aumentare il grasso corporeo totale del 2,4 percento in varie forme di lipodistrofia (Misra A, Garg A. Clinical features and metabolic derangements in acquired generalized lipodystrophy: case reports and review of the literature. Medicine. 2003;82(2):129-46).

Bibliografia
Iglesias P, Alvarez Fidalgo P, Codoceo R, Diez JJ. Lipoatrophic diabetes in an elderly woman: clinical course and serum adipocytokine concentrations. Endocr J. 2004;51(3):279-86.
Ebihara K, Kusakabe T et al. Gene and phenotype analysis of congenital generalized lipodystrophy in Japanese: a novel homozygous nonsense mutation in seipin gene. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2360-4.
Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med. 2004;350(12):1220-34.
Gomes KB, Fernandes AP et al. Mutations in the seipin and AGPAT2 genes clustering in consanguineous families with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy from two separate geographical regions of Brazil. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(1):357-61.
Misra A, Garg A. Clinical features and metabolic derangements in acquired generalized lipodystrophy: case reports and review of the literature. Medicine. 2003;82(2):129-46.
Oral EA. Lipoatrophic diabetes and other related syndromes. Rev Endocr Metab Disord. 2003;4(1):61-77.
Van Maldergem L et al. Genotype-phenotype relationships in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Med Genet. 2003;40(2):150.
Simha V, Zerwekh JE, Sakhaee K, Garg A. Effect of subcutaneous leptin replacement therapy on bone metabolism inpatients with generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(11):4942-5.
Petersen KF, Oral EA, Dufour S et al. Leptin reverses insulin resistance and hepatic steatosis in patients with severe lipodystrophy. J Clin Invest. 2002;109(10):1285-6.
Savage DB, O'Rahilly S. Leptin: a novel therapeutic role in lipodystrophy. J Clin Invest. 2002;109(10):1345-50.
Montenegro RM Jr, Montenegro AP, Fernandes MI et al. Triglyceride-induced diabetes mellitus in congenital generalized lipodystrophy. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15(4):441-7.
Haque WA, Shimomura I, Matsuzawa Y, Garg A. Serum adiponectin and leptin levels in patients with lipodystrophies. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(5):2395.
Yamauchi T et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001;7(8):941-946.
Magre J, Delepine M, Khallouf E et al. Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13. Nat Gen. 2001;28(4):365-70.
Arioglu E, Duncan-Morin J, Sebring N et al.. Efficacy and Safety of Troglitazone in the Treatment of Lipodystrophy Syndromes. Annals. 2000;133(4):263-274.
Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest. 2000;106(4):473-81.
Garg A. Lipodystrophies. Am J Med. 2000;108(2):143-52).
Taylor SI, Arioglu E. Genetically defined forms of diabetes in children. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(12):4390-6.
Shimomura I, Hammer RE, Ikemoto S, Brown MS, Goldstein JL. Leptin reverses insulin resistance and diabetes mellitus in mice with congenital lipodystrophy. Nature. 1999;401(6748):73'76.
Shimomura I, Hammer RI et al. Insulin resistance and diabetes mellitus in transgenic mice expressing nuclear SREBP-1c in adipose tissue: model for congenital generalized lipodystrophy. Genes & Dev. 1998;12(20):3182-3194.
Uzun O, Blackburn ME, Gibbs JL. Congenital total lipodystrophy and peripheral pulmonary artery stenosis. Arch Dis Child. 1997;76(5):456-7.
Seip M, Trygstad O. Generalized lipodystrophy, congenital and acquired (lipoatrophy). Acta Paediatr Suppl. 1996;413:2-28.
Sovik O, Vestergaard H, Trygstad O, Pedersen O. Studies of insulin resistance in congenital generalized lipodystrophy. Acta Paediatr Suppl. 1996;413:29-37.
Wacharasindhu et al. Congenital generalized lipodystrophy, a case report. Southeast-Asian-J-Trop-Med-Public-Health. 1995;26 Suppl 1:44-6.
Mora PF, Ramirez LC, Lender D, Raskin P. Insulin requirements in lipodystrophic diabetes. Diabet Med. 1993;10(9):863-5.
FONTE DAL WEB