ACERULOPLASMINEMIA CONGENITA

ACERULOPLASMINEMIA CONGENITA

Codici di esenzione
SSN italiano	RC0120

Definizione
L'aceruloplasminemia (aCP) e una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva del metabolismo del ferro per assenza della ceruloplasmina secondaria ad una mutazione del gene ceruloplasmina localizzato nel cromosoma 3, senza alterazione del metabolismo del rame a differenza del m. di Wilson e di Menke
(Miyajama su Neurology del 1987 e su Biometal del 2003) (1-2). Nei pazienti con aCP la bassa attivita della ferroxidasi provoca una ridotta estrazione di ferro adi tessuti con sovraccarico di ferro nel pancreas,

fegato e tessuto nervoso (Harris su Am.J.Clin:Nutr. del 1998 e Xu su An.N.T.Acad. Sci del 2004) (3-4). Lo stress ossidativo e stato ipotizzato essere il meccanismo della citossicita (Gonzales-Cuyar in Neuropathology) (5). La alfa 2-glicoproteina ceruloplasmina, che trasporta circa il 95% del rame, gioca un ruolo fondamentale nella mobilizzazione del ferro fuori dai tessuti tramite l'attivita della ferrossidasi. In rapporto alle sedi di sovraccarico del ferro, l'aCP e caratterizzata dalla classica triade: diabete, degenerazione retinica e manifestazioni neurologiche (2). Questa malattia e molto rara (piu frequente in Giappone, dove la frequenza e stimata di 1 caso su 1-2 milioni di matrimoni fra non consanguinei (2)), ma anche pazienti eterozigoti piu raramente possono mostrare segni e sintomi della malattia.
 
Segni e sintomi
L'eta di comparsa della malattia e molto variabile: l'esordio puo avvenire in paziento giovani o anziani. Il diabete mellito e secondario all'accumulo di ferro che provoca un aumento dei radicali liberi con effetto tossico sulle alfa cellule che producono l'insulina. (Heikkida (6)). Nell'80% dei casi e presente anemia (Miyajima del 2003) (7). Il sovraccarico di ferro a livello epatico di solito non da sintomi e non sono stati riscontrati casi di cirrosi epatica (Deugner del 2005) (8). Nel sistema nervoso centrale i depositi di ferro sono molto abbondanti nei gangli basali, retina e corteccia cerebrale; a livello cellulare sono interessati gli storciti ed i neuroni (Gonzales-Cuillar (5)). Sono state descritte varie gravi manifestazioni neurologiche: decadimento cognitivo e demenza, discinesia cranio-facciale, atassia cerebellare, acinesia, tremori, rigidita, distonia, nistagmo, disartria e movimenti involontari (7) e McNeill del 2008 (9)). La degenerazione retinica, spesso presente, si manifesta con opacita giallastre ed epitelio retinico pigmentato atrofico alla flutoscopia. L'acuita visiva non risulta alterata (9). L'esame neurologico puo evidenziare nistagmo, disartria, tremori intenzionali e movimenti involontari defli arti. I sintomi, in ordine di frequenza, sono: degenerazione retinica (93%), diabete mellito (89%), anemia (80%), sintomi neurologici (73%) e decadimento cognitivo e demenza (25%) (miyajima del 2003)(7). Non vi e correlazione fra grado del sovraccarico di ferro e durata con i sintomi neurologici r la gravita clinica (Miyajima) (7).
 
Storia naturale
I pazienti omozigoti per mutazioni del gene CP presentano un sovraccarico di ferro epatico di solito asintomatico, degenerazione retinica, diabete mellito e gravi manifestazioni neurologiche; raramente anche pazienti eterozigoti possono avere manifestazioni cliniche, ma tendono ad avere una malattia piu lieve (Mc Neill) (9). L?eta dei pazienti cui e stata fatta per la prima volta diagnosi di aCP e molto variabile: da 16 a 72 anni con media di 51 anni (da una sistematica revisione di 32 articoli fatta da Mc Neill) (9). La terapia chelante puo rallentarre i processi neurolodegenerativi se il trattamento e iniziato precocemente in modo di rimuovere il ferro prima che induca degenerazione del sistema nervoso, ma pazienti con aCP avanzata rispondono poco o nulla alla terapia chelante. I deficit neurologici si manifestano dopo anni e in molti disordini neurologici la morte avviene frequentemente per problemi respiratori.
 
Eziologia
L'aceruloplasminemia e un disordine autosomico recessivo del metabolismo del ferro secondario a mutazioni del gene ceruloplasmina; sono state identificate numerose mutazioni di questo gene tanto che gia nel 2003 Miyajima ne riporata 31. Nel 2006 Kono (12) ha descritto una nuova mutazione G969B del gene ceruloplasmina e recentemente Patti (13) ha trovato "functional silencing" di ATP7B come nuovo difetto molecolare nell'aCP. L'alfa2-glicoproteina cerulo plasmina, conosciuta anche come ferroxidasi o Fe(II) ossigeno ossido reduttasi, e sintetizzta principalmente nel fegato dagli epatociti e dalle cellule reticoloendoteliali e non oltrepassa la barriera emato encefalica (5) ed e secreta nel plasma come oloceruloplasmina che contiene 6 atomi di rame incorporati durante la sua biosintesi (12). Nel cervello la maggioranza della CP e localizzata negli astrociti nel sistema nervoso e nei nuclei e gangli delle cellule che afferiscono alla retina (Jeong del 2003) (14). Questa metallo proteinasi, che trasporta circa il 95% del rame in moltissimi vertebrati (Hellman del 2002)(15), catalizza la conversione del ferro dalla forma ferrosa (FeII) alla ferrica (FeIII) e l'assenza dell'attivita ferrossidasica provoca l'incapacita delle cellule a ossidare ed espellere il ferro nello spazio extracellulare ed una riduzione nell'efflusso del ferro dai tessuti al plasma con un conseguente sovraccarico negli astrociti, epatociti e neuroni retinici (5). L'eccesso di ferro funziona come un potente catalizzatore dell'ossidazione biologica come e stato dimostrato dall'aumento dei livelli della per ossidazione lipidica nel siero e nel fluido cerebrospinale e dall'incremento di malondialdede e 4-idrossinonenal indicatori della per ossidasi lipidica nei gangli basali e nella corteccia cerebrale (2). I radicali liberi ferro-mediati causano uno stress ossidativo che rappresenta il processo primario di tossicita cellulare che provoca il danno neuronale nelle regioni cerebrali interessate (5).
 
Diagnosi
La diagnosi di aceruloplasminemia, sospettata per i disordini neurologici (Fasano del 2007) (16) associati al diabete ed alla degenerazione retinica e dal profilo biochimico caratterizzato da alta ferritina con anemia microcitica, viene confermato dalla carenza della ceruloplasmina nel siero (per l'analisi del siero vengono usati anticorpi anti cerulo plasmina umana) con livelli normali di rame nel siero e nelle urine e dall'esame del DNA (9-11-12). La RM e in grado di valutare l'accumulo di ferro nel fegato, pancreas e cervello e le anomalie cerebrali (Grisoli del 2005)(17). La PET con desossiglucosio puo evidenziare un ipometabolismo dei gangli basali (11).Per la diagnosi differenziale l'aCP mostra segni clinici simili ad altre comuni malattie neurodegenerative come l'atrofia sistemica multipla e le malattie di Parkinson e di Hutington (Yoshida del 2007 (18), Bertonia del 2006 (19) e Wild e Tabrizi del 2007 (20)), ma una funzione automica preservata si trova unicamente nell'atrofia sistemica multipla, mentre la degenerazione retinica non si trva nel morbo di Parkinson, ne nella malattia di Hutington (Mc Neill del 2008) (9). Il solo interessamento del sistema nervoso centrale serve a distinguere l'aceruloplasminemia da altre forme ereditarie ed acquisite di disordini nel deposito del ferro (Miyajima) (2).
 
Terapia
La terapia chelante puo rallentare la degenerazione neurologica e se iniziata precocemente puo prevenire l?accumulo di ferro cerebrale e la degenerazione neurologica, mentre nelle fasi avanzate della malattia, tale terapia e inefficace (Miyajima del 1997 (21) e Yonekawa del 1999 (22)). In alcuni casi e stata tentata una terapia a base di solfato di zinco perche la metallotionina, macromolecola che lega il metallo gioca un ruolo importante nella protezione del sistema nervoso dai danni dei radicali liberi mediati dal ferro e la sua sintesi e indotta da supplemento di zinco (Khun del 2007 (11) e Hoogenraad del 2006 (23)), ma l'efficacia di tale trattamento e ancora da confermare.
 
Bibliografia
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Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it/

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