4pediatriapa: ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI

ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI

Codice esenzione : RDG010
Definizione
Le forme di malattia a cellule falciformi includono lo stato eterozigote (portatori della caratteristica condizione ? SCT), la condizione omozigote (pazienti con la vera malattia o anemia a cellule falciformi ? SCA) e gli stati eterozigoti composti con altre anomalie delle catene alfa o beta-globuline (SCD) (1).
L?anemia a cellule falciformi (SCA) e un gruppo di disordini genetici dell?emoglobina
che causa una morbilita multisistemica ed un aumentato rischio di morte precoce. I globuli rossi dei pazienti con la malattia falciforme contengono emoglobina S (HbS) piuttosto che la normale emoglobina A (HbA) e vengono chiamati cellule HbS (2). La differenza fra l?emoglobina S e la A e semplicemente la sostituzione dell?acido glutammico con la valina in posizione 6 nella catena beta dell?Hb (3). Quando viene deossigenata, la HbS puo formare polimeri di forma rigida, che distorcono gli eritrociti in un numero di forme particolari che includono la forma falciforme , da cui prende nome la malattia. Questi globuli rossi hanno una minor deformabilita con conseguente difficolta di passaggio nella microcircolazione (2-4). I globuli rossi HbS hanno una durata di vita molto ridotta che provoca la caratteristica anemia di questa malattia; inoltre e favorita l?occlusione vascolare soprattutto durante le crisi con sequele caratterizzate da ischemia, dolori, disfunzione multi organo e, alla fine, la morte (2-4). Questa malattia e infatti caratterizzata dall?anemia cronica emolitica e da varie complicazioni acute o croniche. Uno dei maggiori problemi di difficile trattamento nei bambini con SCA sono gli episodi dolorosi secondari all?ischemia tessutale da occlusione vascolare, in alcuni casi successivi ad infezioni, ma in molti casi senza apparenti fattori scatenanti (5). Queste crisi sono caratterizzate da rapida comparsa di dolore agli arti, al dorso, all?addome o al torace. Le crisi neurologiche, causate da un?occlusione di una grossa arteria cerebrale (di solito proveniente dal letto di distribuzione carotideo) sono dovute a ictus ischemico nei pazienti giovani ed a ictus emorragico in quelli piu anziani. Un altro segno caratteristico della malattia e il priapismo (1).
La spettanza di vita, invece, nei pazienti eterozigoti con SCT e probabilmente la stessa delle persone sane, ma in alcuni casi puo comparire una inspiegabile ematuria o esservi un modesto aumento del rischio di embolie polmonari, di necrosi della papilla renale e di necrosi avascolare delle ossa (1).

Segni e sintomi
Le maggiori manifestazioni cliniche della malattia a cellule falciformi (SCA) possono essere raggruppate in 3 gruppi: l?anemia emolitica e le sue sequele, le sindromi dolorose ed i problemi connessi e le complicazioni degli organi maggiori e le loro sequele (6).
Anemia: gli eritrociti falciformi sono fragili, la durata della loro vita si aggira fra i 10 ed i 20 giorni e cio provoca una anemia di tipo emolitico. Gli episodi di anemia acuta possono comparire nei pazienti affetti da SCA per un sequestro splenico acuto o per altre cause come per reazioni emolitiche alla trasfusione nelle quali gli eritrociti trasfusi sono distrutti, probabilmente interagendo con anticorpi o per complicazioni della malattia stessa, in cui eritrociti autologhi vengono distrutti con maggior rapidita in presenza o meno di una crisi dolorosa. La crisi di anemia acuta viene definita come la riduzione dei livelli di emoglobina e di ematocrito del 20% rispetto a quelli basali, accompagnata da aumento della splenomegalia di almeno 2 cm. rispetto al bordo basale, oppure come una riduzione acuta dell?emoglobina e dell?ematocrito del 30% rispetto ai valori basali non causati da altri problemi (7). Il sequestro splenico acuto e caratterizzato da un rapido e doloroso aumento della milza, talora massivo secondario all?intrappolamento splenico degli eritrociti falciformi e di altri componenti ematici, che puo portare fino allo shock per improvviso e importante calo del volume circolante (6).

Le crisi aplastiche: la eritropoiesi puo essere soppressa da infezioni o processi infiammatori con grave transitoria aplasia dei globuli rossi (conteggio dei reticolociti < 50.000/L); fra le cause infettive, l?infezione da Parvovirus B19 e la classica causa di reticolo citopenia.
Sindrome mani-piedi: le mani ed i piedi gonfi possono essere il primo segno della SCA nei bambini piccoli. Il gonfiore e causato dagli eritrociti falciformi intrappolati che rendono difficoltoso il flusso sanguigno venoso.
L?ittero: occasionalmente le persone con SCA presentano un vario grado di ittero, perche il fegato e sovraccaricato al rapido disfacimento dei globuli rossi.
Scarso accrescimento: L?accorciamento della salute degli eritrociti puo rallentare l?accrescimento nei bambini e ritardare la puberta nelle adolescenti.
Gli eventi piu frequenti in tutti i tipi di genotipo sono le crisi dolorose ed il dolore toracico acuto, invece la sindrome mani piedi e le crisi di anemia acuta accadono piu frequentemente nei bambini con talassemia SGO o SS. Le crisi dolorose sono una comune e grave manifestazione della SCA; questi episodi sono caratterizzati da una rapida comparsa di dolore agli arti, dorso, addome o torace, senza altra causa (ad es. osteomielite o appendicite). Il dolore tende ad essere importante per 2 o 3 giorni e recede spontaneamente; in II o III giornata puo comparire febbre senza segni di infezione (1). La sindrome toracica acuta e definita come la comparsa di infiltrato alla radiografia del torace o, in presenza di sintomi polmonari con radiografia negativa, come anomalie alla scintigrafia polmonare. Gli eventi scheletrici o articolari sono definiti come episodi acuti dolorosi che coinvolgono una o piu ossa che terminano in meno di 7 giorni (7).

La occlusione vascolare, provocata direttamente dalle cellule falciformi gioca un ruolo centrale nella patogenesi della SCA, ma sempre maggiori evidenze suggeriscono che l?innesco delle complicazioni, compresi l?ictus e l?ipertensione polmonare, sia dovuto ad una anomalia vasale indotta dalla cronica emolisi intravasale (8-9). L?emolisi intravasale, infatti, rilascia emoglobina libera nel plasma, che genera radicali liberi di ossigeno e spazza via l?ossido nitrico, un regolatore importante del tono vasale. La deplezione di ossido nitrico ed il danno endoteliale da radicali liberi, provoca una proliferazione intimale e della muscolatura liscia con deregolazione del tono vascolare che gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi dell?ictus, dell?ipertensione arteriosa polmonare e nel priapismo (8).
Gravi infezioni come le polmoniti, le meningiti e la setticemia sono causa di morte molto frequente nei bambini sotto i 5 anni (10). La batteriemia, definita come un evento acuto con positivita delle emoculture, puo capitare come evento isolato o in concomitanza ad altre complicazioni quali la sindrome acuta toracica, la meningite, l?osteomielite o infezioni urinarie ( 7).
Nella SCA vi e sempre un certo grado di cardiomegalia e sono stati descritti soffi cardiaci da circolazione iperdinamica; alcuni autori ritengono che vi sia una specifica cardiomiopatia da anemia falciforme (1).

La SCA e una causa favorente le malattie croniche renali e controlli a lungo termine evidenziano che il 50% dei pazienti mostra malattie renali. Anche gli individui con sola SCT possono sviluppare micro infarti della midollare renale, che possono provocare una riduzione della massima capacita di concentrazione urinaria e questa condizione e presene in molti adulti con sola SCT. La coesistenza dell?alfa talassemia da una potenziale protezione verso questo difetto di concentrazione (11-12). Nello studio di Maigne e Coll. L?interessamento glomerulare nella SCA e caratterizzato da 4 varianti istopatologiche: glomerulo sclerosi focale e segmentaria, glomerulopatia trombotica microangiopatica, glomerulonefritre membrano-proliferativa e una glomerulopatia specifica per la SCA (13). La necrosi della papilla renale provoca ematuria, piu spesso microematuria. Ematuria macroscopica compare occasionalmente dopo sforzi intensi, ma talora senza alcun motivo (11).
L?interessamento epatico e caratterizzato da deposito di ferro negli epatociti e da cirrosi macronodulare; calcoli biliari sono comuni per la cronica emolisi e per l?alto turnover della bilirubinemia; nei paesi africani vi e anche un?elevata mortalita materna (1).
Altre complicazioni frequenti nei pazienti con SCA sono: la sindattilia, le necrosi non vascolari, le ulcere alle gambe, l?osteomielite, l?osteoporosi (6).

Storia naturale
L?anemia falciforme e una delle piu frequenti malattie genetiche ematologiche nel mondo ed e particolarmente frequente nell?Africa sub-sahariana, nell?America centrale e meridionale, nell?Arabia saudita, india ed in vari paesi mediterranei; nel mondo ogni anno vi sono 275,000 neonati affetti (14-15). Negli Stati Uniti ogni anno vengono identificati circa 2000 neonati portatori delle varie forme di malattia a cellule falciformi con programmi di screening genetico (16 NH1). L?anemia falciforme si presenta di solito nella I o II decade di vita, ma nei pazienti eterozigoti con SCT la presentazione tardiva e comune e nella maggioranza dei soggetti la malattia viene diagnosticata solo in eta adulta (1).
I dati dello screening vengono usati per determinare quando avverra il primo episodio o per valutare le possibili complicazioni. Il tempo di comparsa delle crisi dolorose, della sindrome toracica acuta, di tutti le crisi acute di anemia, della sindrome mani piedi, dei sequestri splenici, della batteriemia, trasfusioni e eventi cerebrali e molto piu breve nei pazienti con SCA rispetto a quelli con SCT o con forme composte (7). Il rischio delle crisi di dolore e della sindrome toracica acuta inizia gia nella prima decade di vita e progredisce con l?eta; circa meta dei pazienti con SCA presentano una crisi di dolore entro l?eta di 4,9 anni e circa il 10% ha avuto un sequestro splenico a 3 anni.
La sopravvivenza di giovani ragazzi con SCA e aumentata drammaticamente nelle ultime decadi.
Si ritiene che lo screening neonatale, la profilassi antibiotica e le vaccinazioni contro l?emofilo influenzae tipo B e lo pneumococco siano responsabili in larga parte della mortalita precoce nella prima infanzia (17). Nel registro dei neonati di Dallas nel 2004, il 95% dei bambini con la forma piu grave di malattia la anemia a cellule falciformi sopravvive oltre alla I decade si vita ed ora molti bambini sopravvivono fino all?adolescenza e la morte tende a scivolare verso l?eta giovanile, ma nel passaggio dalla gioventu all?eta adulta il rischio di morte e molto alto (18). Le piu comuni cause di morte sono: la sindrome toracica acuta, la sindrome di scompenso multi organo e la sepsi (18).

Eziologia
La SCA e una malattia ereditaria omozigotica secondaria ad una mutazione in posizione 6 del gene per la beta-globulina falciforme (con valina al posto dell?acido glutammico) o ad una doppia eterozigosi per il gene della globulina falciforme e per un?altra mutazione per una differente variante di una delle numerose mutazioni della beta-talassemia (7). Molti bambini con SCA mostrano la mutazione SS, ma altre possibili mutazioni sono la mutazione per falciforme con beta-talassemia o con delta beta-talassemia o con HPFH. La coereditarieta con la beta-taoassemia puo provocare la differenziazione del genoma in alcuni casi (19).
I pazienti con lo stato di eterozigosi per il gene della globulina falciforme (SCT)possono presentare, in alcuni casi, microematuria, necrosi papillare renale, rischio aumentato di embolismo polmonare e necrosi delle ossa (1).

Diagnosi
Per la diagnosi di anemia falciforme e necessario controllare gli aspetti clinici, la storia familiare e lo screening genetico.
Segni clinici. I segni clinici piu precoci possono essere l?ittero nelle prime settimane di vita o l?ittero sclerale; l?epatomegalia e comune nei bambini, ma non vi e una significativa disfunzione del fegato. Vi puo essere splenomegalia.
Gli esami di laboratorio suggeriti sono il conteggio dell?emocromo, dei reticolociti e delle piastrine, la percentuale di Hb fetale, gli esami di funzionalita renale ed epatica, il valore della bilirubinemia totale e frazionata (1).
Lo screening neonatale in associazione agli opportuni test diagnostici, all?educazione parentale e a molteplici cure, ha ridotto la mortalita e la morbilita per SCA nei bambini e nei giovani adolescenti. Lo screening puo anche identificare bambini con altre emoglobinoptie, portatori di emoglobinopatie o bambini con sindromi talassemiche (11- 20) La cromatografia liquida ad alta performance (HPLC) o l?elettroforesi alla cellulosa acetato sono i metodi iniziali di screening. Molti programmi di screening, nel caso di test anormale, fanno un secondo esame con l?uso di una tecnica elettroforetica complementare, tests immunologici o prove basate sul DNA (21 DG3). La sensibilita e la specificita dei tests attuali sono eccellenti se il test viene eseguito prima delle emotrsfusioni sia in epoca gestionale che postnatale (22). Per i bambini con test positivo, il test di conferma con un secondo campione di sangue verra eseguito al secondo mese di vita; verranno prontamente attuati l?educazione parentale, la profilassi antibiotica e le cura completa (11 SR1).
Il cervello ed il rene sono organi suscettibili di gravi danni (7-11). L?ecografia Doppler transcranica (TCD), la risonanza magnetica (MRI) con o senza angiografia e gli studi di neuropsicometricita (NPM)sono stati ampiamente usati nei bambini con SCA. Una anomala alta velocita di flusso con Doppler nelle arterie cerebrale media o carotide interna e associata ad un aumentato rischio di ictus (23). I bambini che presentano alla RMI infarti cerebrali silenti hanno un?alta frequenza di NPM alterati ed un rischio piu elevato di altri ictus. L?osservazione di ematomi acuti spontanei epidurali e rara nella SCA e possono essere visualizzati con la RMI (24).
I bambini con SCA hanno frequentemente esami di funzionalita respiratoria alterati e questi devono essere eseguiti con regolarita in pazienti con ricorrenti episodi di dolore toracico o con bassa saturazione di ossigeno (7-11).
Le alterazioni morfofunzionali cardiache, visualizzate con ecocardiografia, sono; ispessimento del setto interventricolare e della massa miocardica, anomalia del riempimento diastolico e disfunzione diastolica del ventricolo sinistro. L?elettrocardiogramma spesso mostra segni di ipertrofia ventricolare sinistra, anomalie atipiche dell?onda T e del segmento ST ed alterazioni di conduzione (6).

Terapia
La terapia complessiva dell?anemia falciforme si basa sulla educazione del paziente e dei suoi familiari sulle complicazioni della malattia e sulle terapie possibili, il mantenimento di una relativa salute con le vaccinazioni e la profilassi antibiotica, accesso ad appropriate e tempestive terapie in caso di malattie acute, l?apporto di un consigliere genetico e un supporto psicosociale.

Terapia farmacologica
L?idrossiurea (IU) e stato approvata dalla FDA dal 1998 come trattamento dell?anemia falciforme

negli adulti, ma non e stata ancora approvata definitivamente nei bambini. La IU presenta molteplici effetti benefici che possono contribuire alla sua efficacia nella SCA: induzione nella produzione di emoglobina fetale (HbF) con un aumento totale dell?emoglobina e riduzione dell?emolisi e del rilascio di emoglobina libera che contribuisce alla disfunzione endoteliale. L?idrossiurea, inoltre, riduce il numero dei globuli bianchi e delle molecole ad espressione di adesione cellulare che contribuiscono alla ostruzione vasale (da Strouse e Coll. 25). L?Istituto nazionale per Cuore, Polmoni e Sangue ha rilasciato nel 2002 come raccomandazione l?uso dell?idrossiurea anche nel trattamento dei bambini (26). L?IU e un potente inibitore della robonucleotide reduttasi che e stata usata in clinica per molti anni nelle sindromi mieloproliferative. L?IU e un farmaco utilizzabile per via orale, ben tollerato e di facile uso. Molti ampi studi multicentrici con l?IU hanno evidenziato in adulti con forme moderate o severe di SCA una significativa riduzione delle crisi dolorose e degli episodi di dolore acuto toracico oltre ad una riduzione nel numero delle trasfusioni e delle ospedalizzazioni (27). Dopo 9 mesi di terapia i pazienti hanno mostrato un aumento nella sopravvivenza (28). Il maggior problema di tossicita per l?IU e stato, nel breve periodo, una soppressione del midollo osseo reversibile; inoltre la risposta all?IU e variabile e circa un terzo dei pazienti non risponde a tale trattamento (27). I pazienti, invece, che rispondono all?IU hanno un miglioramento in vari aspetti della qualita della vita che includono la funzione sociale, le recidive di dolore, la percezione generale di salute oltre alla riduzione di frequenza delle crisi dolorose, di dolore toracico e della frequenza delle trasfusioni (29).
Anche se l?IU non e stata approvata come terapia per i bambini con SCA, essa e l?unico agente facilmente disponibile che e in grado di migliorare sia gli aspetti clinici che ematologici. La sa conosciuta e potenziale tossicita deve essere valutata nel contesto di questa malattia che presenta una tremenda morbilita e una precoce mortalita. La gestione congiunta del MMG con l?ematologo o l?oncologo pediatrici possono essere di aiuto ad espandere l?uso dell?IU perche la distanza con il centro di riferimento e la necessita di uno stretto monitoraggio della tossicita del farmaco potrebbe essere un ostacolo al suo utilizzo nei bambini.
Sono stati eseguiti tre trials clinici di somministrazione della decitabine (DB) che veniva somministrata a pazienti con SCA per via intravenosa o per via sub cutanea con un significativo incremento nella sintesi delle gamma globuline, dei livelli di emoglobina fetale e della frazione degli eritrociti F; inoltre il trattamento con DB ha provocato un incremento del livello dell?Hb totale di 2 g/dL, mentre il conteggio dei reticolociti diminuisce, indicando una riduzione dell?emolisi. E? interessante sottolineare che la DB da un aumento dei livelli di HbF anche nei pazienti che non rispondevano alla idrossiurea. Il maggior problema di tossicita della DB, che e dose dipendente, nei pazienti con SCA e stato una neutropenia reversibile (27).
Quando il butirrato di arginina e stato somministrato in modo intermittente per 4 giorniogni 4 settimane, si e ottenuto una prolungata induzione della produzione di emoglobina F nella maggioranza dei pazienti con SCA (27).

I dati elettrofisiologici e fluorometrici permettono di evidenziare nelle cellule falciformi di topi ed umane, indotte con deossigenazione, che la conduttanza al catione Ca++ viene bloccata dall?inibizione della polimerizzazione dell?emoglobina SS e con l?inibizione dei canali cationici attivati dallo stiramento. Questa via di permeabilita cationica e un?importante sorgente di Ca-ioni per l?attivazione patologica del K Ca3.1 negli eritrociti falciformi. Il blocco di questa via rappresenta un nuovo approccio terapeutico dell?anemia falciforme (30). Il dipiridamolo puo inibire, in vivo, i flussi di Na+, K+ e Ca++ che inducono le cellule falciformi e potrebbe essere un agente farmacologico in grado di ridurre la deidratazione degli eritrociti falciformi (31).
Terapia del dolore
Malgrado vi siano molte modalita nel trattamento del dolore, il protocollo standard terapeutico si basa sul riposo, reidratazione ed analgesia anche se il controllo del dolore nei bambini e spesso difficoltoso e complesso, tale da richiedere una sistematica valutazione del dolore ed un continuo aggiustamento delle misure terapeutiche soprattutto dell?analgesia. Vi e la scelta fra un gran numero di sostanze analgesiche come il paracetamolo, gli antiinfiammatori non steroidei sia per via orale che per via parenterale ed i derivati dell?oppio anch?essi sia per via orale che parenterale; tutti questi farmaci presentano alcuni vantaggi ed alcuni svantaggi. L?uso continuo di analgesici si e dimostrato efficace e ampiamente usato in programmi ospedalieri per trattare le crisi gravi di dolore (5).
La sindrome toracica acuta e una frequente complicazione dell?anemia falciforme ed e una delle maggiori cause di morbilita e la maggior causa di mortalita nei bambini affetti da SCA. Il trattamento standard consiste nella reidratazione per via endovenosa per mantenere un corretto volume idrico, specialmente in presenza di disidratazione, nell?ossigenoterapia in caso di ipossia, nella terapia antibiotica per trattare le cause infettive e, spesso, nelle emotrasfusioni (32); altri trattamenti includono la vasodilatazione, la terapia anticoagulante e l?inalazione di ossido nitrico (33). Ma nella review Cochrane non sono stati trovati trials randomizzati che raffrontino la emotrasfusione o la plasmaferesi verso il trattamento convenzionale (senza trasfusioni) nelle crisi della sindrome toracica acuta (32).

Terapia per le infezioni
Gravi infezioni come le polmoniti, la meningite e la setticemia sono le piu comuni cause di morte nei bambini con SCA di eta inferiore ai 5 anni. A partire dai 3-4 mesi e fino a 5 anni, la penicillina viene somministrata come prevenzione per l?infezione da pneumococco.
Trasfusioni di globuli rossi
Trasfusioni di globuli rossi vengono frequentemente eseguite in pazienti affetti da SCA; nel 50% dei casi per eventi acuti e nel restante 50% dei casi in un piano programmato di trasfusioni. Nei pazienti con SCA le indicazioni piu comuni sono l?anemia acuta, la sindrome toracica acuta e le infezioni (7). Le emotrasfusioni servono a prevenire ed a trattare le gravi complicazioni della malattia, ma inevitabilmente provocano un accumulo di ferro con le complicazioni in termini di morbilita e mortalita ad esso collegate Il monitoraggio dei valori di ferritinemia e una misura efficace e conveniente anche come costi per controllare il sovraccarico di ferro. I dati dal trial EPIC suggeriscono che la terapia chelante del ferro nella SCA e sub ottimale, segnalando la necessita di monitorare i livelli del ferro ematico ed iniziare terapia chelante per prevenire gravi sequele cliniche. Il deferasirox e efficace e ben tollerato nei pazienti con SCA, compresi i bambini (34).

Terapia dell'ictus ischemico e dei TIA
In caso di TIA, se questo identifica un cervello a rischio, i pazienti possono essere sottoposti a terapia trasfusionale sulla base dell?idea che l?offerta si sangue al cervello dei bambini e carente, sempre transitoriamente, e che cio e un rischio significativo per un conseguente deterioramento cerebrale. Nella SCA vi sono veramente pochi dati sull?efficacia della terapia antiaggregante piastrinica, usualmente raccomandata nei pazienti con TIA, non affetti da SCA. Farmaci come l?acido acetilsalicilico, il clopidogrel e la combinazione aspirina-dipiridamolo vengono usati in pazienti adulti quando non siano sottoposti a emotrasfusioni (11). Il trattamento usuale, invece, nei bambini con ictus ischemico in fase acuta e idratazione con emotrsfusioni, anche se non vi sono studi controllati su questa terapia. La plasmaferesi e preferita, perche elimina il rischio teorico di aumentare la viscosita ematica, che puo accompagnarsi ad un rapido aumento dell?ematocrito anche se deve si deve stare attenti a non provocare ipotensione, che puo peggiorare l?ischemia cerebrale (11- 35). Molti studi non controllati hanno evidenziato una riduzione degli attacchi ischemici cerebrali con l?uso cronico delle emotrasfusioni con l?obiettivo di ridurre l?emoglobina S ad un valore < al 30% dell?emoglobina totale (36).
Una terapia per gli occhi deve essere predisposta in caso di progressione della retinopatia proliferativa, poiche questi pazienti hanno rischio di cecita per emorragie o distacco della retina. Tecniche come la diatermia, la crioterapia e la fotocoagulazione con laser sono state usate per causare una regressione delle lesioni neovascolari. Di queste tecniche la fotocoagulazione con laser ha i minori effetti collaterali (11).

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FONTE: http://malattierare.regione.veneto.it