CEROIDOLIPOFUSCINOSI

CEROIDOLIPOFUSCINOSI
Codice esenzione : RFG020
Definizione
Le ceroidolipofuscinosi neuronali (NCL) sono un gruppo di malattie neurodegenerative dell'infanzia, che si distinguono dalle altre malattie neurodegenerative per l'accumulo di materiale autofluorescente nel cervello e in altri tessuti. Le principali manifestazioni cliniche sono le convulsioni,
il deterioramento psicomotorio, la cecita e la morte prematura.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
 
Segni e sintomi
Sono stati riconosciuti diversi sottogruppi di NCL che differiscono per l'eta d'esordio dei sintomi e per l'aspetto del materiale NCL di accumulo al microscopio elettronico. Tre gruppi principali, quella infantile (INCL), la classica infantile tardiva (LINCL) e la giovanile (JNCL, descritta anche come malattia di Batten), sono causate da una mutazione autosomica recessiva, rispettivamente a carico dei geni CLN1, CLN2 e CLN3. Come comprese nelle ceroidolipofuscinosi neuronali sono state descritte anche un piccolo numero di casi di NCL ad esordio in eta adulta (provvisoriamente designata come CLN4), forme varianti tardo-infantili (CLN5, CLN6 e, provvisoriamente, CLN7) ed una epilessia mioclonica progressiva (CLN8).
L'identificazione di mutazioni nei geni che codificano proteine lisosomiali in diverse forme di NCL ha portato al riconoscimento delle ceroidolipofuscinosi come veri disturbi da accumulo lisosomiale.
Le manifestazioni cliniche della NCL sono caratteristiche e variano in base all'eta di esordio.
L'INCL e caratterizzata da uno sviluppo normale fino all'eta di 6-12 mesi, seguito da ritardo mentale, arresto dello sviluppo cognitivo e motorio, microcefalia, mioclono e deterioramento della vista. L'EEG e isoelettrico entro i 3 anni.
La LINCL classica si presenta tra i 2 e i 4 anni con gravi convulsioni miocloniche e con una lenta progressione verso la cecita. Vi si vedono i tipici potenziali evocati visivi e somatosensoriali "giganti".
Diverse forme varianti di LINCL hanno una presentazione clinica intermedia tra le forme classiche tardo infantili e le forme giovanili.
La NCL giovanile (la forma piu comune) si presenta con un progressivo deficit visivo tra i 4 e i 9 anni di eta. Inesorabilmente seguono il declino cognitivo e lo scadimento motorio, che portano a morte nella terza o quarta decade di vita. Le convulsioni sono una manifestazione incostante.
La NCL adulta (malattia di Kufs) si distingue dalle altre per l'assenza di compromissione visiva e per l'esordio intorno ai 30 anni di eta.
Recentemente, in Finlandia e stata riconosciuta come ceroidolipofuscinosi neuronale anche una epilessia mioclonica lieve ("epilessia nordica"), con aspettativa di vita pressoche normale.

NCL INFANTILELe manifestazioni cliniche della INCL sono ben documentate nella popolazione finlandese, in cui la malattia ha un'alta prevalenza. Virtualmente, tutti i bambini finlandesi con la malattia sono omozigoti per una singola mutazione puntiforme che inattiva completamente la palmitoil-proteina tioesterasi (TTP). Quindi, i casi finlandesi rappresentano la forma piu grave della malattia.
Lo sviluppo e normale fino ai 6-12 mesi. Quasi tutti i bambini conoscono singole parole e circa un terzo ha imparato a camminare prima dell'esordio dei sintomi. Tipicamente, sorge un sospetto di ritardo mentale tra i 12 e i 18 mesi, dopo che lo sviluppo motorio si e arrestato e si e sviluppata ipotonia ed atassia del tronco e degli arti. La microcefalia e costante. Il deterioramento della vista puo essere rilevato gia prima di un anno, e di solito porta a cecita entro i 24 mesi. Tra i 16 e i 24 mesi compaiono tic mioclonici, e si osservano dei caratteristici movimenti rapidi tipo "fare la maglia", che pero scompaiono in pochi mesi. I movimenti delle mani fanno sospettare una sindrome di Rett, specialmente nelle bambine. Molti pazienti sviluppano ipereccitabilita e sono difficili da gestire durante il secondo anno. In una minoranza di pazienti sono presenti convulsioni generalizzate, spesso difficili da distinguere dai frequenti tic mioclonici. Durante il terzo anno si assiste ad uno stadio piu quiescente, caratterizzato dall'assenza di movimenti volontari, ipotonia con episodi di opistotono e tic mioclonici ad ogni stimolazione. Dopo i 5 anni, sono comuni contratture in flessione, ed e stato osservato irsutismo generalizzato, acne e occasionalmente puberta precoce, probabilmente indicativa di disfunzione dell'asse ipotalamico-ipofisario. L'eta media alla morte, nella maggior parte di questi bambini gravemente colpiti, e di 6,5 anni.
Non sono state descritte manifestazioni cliniche extra-neurologiche. L'epatosplenomegalia e le anomalie ossee, che si vedono in altre malattie da accumulo lisosomiale, sono tipicamente assenti. L'elettromiografia e la velocita di conduzione nervosa motoria sono normali. Gli esami di routine ematici, urinari e del liquido cerebrospinale sono normali, e non si vedono linfociti periferici vacuolati.
L'elettroencefalografia, l'elettroretinografia e i potenziali evocati visivi (VEP) e somatosensoriali (SEP) sono stati usati per studiare la progressione della disfunzione neuronale in questo disturbo.
L'EEG e il primo di questi test a rivelare anomalie, ma puo essere normale in stadio preclinico. Anomalie precoci all'EEG includono reazioni attenuate all'apertura e alla chiusura passiva degli occhi, disturbi dell'attivita di fondo e diminuzione dell'ampiezza, e scomparsa dei fusi del sonno.
I potenziali evocati sono normali negli stadi precoci. I SEP mostrano anomalie a 19 mesi, con anomalie all'ERG e ai VEP fino all'eta di 2 anni e mezzo. Tutte le reazioni neurofisiologiche si estinguono entro i 4 anni. Sono stati descritti reperti alla tomografia computerizzata e alla RM per immagini: anomalie alla RMI si possono rilevare prima dei sintomi clinici. Si osserva una perdita di segnale nel talamo in tutti i pazienti con piu di 12 mesi. Altri importanti segni precoci sono l'atrofia cerebrale generalizzata e sottili bordi periventricolari ad alto segnale dai 13 mesi, nelle pesate T2. Tipici segni tardivi sono l'atrofia cerebrale estrema e l'ipointensita della sostanza grigia rispetto a quella bianca, nelle pesate T2, quadro questo molto caratteristico perche rappresenta il contrario del normale. La TAC e la RMI possono essere preziose per distinguere la INCL dalla sindrome di Rett. La perfusione cerebrale (SPECT) e la spettroscopia a risonanza magnetica protonica localizzata sono state usate per documentare disturbi della perfusione cerebrale e disturbi del metabolismo cerebrale, rispettivamente.

CEROIDOLIPOFUSCINOSI TARDO-INFANTILE E SUE VARIANTI
Probabilmente il 5-10 percento di tutti i casi di NCL che si presentano dopo i 2 anni mostrano i depositi granulari osmiofilici (GROD), che sono caratteristici delle INCL. Ci si e ora resi conto che questi casi rappresentano forme piu lievi di deficienza di PPT, causate da alcune mutazioni a carico del gene PPT (CLN1). Questi pazienti sono clinicamente indistinguibili dai pazienti con LINCL o con JNCL, che riconoscono una mutazione nei geni CLN2 o CLN3, rispettivamente. 

NCL TARDO INFANTILE CLASSICA
Tipicamente la LINCL classica si presenta tra i 2 e i 4 anni di eta. La manifestazione piu precoce e piu rilevante sono le convulsioni: si osservano sia attacchi mioclonici sia convulsioni generalizzate tonico-cloniche. Ad esse seguono ritardo mentale, atassia e demenza. Solo una minoranza di pazienti si presenta con un deficit visivo clinicamente rilevante, ma alla fine comunque si arriva alla cecita. Inesorabilmente, il bambino entra in uno stato non responsivo con continue convulsioni miocloniche e occasionali attacchi di grande male. La morte sopraggiunge tra i 10 e i 15 anni. Come nelle altre forme di NCL, le manifestazioni cliniche sono limitate al sistema nervoso centrale. Non c'e epatosplenomegalia, ne coinvolgimento osseo. Gli esami ematochimici di routine sono normali.
Studi neurofisiologici sono ben documentati ed aiutano a distinguere la LINCL classica dalle altre forme di NCL. L'EEG mostra attivita lenta irregolare di grande ampiezza e spike polifasici indotti da minimi stimoli luminosi. I potenziali evocati visivi mostrano componenti premature grossolanamente ingrandite (onde giganti) e, in alcuni casi, si possono vedere anche potenziali evocati somatosensoriali ingranditi. L'elettroretinogramma inizialmente sembra normale, e diventa non registrabile col progredire della malattia.
La TAC e la risonanza magnetica si usano in aiuto alla diagnosi e per seguire il decorso della malattia. Si osservano immagini bilaterali periventricolari iperintense alle pesate T2, senza alterazioni a carico dei gangli della base. E tipica la predominanza dell'atrofia cerebrale nell'area infratentoriale. 

FORME VARIANTI DI LINCL
Il fenotipo clinico nella maggior parte delle forme atipiche o varianti di CLN (VLINCL) e intermedio tra la CLN2 classica e la CLN3. Un cluster di 16 famiglie in Finlandia rappresenta una variante (CLN5). Un altro cluster simile e stato trovato in Gran Bretagna e un terzo cluster a Terranova.
Il quadro clinico comprende impaccio motorio seguito da progressivo deficit visivo, decadimento intellettivo e motorio, ad alla fine mioclono e convulsioni. Il deficit visivo diventa evidente dopo questi sintomi iniziali. Le manifestazioni neurofisiologiche in queste forme sono praticamente identiche a quelle della CLN2 classica, con l'eccezione che l'esordio e tra i 5 e i 7 anni. L'eta alla morte e piu avanzata che nella forma classica (tra i 13 e i 30 anni). I sintomi sono confinati al sistema nervoso centrale e non c'e epatosplenomegalia ne coinvolgimento di altri tessuti. Anche gli esami di laboratorio di routine sono normali.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
 
Eziologia
NCL INFANTILE
All'autopsia, le principali alterazioni patologiche sono limitate al sistema nervoso centrale. Il cervello e molto piccolo, spesso pesa meno di 500 gr. Vi e diffusa atrofia cerebrale girale, e la corteccia cerebrale e ridotta ad un sottile strato spesso circa 1-2 mm. Anche il cervelletto e atrofico, ma il tronco cerebrale e il midollo spinale sono meno colpiti. All'esame istologico, la maggior parte della corteccia cerebrale e quasi del tutto depleta di neuroni. Una eccezione sono le cellule di Bets della corteccia motoria, che sono ballonate e stipate di depositi granulari. Un grande numero di macrofagi formano dei grossi raggruppamenti intorno ai neuroni deteriorati. Vi e una intensa gliosi astrocitica fibrillare a livello corticale. Nella corteccia cerebellare si vede una perdita totale delle cellule dei granuli e delle cellule di Purkinje. La maggior parte delle rimanenti aree del sistema nervoso centrale mostra un grado variabile di perdita neuronale, con ballonamento dei residuali corpi cellulari nervosi con materiale granulare, e reazione macrocitica e astrocitica. I nuclei talamici sono massicciamente distrutti, mentre l'ipotalamo e il subtalamo vengono relativamente risparmiati.
A livello del sistema nervoso periferico e autonomico, le cellule dei gangli spinali mostrano marcati accumuli e una certa distruzione. I nervi cranici (con l'eccezione del nervo ottico) e le radici dei nervi spinali sono risparmiate. I gangli viscerali, come i plessi mucosi e mioenterici, sono inzeppati di granuli.
Le alterazioni neuropatologiche nella INCL, valutate tramite biopsia durante l'evolversi della malattia, possono essere grossolanamente suddivise in tre stadi.
Allo stadio I vi e accumulo di lipopigmento e lieve-moderata perdita di neuroni corticali, accoppiata a severa astrocitosi ed invasione della corteccia da parte dei macrofagi (pazienti fino ai 2 anni di eta).
Lo stadio II (dai 2 ai 4 ani di eta) e caratterizzato da perdita subtotale di neuroni corticali e da astrocitosi estesa, e la sostanza bianca mostra perdita della guaina mielinica.
Nello stadio III (dopo i 4 anni di eta), la corteccia e completamente depleta di neuroni, di assoni e di guaina mielinica. La corteccia e la sostanza bianca delle circonvoluzioni e occupata da astrociti, e i macrofagi sono scomparsi. Nella retina, l'accumulo di materiale causa atrofia del nervo ottico e perdita della sua guaina mielinica.
In un certo numero di tessuti extraneurali si vede del materiale granulare (GROD), non associato pero a distruzione tissutale, eccetto forse nel caso dei testicoli, nei quali e descritto accumulo massiccio di materiale nell'epitelio germinale, con distruzione cellulare e reazione macrofagica. Accumuli notevoli si vedono anche nei follicoli della tiroide, nel pancreas esocrino, e nei tubuli contorti distali e nei podociti glomerulari del rene. Curiosamente, gli epatociti sembrano esenti dall'accumulo di materiale.
Dal punto di vista istochimico, il materiale di accumulo mostra una intensa autofluorescenza giallo-verde alla luce ultravioletta, sia nel sistema nervoso centrale sia nei tessuti extraneuronali. 

L'esame al microscopio elettronico mostra i caratteristici depositi osmiofilici granulari delimitati da membrane. La struttura interna e elettrondensa, omogenea e finemente granulare. Nelle cellule dei nervi ed in altri tipi cellulari, le particelle globulari di diametro dagli 0,2 agli 0,5 microM sembrano confluire in aggregati piu grandi, di diametro fino ai 3 microM, con aspetto a "palle di neve", raggruppati insieme in determinate zone.
Anche nelle forme piu lievi di NCL infantili causate da deficienza di PPT, i depositi granulati osmiofilici sono predominanti, ma si possono vedere una quantita minore di inclusioni curvilinee ad impronta digitale che possono creare una certa confusione diagnostica.
Dal punto di vista istochimico, il materiale di accumulo e resistente ai solventi lipidici e, nelle sezioni non colorate, varia dall'incolore al giallo chiaro. I depositi granulari sono acido-resistenti, fortemente PAS-positivi e colorano intensamente con il nero Sudan B, indicando la presenza di significative quantita sia di carboidrati che di lipidi. Si dimostra facilmente una forte attivita fosfatasica acida, che ipotizza la natura lisosomiale dei corpi di accumulo. Sono state purificate particelle di accumulo autofluorescenti con ultrastruttura conservata in tessuti cerebrali di INCL.
Il materiale di accumulo consiste per il 40 percento del suo peso secco in proteine e per il 35 percento in lipidi. E interessante che la principale proteina individuabile nel materiale di accumulo siano le saposine A e D e frammenti di proteina acida fibrillare gliale. Le saposine (proteine che attivano gli sfingolipidi) si accumulano nei tessuti in diverse malattie da accumulo lisosomiale, ed il significato di questo accumulo massiccio nella INCL non e noto.
La modalita di trasmissione della INCL e autosomica recessiva. L'incidenza piu alta si ha in Finlandia, dove la prevalenza dei portatori e di 1 su 70 e l'incidenza della malattia nella popolazione e i 1 su 20.000. Al di fuori della Finlandia, l'incidenza e sconosciuta, ma la INCL rappresenta l'11 percento di tutte le NCL negli Stati Uniti.
Nel 1989 e cominciata una scansione alla cieca del genoma con l'obiettivo ultimo di identificare la mutazione della INCL, raccogliendo campioni di sangue dai membri di 15 famiglie affette da INCL, e nel 1991 la CLN1 e stata messa in relazione con i marker D1S57 e D1S7 nel cromosoma 1p32. Ulteriori analisi di linkage di 35 famiglie con INCL hanno assegnato la CLN1 ad una regione cromosomica di 25 cM, nelle vicinanze dell'oncogene L-myc.
Contemporaneamente, con la tecnica FISH si e mappato il gene PPT (palmitoil-proteina tioesterasi) umano in un tratto tra 1p32 e la metafase cromosomica. L'identificazione di mutazioni multiple in questo gene nei pazienti con INCL ha permesso di verificare che il gene PPT rappresenta il gene NCL1. Il gene PPF consiste in 9 esoni lungo 25 kb nel cromosoma umano 1p32. Attualmente, sono state descritte piu di 20 diverse mutazioni. La piu comune, che rende conto di circa il 40 percento degli alleli nella popolazione statunitense, e uno stop prematuro del codone a livello dell'arginina 151, che produce una proteina gravemente troncata. Un'altra comune mutazione di senso (una sostituzione treonina-prolina in posizione 75) rappresenta il 5 percento dei pazienti statunitensi, ed e associata alla NCL ad esordio giovanile con depositi osmiofilici granulari. Le rimanenti mutazioni sono rare, e consistono in mutazioni non senso, mutazioni di senso, mutazioni splice-site e piccole delezioni. Non sono state descritte delezioni ampie nel gene PPT.

NCL TARDO INFANTILE CLASSICA
Come in tutte le NCL, le alterazioni patologiche sono confinate al sistema nervoso centrale. Il peso del cervello e severamente ridotto (meno di 1000 gr). Cio e dovuto ad una modesta atrofia perieto-occipitale ed ad una grave atrofia dei fogli cerebellari. L'esame microscopico mostra materiale eosinofilo all'interno del citoplasma di quasi tutte la cellule nervose. Si osserva una marcata diminuzione del numero di neuroni nella corteccia, con un relativo risparmio degli strati molecolare e granulare esterno. Alterazioni simili sono presenti a livello dei gangli basali, del tronco cerebrale, del cervelletto e del midollo spinale. Le alterazioni nel talamo sono piu marcate che nel caudato, nel putamen e nel globo pallido.
La natura lisosomiale dei corpi curvilineari e stata dimostrata a livello microscopico tramite colorazione con fosfatasi acida. Nelle sezioni congelate, sono positive le colorazioni con l'acido periodico di Shiff, il nero Sudan e l'olio rosso O. le inclusioni non sono estraibili con il cloroformio-metanolo. I corpi inclusi curvilineari sono un segno distintivo ultrastrutturale molto caratteristico della malattia. I corpi hanno un diametro di 0,2-2,6 microm. Le inclusioni non si vedono solo nel sistema nervoso centrale, ma si possono rinvenire anche nelle cellule della milza, del colon, del muscolo, dei nervi periferici e della cute.
La trasmissione della NCL tardo infantile classica e autosomica recessiva. L'incidenza non e nota con precisione. Ampie serie di pazienti sono state descritte in Terranova, Argentina, Italia, Nord Europa e negli Stati Uniti. Qui, la LINCL rappresentava nel 1992 il 36,3 percento di tutte le NCL. Tuttavia, piu del 20 percento di questi pazienti erano atipici e potevano rappresentare delle mutazioni CLN1, 5, 6 o 7.
Per mezzo di studi di linkage genetico, si e dimostrato che la LINCL classica e una forma diversa dal tipo infantile (Finlandese), dal tipo giovanile e dalla variante Finlandese. 

FORME VARIANTI DI LINCL
Tutte le forme varianti della CLN tardo infantile mostrano caratteristiche patologiche simili. Non sono presenti linfociti vacuolati e l'analisi ultrastrutturale rivela citosomi con profili curvilineari, profili ad impronta digitale o entrambi. Il materiale di accumulo che si deposita nei tessuti extraneurali spesso ha una distribuzione che ricorda la forma giovanile. La subunita c della ATP sintetasi e piccole quantita di saposine A e D si accumulano nei tessuti.
La variante finlandese della LINCL si trasmette con modalita recessiva e rappresenta una entita genetica distinta in quanto il locus CLN5 e stato assegnato al cromosoma 13q21-32. Il gene CLN5 misura 13 kb ed e trascritto in un mRNA di 4,1 kb che consiste in quattro esoni con un open reading frame di 1380 bp. Sono state identificate tre mutazioni, le cui conseguenze a livello cellulare attualmente non sono note.
Recentemente e stato assegnato al cromosoma 15q21 un altro locus per una variante recessiva della LINCL, tramite il mappaggio di omozigosi in famiglie consanguinee (CNN6).
Di recente anche una sindrome infantile con epilessia, denominata epilessia nordica, autosomica recessiva, e stata riconosciuta come una nuova variante delle NCL. In questa sindrome vi e un massiccio accumulo di materiale autofluorescente nei neuroni. La malattia e caratterizzata da ritardo generalizzato che esordisce tra i 2 e i 5 anni dopo le prime convulsioni, che si hanno nei primi anni di vita. L'aspettativa di vita nei pazienti con epilessia nordica non e particolarmente compromessa e la vista non e colpita. Il locus genico della malattia e stato mappato nel cromosoma 8p.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
 
Diagnosi
NCL INFANTILE
La diagnosi di INCL e basata sul riscontro della combinazione di questi segni: rapido deterioramento psicomotorio tra i 6 e i 18 mesi di eta, e deterioramento della retina come mostrato dall'estinzione dell'elettroretinogramma. Inoltre, la presenza di depositi osmiofilici granulari all'esame al microscopio elettronico di una biopsia di mucosa rettale o di leucociti di sangue periferico confermano la diagnosi. Tuttavia, piu del 15 percento dei pazienti con INCL non presentano caratteristiche diagnostiche alla valutazione iniziale, e talvolta sono necessarie valutazioni seriali.
La modalita piu diretta e precisa per confermare la diagnosi di INCL e il dosaggio enzimatico del PPT da qualsiasi cellula disponibile (come i leucociti o i fibroblasti cutanei). Un test basato sul DNA e applicabile se la mutazione causale e nota, o in una popolazione isolata con una mutazione predominante. Uno screening di popolazione per individuare i portatori e possibile per la popolazione finlandese, perche la principale mutazione copre il 98 percento degli alleli di malattia.
La diagnosi prenatale e stata applicata con successo in piu di 30 casi in Finlandia, prima con l'esame dei villi corionici che mostravano i caratteristici depositi granulari osmiofilici, e poi tramite l'analisi di linkage per le famiglie che avevano gia un figlio affetto. L'attivita della PPT puo essere misurata negli amniociti e di recente e stata applicata con successo. 

NCL TARDO INFANTILE CLASSICA
La maggior parte dei pazienti con LINCL classica sono diagnosticati tramite esame istologico e al microscopio elettronico di leucociti, cute o mucosa. L'ultrastruttura (le inclusioni curvilineari) di solito suggerisce il difetto sottostante. Tuttavia, una certa proporzione di pazienti presenta dei segni non diagnostici alla valutazione iniziale, e talvolta sono necessarie biopsie seriate. Le modalita di diagnosi piu dirette sono basate sul dosaggio enzimatico dell'attivita peptidasica pepstatina-insensibile dai leucociti o dai fibroblasti cutanei. I metodi basati sul DNA attualmente sono in fase di sviluppo.

VARIANTI LINCL
Fino a tempi recenti, l'istologia e la microscopia elettronica (EM) dei tessuti biopsiati erano i soli metodi per fare diagnosi delle varianti tardi infantili di NCL. Per la diagnosi prenatale, l'EM della biopsia dei villi coriali nelle gravidanze a rischio ha avuto successo.
L'identificazione del gene CLN5 ora consente la diagnosi basata sul DNA; un grosso problema in questo tipo di diagnosi per le forme varianti e l'eterogeneita del locus.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
 
Terapia
NCL INFANTILEIl trattamento della INCL e per lo piu di supporto. E raccomandata la precoce istituzione di alimentazione enterale (tramite gastrostomia) quando il bambino sviluppa difficolta ad alimentarsi. Cio migliora la qualita dei pasti, sia per i bambini che per chi li segue. Le convulsioni sono spesso problematiche e richiedono una combinazione di farmaci anticonvulsivanti, di solito con valproato, fenobarbital e benzodiazepine, visto che la fenitoina e la carbamazepina sono controindicate nell'epilessia mioclonica. Un nuovo anticonvulsivante, la lamotrigina, e descritto essere utile in aggiunta alla terapia.
Il trapianto di midollo osseo e stato effettuato in due casi infantili finlandesi. 

NCL TARDO INFANTILE CLASSICA
Il trattamento delle forme LINCL e di supporto, e non e disponibile terapia specifica. Le convulsioni sono spesso refrattarie e necessitano di terapia anticonvulsivante di combinazione.
Il trapianto di midollo osseo e stato eseguito in un paziente: la malattia e progredita, ma con un decorso piu lieve rispetto ad una sorella maggiore, pure affetta. Il razionale del trapianto di midollo osseo nella LINCL classica e lo stesso delle altre malattie da accumulo lisosomiale.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
L'obiettivo della terapia, per la LINCL e di portare TPP-I attiva al sistema nervoso centrale in quantita sufficiente ed in tempo per prevenire la perdita cellulare. Teoricamente, si puo raggiungere questo obiettivo con la terapia di supplementazione enzimatica, con il trapianto allogenico di cellule staminali e con varie forme di terapia genica. Queste strategie sono basate sul concetto che la proteina pro-TPP-I viene introdotta sia nelle cellule produttrici che in quelle vicine tramite i recettori della via del mannosio-6-fosfato. La recente individuazione di un fenotipo LINCL associato a una lieve mutazione del gene CLN2 suggerisce che una terapia che possa fornire dal 5 al 10 percento della normale attivita della TPP-I dovrebbe essere sufficiente a prevenire la progressione della LINCL.
E ancora incerto quanto sia necessario far durare la terapia per avere un riscontro sul fenotipo clinico. Tuttavia, poiche il fenotipo clinico non si manifesta prima dei 2-4 anni di eta, una clearance efficace di questo materiale potrebbe "azzerare l'orologio" e ritardare la progressione della malattia.
(Sondhi D. et al. Feasibility of gene therapy for late neuronal ceroid lipofuscinosis. Arch Neurol 2001 Nov;58(11):1793-8)
Esempi
Malattia di Batten
Malattia di Kufs
 
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