DERMATITE ERPETIFORME

DERMATITE ERPETIFORME

Codice esenzione : RL0020

Definizione
Rara malattia papulo-vescicolare cronica caratterizzata da una imponente eruzione pruriginosa di lesioni simmetriche di tipo eritematoso, papulare, vescicolare o bolloso in varia combinazione tra loro. La malattia e fortemente associata con la presenza di antigeni HLA-B8 e HLA-DR3. In un piccolo numero di pazienti con dermatite erpetiforme e stata riscontrata una varieta di anticorpi diversi (Medline Thesaurus).
Segni e sintomi
La dermatite erpetiforme (DH) e caratterizzata da una eruzione papulo-vescicolare cronica, intensamente pruriginosa,

distribuita in maniera simmetrica a livello delle superfici estensorie. La malattia puo essere chiaramente distinta da altre eruzioni vescicolari subepidermiche per mezzo di criteri istologici, immunologici e gastrointestinali.
La lesione primaria della DH e rappresentata da una papula eritematosa, oppure da una placca simil-orticarioide, o, piu comunemente, da una vescicola. Raramente si osservano bolle di grandi dimensioni. Le vescicole, specialmente se si presentano a livello delle palme delle mani, possono essere emorragiche. La continua comparsa e scomparsa delle lesioni puo esitare in iper- ed ipo-pigmentazione. I pazienti possono presentarsi solo con lesioni crostose, e una ricerca accurata puo non rivelare una lesione primaria. Le lesioni erpetiformi sono spesso presenti a gruppi, ma i pazienti possono presentare anche lesioni singole, non raggruppate.
I sintomi variano in maniera considerevole: dal quadro piu comune di severo bruciore e prurito, alla quasi completa assenza di sintomi, in rari casi. La maggior parte dei pazienti riesce a prevedere l'eruzione di una lesione circa 8-12 ore prima della sua comparsa, per la sensazione di trafittura, di bruciore o di prurito.
La distribuzione di solito simmetrica della lesioni ai gomiti, alle ginocchia, alle natiche, alle spalle ed alle zone sacrali si puo osservare nella maggior parte dei pazienti contemporaneamente o in tempi diversi. Nonostante siano queste le aree piu colpite, la maggior parte dei pazienti presentera lesioni allo scalpo e/o lesioni nell'area nucale posteriore. Altre zone comunemente colpite sono il volto e l'attaccatura dei capelli anteriore. Le lesioni mucose sono rare, cosi come le lesioni a livello delle palme delle mani e delle piante dei piedi.

DATI DI LABORATORIO
Dopo che Cormane ebbe dimostrato che la cute dei pazienti con DH, sia a livello perilesionale, sia in aree non colpite, conteneva depositi immunoglobulinici granulari o fibrillari, collocati agli apici delle papille dermiche, van de Meer trovo che la classe di immunoglobuline che si rinveniva piu regolarmente nella cute dei pazienti con DH era quella delle IgA.
Il riscontro di depositi granulari di IgA nella cute di aspetto normale rappresenta il criterio piu affidabile per la diagnosi di DH. Tali depositi di IgA non sono modificati dalla terapia farmacologica, ma possono diminuire di intensita o scomparire dopo un lungo periodo di aderenza ad una dieta priva di glutine. Nella DH, altre immunoglobuline sono talvolta legate alla cute, nelle medesime aree delle IgA. Depositi di IgA si possono osservare anche nella cute di pazienti con pemfigoide bolloso, pemfigoide cicatriziale, porpora di Schonlein-Henoch e malattia epatica alcolica, con modelli di distribuzione, pero, diversi da quelli che si vedono nella DH. Visti i depositi cutanei di IgAe l'associazione tra DH e malattia celiaca, molti gruppi hanno studiato le sottoclassi di IgA della DH. La sottoclasse predominante (o esclusiva) identificata nella cute dei pazienti con DH e quella delle IgA1. (La maggior parte delle IgA1 e prodotta dal midollo osseo, mentre la maggior parte delle IgA2 e prodotta a livello delle mucose).
Il terzo componente del complemento (C3) si trova di frequente negli stessi siti delle IgA. La presenza del C3 sia nella cute perilesionale, sia in quella di aspetto normale non e modificata dalla terapia con dapsone, ma dopo una dieta priva di glutine il C3 non e piu rintracciabile.
Il sito preciso dei depositi di IgA nella cute con DH e stato studiato al microscopio elettronico. Gli studi piu recenti hanno indicato che alcuni o quasi tutti i depositi di IgA sono legati a componenti non fibrillari della cute e di altri tessuti connettivi.
Anticorpi antireticolo della classe delle IgA e delle IgG sono stati rinvenuti nel siero del 17-93 percento dei pazienti con DH e in una percentuale piu alta di pazienti con altre malattie, specialmente la malattia celiaca. Anche anticorpi anti-microsoma della tiroide e anticorpi antinucleo sono stati riscontrati con maggior incidenza nel siero di pazienti con DH.
Chorzelski et al. hanno descritto un anticorpo IgA che lega una sostanza intermiofibrillare del muscolo liscio. Benche la natura del materiale a cui questi anticorpi 'antiendomisio' si legano non sia nota, la loro presenza correla con la gravita della malattia intestinale e con il grado di aderenza dei pazienti alla dieta priva di glutine. Non e chiaro il significato di questi anticorpi nella fisiopatologia della DH.
Tra i pazienti con DH vi e un marcato aumento dell'incidenza di certi antigeni del complesso maggiore di istocompatibilita. Numerosi studi hanno trovato che il 77-87 percento dei pazienti con DH (definiti clinicamente e dalla presenza di depositi granulari di IgA) mostra un HLA-B8 (contro il 20-30 percento degli individui normali). Inoltre, gli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilita di classe II HLA-DR e 'DQ sono associati con la DH ancora piu frequentemente.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition) 

Storia naturale
La prevalenza della DH in molte popolazioni caucasiche varia tra 10 e 39/100.000 persone. La malattia puo esordire ad ogni eta, compresa l'infanzia, ma piu comunemente comincia nella seconda, terza e quarta decade di vita. Dopo la presentazione, la malattia persiste indefinitamente, con gradi di severita diversi. La maggior parte dei pazienti presentano in associazione una enteropatia sensibile al glutine, di solito asintomatica.
L'istologia di una lesione precoce (clinicamente non vescicolare) e caratterizzata da raccolte di neutrofili nel derma papillare (microascessi), frammenti di neutrofili, un numero variabile di eosinofili, fibrina e a volte, da separazioni degli apici papillari da parte dell'epidermide sovrastante. Inoltre, in tali lesioni precoci, i vasi sanguigni del derma superiore ed intermedio sono circondati da un infiltrato linfo-istiocitico, cosi come da alcuni neutrofili e da occasionali eosinofili. A volte, la lesione precoce puo essere difficile o impossibile da differenziare rispetto a quella della malattia ad IgA lineari, della eruzione bollosa del lupus eritematoso, del pemfigoide bolloso o della forma ricca di neutrofili della epidermolisi bollosa acquisita. L'istologia della lesione matura mostra vescicole sub-epidermiche che puo essere impossibile differenziare da altre eruzioni bollose sub-epidermiche, come quelle del pemfigoide bolloso, dell'eritema multiforme, dell'eruzione bollosa da farmaci e dall'herpes gestationis. 

PROBLEMI ASSOCIATI
E unanimamente accettato che la maggior parte, se non tutti, i pazienti con DH (con depositi granulari di IgA) presentano una anomalia gastrointestinale associata che causa ipersensibilita al glutine. L'istopatologia della enteropatia sensibile al glutine (GSE) associata alla DH e della malattia celiaca (GSE non associata alla DH) e essenzialmente la stessa, benche in quest'ultima la lesione sia di solito molto piu grave. Inoltre, la distribuzione della lesioni gastrointestinali nel piccolo intestino e, come regola generale, piu estesa nella malattia celiaca. Nella DH si puo osservare steatorreea (20-30 percento dei pazienti), anomalo assorbimento del DH-xilosio (10-33 percento) e occasionale anemia secondaria a deficit di ferro o di folati. Nei pazienti che non assumono dapsone o farmaci correlati, questa deficienza di solito e dovuta a malassorbimento.
Recenti studi, utilizzando diete elementari nel trattamento della DH hanno messo in dubbio il ruolo critico attribuito al glutine nella patogenensi della malattia.
Oltre alle lesioni a carico del tenue, i pazienti con DH presentano una aumentata incidenza di acloridia e di gastrite atrofica.
Leonard et al. ha descritto una aumentata frequenza di neoplasie maligne, soprattutto linfomi gastrointestinale, e Couin et al. hanno documentato un aumento dei linfomi non-Hodgkin nei pazienti con DH. Uno studio retrospettivo combinato, su entrambi questi gruppi di pazienti, suggerisce un ruolo protettivo di una dieta priva di glutine nei confronti dei linfomi gastrointestinali.
Oltre alla malattia celiaca, alla gastrite atrofica e all'anemia perniciosa, i pazienti con DH presentano una aumentata incidenza di altre malattie autoimmuni, come la malattia tiroidea, il diabete insulino-dipendente, il lupus eritematoso, la sindrome di Sjogren e la vitiligo.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition) 

Eziologia
Il riscontro di una alta percentuale di HLA-B8, -DR3, -DQw2 e di altri alloantigeni nei pazienti con DH e probabilmente legato alla patogenesi della malattia. Le possibilita piu probabili sul ruolo di questi antigeni della superficie cellulare trovati in associazione con la DH sono le seguenti: (1) questi antigeni di superficie sono codificati da geni strettamente legati ai geni della risposta immune, che innalzano la risposta immune nei confronti di molti antigeni, inclusi quelli del self; (2) il gene responsabile dello sviluppo della DH e strettamente legato ai geni della regione HLA trovati nella DH; (3) gli antigeni di superficie cellulare agiscono come recettori per antigeni specifici coinvolti nella patogenesi della DH, oppure, (ed e l'ipotesi meno probabile), (4) gli antigeni della superficie cellulare possono mimare gli agenti scatenanti.
Come molte altre malattie autoimmuni ugualmente associate con gli aplotipi HLA-B8, -DR3, la DH puo essere, in parte, una conseguenza di una risposta immune abnormemente iperattiva nei confronti di antigeni normalmente presenti.
Il glutine, una proteina presente nel grano, nell'orzo e nella segale, gioca un ruolo critico nella patogenesi della DH. L'avena, che per lungo tempo si e pensato contenesse glutine ed avesse un ruolo nell'indurre le lesioni della DH, si e vista essere priva di tossicita nei pazienti con DH.
L'enteropatia sensibile al glutine che si osserva nei pazienti con DH, in alcuni casi e probabilmente legata ai depositi di IgA che si trovano nella cute di questi pazienti, anche se una relazione diretta non e mai stata dimostrata. I depositi di IgA possono rappresentare complessi di immunoglubuline e di antigeni di provenienza gastrointestinale, oppure le IgA possono reagire con antigeni cutanei ancora non identificati.
Non e ancora noto se i depositi cutanei di IgA giochino un ruolo nella fisiopatologia della formazione delle vescicole. Il ritrovamento di IgA e di complemento in tutte le aree cutanee, non solo a livello della cute lesa, postula che, se anche le IgA hanno un ruolo, sono necessari altri fattori addizionali per spiegare la genesi delle lesioni.
Alternativamente, puo essere che, dopo l'arrivo dei neutrofili nel luogo di formazione del complesso immune, essi rilascino fattori quali citochine o proteasi che inducono i cheratinociti basali a produrre collagenasi o stromelisina-1 che contribuiscono alla formazione delle vescicole.
Altri studi hanno suggerito che le cellule T abbiano un ruolo nella patogenesi delle lesioni cutanee della DH; tuttavia, non sono state trovate risposte specifiche delle cellule T al glutine.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition) 

Diagnosi
La DH puo essere confusa con numerose altre condizioni per le sue manifestazioni pleiomorfiche e per la occasionale mancanza di lesioni diagnostiche. L'eritema multiforme, le escoriazioni da prurito psicogeno, la scabbia, l'eczema, l'orticaria papulare, la dermatosi acantolitica transitoria, il pemfigoide, l'herpes gestationis e varie altre dermatosi possono facilmente essere differenziate sulla base di criteri istologici ed immunologici.
La malattia ad IgA lineari puo essere piu difficile da distinguere clinicamente ed istologicamente, ma dal punto di vista immunologico e caratteristica. Un alto indice di sospetto e molto utile in quei casi in cui, come nell'assenza di lesioni primarie, la DH puo essere diagnosticata sulla base del tipico legame in vivo dei depositi granulari di IgA nella cute di aspetto normale.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition) 

Terapia
Sulfoni
Il diaminodifenil-sulfone (dapsone), il sulfoxone e la sulfapiridina forniscono un rapido miglioramento dei sintomi e dei segni della malattia. I sintomi possono diminuire in meno di tre ore o in piu di qualche giorno dopo l'assunzione della prima compressa, e dopo i primi 1-2 giorni di trattamento non compaiono piu nuove lesioni. Le esacerbazioni si manifestano dopo ore o giorni dalla sospensione del trattamento. Questa risposta alla terapia e stata, per molto tempo, il piu importante elemento diagnostico. Il trattamento di scelta per un adulto e il dapsone ad un dosaggio iniziale di 100-150 mg al giorno (di solito puo essere assunto in una sola somministrazione). Qualche paziente puo necessitare di 300-400 mg di dapsone per un iniziale miglioramento. Il paziente dovrebbe essere istruito ad assumere la dose minima necessaria a sopprimere i segni e i sintomi. Non tutti i pazienti necessitano di una assunzione quotidiana, in rari casi sono sufficienti 25 mg alla settimana.
La sulfapiridina, ad un dosaggio di 1-1,5 grammi al giorno, e particolarmente utile nei pazienti intolleranti al dapsone, nei pazienti piu anziani e in quelli con problemi cardiopolmonari. E importante sapere che i farmaci anti-infiammatori non steroidei spesso esacerbano la DH, anche nei pazienti che assumono il dapsone.
Dieta priva di glutine
Non vi sono dubbi sul fatto che la lesione intestinale nella DH risponde alla astensione dietetica dal glutine. La latenza di risposta negli adulti con DH e la stessa degli adulti con malattia celiaca.
Una stretta aderenza ad una dieta priva di glutine, dopo un periodo di tempo variabile (da 5 mesi ad un anno), ridurra o eliminera del tutto la necessita di terapia farmacologica, nella maggior parte dei pazienti, ma non in tutti. Solo una forte motivazione individuale consente l'osservanza di questa dieta, che necessita di un counseling da parte di una persona che abbia molta familiarita con il suo utilizzo.
Studi effettuati su un piccolo numero di pazienti con DH hanno indicato che le diete elementari (composte di aminoacidi liberi, di polisaccaridi a catena corta e da piccole quantita di trigliceridi) possono essere di grande beneficio nell'alleviare i disturbi cutanei entro qualche settimana. Gli effetti benefici sulla malattia cutanea si ottengono anche se il paziente introduce una grande quantita di glutine. Sfortunatamente, le diete elementari sono difficili da tollerare per lunghi periodi.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition).
I pazienti intolleranti al dapsone e ad altri sulfamidici con DH attiva pongono un dilemma terapeutico. Tuttavia, l'eparina fu descritta essere efficace in sette pazienti da Alexandre nel 1964. Tutti erano intolleranti o non responsivi al dapsone o alla sulfapiridina. L'eparinizzazione intensa produceva un rapido miglioramento della DH. Dopo la sospensione dell'eparina si aveva la ricaduta sintomatologica entro una settimana, seguita dalle lesioni cutanee. Il dicumarolo non era efficace.
Le tetracicline a concentrazioni terapeutiche sopprimono l'infiammazione mediata dal complemento e la chemotassi dei leucociti alla membrana basale. La nicotinamide e uno scavenger di radicali liberi, che riduce il rilascio di proteasi dai leucociti. Inibisce anche la chemotassi e la secrezione di neutrofili e di eosinofili.
L'eparina rappresenta un trattamento alternativo efficace nei pazienti intolleranti o non responsivi alla terapia convenzionale.
Gli Autori propongono che questo difficoltoso regime terapeutico rappresenti una misura di breve durata per i pazienti intolleranti o non responsivi al dapsone o ad altri sulfamidici, e che il controllo del rash alla fine avvenga solo con la dieta priva di glutine.
(Shah et al. Dermatitis herpetiformis effectively treated with heparin, tetracycline and nicotinamide. Clin Exp Dermatol 2000 May;25(3):204-5). 

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