ATASSIA DI FRIEDREICH
Compresa : MALATTIE SPINOCEREBELLARI
Codice esenzione : RFG040
Definizione
L'atassia di Friedreich (FRDA, FA) e ancora un altro esempio di malattia causata dall'espansione ripetuta di un trinucleotide. FRDA e causata dall'espansione di una tripletta di GAA localizzata all'interno del primo introne del gene della frataxina. C'e una correlazione chiara tra dimensione della ripetizione espansa e la gravita del fenotipo in FRDA. La frataxina e una proteina mitocondriale che ha un ruolo nell'omeostasi del ferro. La deficienza di frataxina da luogo ad accumulo mitocondriale di ferro, a difetti a carico di enzimi mitocondriali specifici, ad aumentata sensibilita agli stress ossidativi, ed infine alla morte cellulare mediata da radicali liberi. FRDA e considerata una nuova malattia
mitocondriale codificata nel nucleo. Strategie moderne che usano scavengers dei radicali liberi offrono la speranza almeno di rallenatre la progressione della cardiopatia in questi pazienti. Modelli murini di FRDA sono stati sviluppati mediante gene targeting e dovrebbero offrire sistemi in cui testare potenziali terapie.
L'atassia di Friedreich fu riportata per la prima volta nel 1863 da Nicholaus Friedreich ad Heidelberg, Germania. Egli descrisse i reperti essenziali della malattia: atrofia degenerativa dei cordoni posteriori del midollo spinale che conducono ad atassia progressiva, perdita di sensibilita, e debolezza muscolare, spesso associata con scoliosi, deformita del piede, e cardiopatia. Anche se fu riportato inizialmente piu di 150 anni fa, lo spettro clinico completo di FRDA e le caratteristiche che hanno distinto questa malattia dalle altre sindromi atassiche sono stato controversi. Il Quebec Collaborative Group nel 1976 e Harding nel 1981 definirono i criteri clinici essenziali per la diagnosi di FRDA. Con l'applicazione di metodi di genetica molecolare, sono stati identificati i loci e le mutazioni per molte atassie ereditarie. Il gene di FRDA fu localizzato nel cromosoma 9q, e la mutazione piu comune fu definita come un'espansione instabile di una sequenza ripetuta della tripletta nucleotidica GAA. Fin da questa scoperta, la diagnosi molecolare di casi atipici e divenuta possibile e lo spettro fenotipico di FRDA e stato ampliato. FRDA e l'atassia ereditaria piu comune. E una malattia neurodegenrativa autosomica recessiva con una prevalenza stimata di 1:50000-1:29000. L'incidenza e molto piu bassa negli asiatici e nei soggetti di discendenza africana. La percentuale dei portatori e stata stimata a 1:120-1:60 (Alper G and Narayanan V. 2003. Friedreich's Ataxia. Pediatr Neurol 28: 335-41).
Segni e sintomi
L'atassia progressiva ed incessante e la caratteristica principale di questa malattia. Piu comunemente, comincia con goffaggine nella marcia. L'esordio di solito e verso la puberta, ma puo variare da 2-3 anni di eta a oltre 25 anni di eta. Secondo Harding le caratteristiche cliniche essenziali sono (1) eredita autosomica recessiva, (2) esordio prima dei 25 anni di eta, (3) progressiva atassia degli arti e della marcia, (4) riflessi tendinei assenti alle estremita inferiori, (5) evidenza elettrofisiologica di neuropatia assonale sensitiva seguita da (entro 5 anni dall'esordio), (6) disartria, (7) areflessia in tutti i quattro arti, (8) perdita distale della sensibilita di posizione e pallestesica, (9) risposta plantare in estensione, e (10) debolezza piramidale delle gambe. La perdita della deambulazione avviene mediamente 15.5 ? 7.4 anni dopo l'esordio della malattia. La cardiomiopatia e la causa piu comune di morte. Si considera che i pazienti che esibiscono tutte queste caratteristiche cliniche elencate da Harding abbiano la "tipica" o "classica" forma della malattia. Come con l'eta di esordio, vi e una grande variabilita nelle altre caratteristiche cliniche, tra cui la velocita di progressione, la gravita, e l'estensione del coinvolgimento da parte della malattia. I pazienti possono essere confinati su una sedia a rotelle nella prima adolescenza o possono essere ancora deambulanti alla fine della quarta decade di vita. Le complicazioni cardiache possono essere gravi abbastanza per provocare la morte precocemente o possono essere minime o assenti. Altri reperti neurologici variabili includono anormalita oculomotorie, nistagmo, atrofia ottica (25%), e perdita d'udito neurosensoriale (20%). L'anomalia del movimento oculare piu comune e l'instabilita nello sguardo fisso. Non si osserva oftalmoparesi. Piu di meta dei pazienti manifesta scoliosi progressiva, e circa meta manifesta piede cavo, piede equinovaro e dita dei piedi ad artiglio. L'amiotrofia dei piccoli muscoli della mano e dei muscoli distali della gamba e del piede e comune. Circa il 10% dei pazienti FRDA sono diabetici, e la maggior parte dei pazienti diabetici richiede terapia insulinica. La cardiomiopatia e evidente in circa i due terzi dei pazienti con FRDA ed e primariamente una cardiomiopatia ipertrofica concentrica simmetrica, anche se alcuni pazienti esibiscono ipertrofia settale asimmetrica. L'elettrocardiogramma illustra ampie inversioni dell'onda T e segni di ipertrofia ventricolare. Dopo la scoperta del difetto molecolare in FRDA, i pazienti con atassia autosomica recessiva o sporadica furono esaminati per rivaluare lo spettro fenotipico. La vasta maggioranza (93-96%) dei pazienti con caratteristiche tipiche di FRDA e omozigote per l'espansione di GAA; inoltre, anche alcuni pazienti che non presentano FRDA classica o tipica (quelli che non soddisfano i criteri di Harding) erano omozigoti per la ripetizione espansa della tripletta nucleotidica. Il fenotipo di FRDA e stato ampliato per includere le varianti seguenti che sono considerate FRDA atipica:
FRDA ad esordio tardivo
Eta di esordio >20 anni fu riscontrata in 19 di 114 pazienti (17%) con un fenotipo di FRDA. Non c'era evidenza di eterogeneita genetica. Un confronto dei loro reperti clinici e di laboratorio con quelli dei pazienti che avevano sviluppato FRDA all'eta tipica rivelo solamente una minor incidenza di anormalita scheletriche (piede cavo e scoliosi). La progressione della malattia come indicata dagli anni tra l'esordio ed il confinamento alla sedia a rotelle era piu lenta nei pazienti con FRDA ad esordio tardivo.
FRDA con conservazione dei riflessi
Palau et al. dimostrarono un legame con il locus FRDA in otto pazienti da sei famiglie. Tutti i pazienti soddisfacevano ai criteri diagnostici di Harding, a parte l'assenza di scosse a ginocchio e caviglia. Comunque, manifestavano tutti neuropatia assonale sensitiva alle prove neurofisiologiche. Tutti i pazienti dimostrarono anomalie all'elettrocardiogramma. L'evidenza di cardiomiopatia ipertrofica era presente all'ecocardiogramma in tutti tranne uno. C'era coesistenza di fenotipo FRDA tipico in alcune famiglie. Un altro studio descrisse una famiglia con un link al locus del cromosoma 9; un membro esibi FRDA tipica, ed un altro manifesto una sindrome atassica simile con riflessi conservati. Il paziente con riflessi tendinei conservati non dimostro evidenza elettrofisiologica di neuropatia assonale afferente grave usuale in FRDA.
Tipo Acadiano (Forma Louisiana)
Il tipo Acadiano osservato in una specifica popolazione di origine francese che vive nel nord America fu distinto da FRDA tipica dal suo decorso piu mite e la minore incidenza di cardiomiopatia. E stata dimostrata omogeneita di linkage tra la forma Acadiana e la classica FRDA (Alper G and Narayanan V. 2003. Friedreich's Ataxia. Pediatr Neurol 28: 335-41).
Storia naturale
L'esordio di FA e precoce, e l'atassia alla deambulazione e il sintomo usuale di presentazione. Tipicamente entrambi gli arti inferiori sono colpiti in modo uguale. Alcuni pazienti possono avere inizialmente emiatassia prima che i sintomi divengano generalizzati. In certi casi, l'atassia comincia improvvisamente dopo una malattia febbrile nella quale l'atassia di un arto inferiore precede quella dell'altro. L'atassia della andatura si manifesta come marcia progressivamente lenta e goffa, che spesso comincia dopo che si e sviluppato una normale capacita di deambulazione. L'atassia puo essere associata con difficolta alla stazione eretta e nella corsa. L'atassia e di tipo sia sensoriale sia cerebellare. Questa combinazione e stata etichettata come marcia tabetocerebellare. Vi sono opinioni contrastanti se predominino le caratteristiche sensoriali o le cerebellari. Le caratteristiche cerebellari dell'atassia nella marcia di FA includono una andatura a base allargata con cambiamento continuo di posizione per mantenere l'equilibrio. Sedersi e alzarsi in piedi sono manovre associate ad esitazione. L'atassia sensoriale che e il risultato di una perdita del senso di posizione articolare contribuisce alla stazione e all'andatura a base allargata, ma e presente anche una marcia steppante, caratterizzata da colpi disuguali ed irregolari del pavimento con la pianta dei piedi. Tentativi di correzione di ogni squilibrio danno tipicamente luogo a movimenti improvvisi e violenti. Al progredire della malattia, l'atassia colpisce il tronco, le gambe, e le braccia. Quando le braccia divengono macroscopicamente atassiche, si possono sviluppare sia tremori d'azione sia tremori intenzionali. Puo comparire esitazione del tronco. I muscoli facciali, buccali, e delle braccia possono essere colti da tremori e talvolta essere interessati da movimenti coreiformi. Il paziente puo esperimentare facile affaticabilita.
Pazienti con FA avanzata possono avere intensa debolezza distale delle gambe e dei piedi, anche se una debolezza significativa delle braccia e rara prima che il paziente sia costretto in un letto. Infine, il paziente non e capace di camminare a causa della debolezza progressiva e dell'atassia, e diventa cosi prima legato ad una sedia a rotelle e da ultimo costretto nel letto.
Con il procedere della malattia, compaiono disartria e disfagia. L'eloquio diventa via via indistinto, lento, e, alla fine, incomprensibile. I pazienti possono esperimentare lieve indebolimento dei muscoli facciali con associata debolezza alla deglutizione. L'incapacita a coordinare respiro, parola, deglutizione e risata puo far si che il paziente quasi si soffochi mentre parla (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich Ataxia. eMedicine).
Eziologia
FA classica e il risultato di una mutazione genica nella regione centromerica del cromosoma 9 (9q13-21.1) nel sito del gene che codifica per la frataxina, una proteina di 210 aminoacidi. Questa mutazione e caratterizzata da un numero eccessivo di ripetizioni della tripletta nucleotidica GAA (guanina-adenina-adenina) nel primo introne del gene che codifica per la frataxina. E l'unica malattia nota che sia il risultato di una ripetizione del trinucleotide GAA. Questa espansione altera l'espressione del gene, riducendo la sintesi della frataxina. Si pensa che la ripetizione espansa di GAA dia luogo a deficit di frataxina interferendo con la trascrizione del gene attraverso lo sviluppo di una struttura elicoidale instabile. Maggiore il numero di ripetizioni, maggiore la riduzione in espressione di frataxina. In un normale cromosoma, questa sequenza trinucleotidica e ripetuta fino a 50 volte. In pazienti con FA, questa sequenza e ripetuta almeno 200 volte e spesso piu di 1000 volte. La variabilita nella presentazione clinica di FA puo essere spiegata dall'estensione dell'espansione di questo trinucleotide ripetuto. L'eta di esordio della malattia, la sua gravita, la velocita di progressione e l'estensione del coinvolgimento neurologico variano col numero di sequenze ripetitive di GAA. Inoltre, la frequenza delle risposte dell'estensore plantare, della cardiomiopatia, della debolezza e dell'affaticabilita delle gambe, della sclerosi e del piede cavo aumentano con la grandezza dell'espansione di GAA. Le maggiori espansioni di GAA correlano con una piu precoce eta di esordio e tempi piu corti alla perdita della deambulazione. In un recente studio condotto da Durr et al., la grande maggioranza dei pazienti con FA (94%) era omozigote per il trinucleotide GAA (l'espansione di GAA era presente su ambo gli alleli del gene della frataxina). Il restante 6% era costituito da eterozigoti per l'espansione di GAA ed una mutazione puntiforme della frataxina (uno allele aveva un'espansione di GAA e l'altro aveva una mutazione puntiforme senza espansione). Non sono mai stati descritti pazienti omozigoti per una mutazione puntiforme. Le mutazioni puntiformi non solo riducono i livelli di frataxina, ma sono anche responsabili della formazione di una proteina anormale. Esse rappresentano anche un'altra fonte di variabilita nella presentazione clinica di FA. Diciassette diverse mutazioni puntiformi sono state finora descritte in FA. Tra l'1% e il 5% delle mutazioni puntiformi e rappresentato da cambiamenti di una singola base nella sequenza del gene di FA tale da provocare mutazioni missense, nonsense o splicing. I pazienti con mutazioni missense presentano sintomi lievi o gravi, mentre mutazioni di splicing, nonsense e acrico del codone di iniziazione, associate alla sintesi di una frataxina non funzionante, danno luogo ad un fenotipo grave. Mutazioni puntiformi del gene della frataxina che coinvolgono il terminale aminico tipicamente si manifestano con un decorso piu benigno che quelle che coinvolgono il terminale carbossilico. Le tre mutazioni puntiformi piu comuni sono la mutazione II54F nell'Italia meridionale, la mutazione ATG>ATT del codon iniziale e la mutazione G130V. I pazienti con quest'ultima mutazione tendono ad avere una piu lenta progressione di malattia, riflessi patellari attivi, e minima disartria. Le cellule e i tessuti dell'organismo sono sensibili in modo diverso al deficit di frataxina. Le cellule che normalmente richiedono e producono le maggiori quantita di frataxina tendono ad essere le piu colpite da FA. Per esempio, i neuroni sensitivi presenti nel ganglio delle radici dorsali responsabili della percezione della posizione nello spazio esprimono marcatamente il gene della frataxina e sono colpiti pesantemente in FA. Anche le fibre muscolari miocardiche richiedono quantita di frataxina maggiori in confronto con altri tessuti e sono pesantemente colpite in FA. Un certo numero di esperimenti ha confermato la localizzazione subcellulare mitocondriale della frataxina nei mammiferi. E stato dimostrato che la frataxina e essenziale per la normale funzione mitocondriale, sia per la fosforilazione ossidativa sia per l'omeostasi del ferro. Esiste forte evidenza che il deficit di frataxina da luogo ad accumulo di ferro nei mitocondri di cellule affette in linee cellulari in coltura. Apparentemente, la velocita dell'esporto mitocondriale e ridotta. Cuori di pazienti con FA hanno rivelato depositi simil-ferrosi mitocondriali che non sono presenti in cuori sani. L'accumulo eccessivo di ferro nei mitocondri riguarda i livelli citosolici di ferro. L'eccesso di ferro intracellulare stimola un'aumentata produzione di radicali liberi ed induce danno mitocondriale. L'eccesso di ferro inattiva gli enzimi mitocondriali essenziali per la produzione di adenosin-trifosfato (ATP). Ne consegue la morte cellulare, particolarmente dei neuroni del midollo spinale e del sistema nervoso periferico. Un modello murino di FA e in via di sviluppo per confermare l'evidenza di questo processo in modelli animali viventi (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich Ataxia. eMedicine).
Diagnosi
La consulenza genetica e disponibile per la diagnosi prenatale per genitori con un figlio affetto. Lo screening di popolazione per i portatori del gene difettoso non e utile. Un test specifico per l'espansione della ripetizione trinucleotidica e commercialmente disponibile negli Stati Uniti e dovrebbe essere effettuato in tutti i casi sospetti di FA. Non esiste alcuna evidenza di anomalie del CSF nei pazienti con FA.
La risonanza magnetica (MRI) e lo metodica di scelta nella valutazione dei cambiamenti in senso atrofico visti in FA. L'MRI cerebrale e midollare nei pazienti con FA mostra tipicamente atrofia del midollo spinale cervicale con minima evidenza di atrofia cerebellare.
L'ecocardiogramma rivela ipertrofia ventricolare simmetrica, concentrica, anche se alcuni hanno ipertrofia settale asimmetrica.
Circa il 65% dei pazienti con FA ha reperti anomali all'ECG: i piu comuni sono inversione dell'onda T, particolarmente nelle derivazioni standard inferiori e toraciche laterali, ed ipertrofia ventricolare.
La velocita di conduzione nervosa (NCV) in FA di solito e normale o solo lievemente ridotta. I potenziali d'azione neurosensoriali (SNAP) sono assenti in piu del 90% dei pazienti con FA. Il rimanente 10% mostra SNAP di ampiezza ridotta.
Le risposte evocate uditive del tronco cerebrale sono tipicamente anormali in FA, con assenza evidente di ondedi tipo III e IV e conservazione delle onde di tipo I. Questo e suggestivo di coinvolgimento delle vie uditive centrali.
I potenziali evocati visivi sono anormali in due terzi dei pazienti con FA. Si registrano latenza assente o ritardata ed ampiezza ridotta dell'onda di p100.
I potenziali evocati somatosensoriali (SSEP) rivelano potenziali ritardati e dispersi nella corteccia sensitiva, cosi come anomala conduzione motoria centrale (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich Ataxia. eMedicine).
Anche i reperti neuropatologici sono specifici per FRDA e rendono differente questo disturbo dalle altre atassie ereditarie. La perdita di grandi neuroni primari nei gangli delle radici dorsali e considerato un reperto precoce. Questo processo e seguito da degenerazione dei cordoni posteriori, dei tratti spinocerebellari, e dei tratti motori corticospinali del midollo spinale e dell'atrofia delle grandi fibre sensitive nei nervi periferici. Il cordone di Clarke e reso atrofico, mentre i motoneuroni delle corna anteriori sono risparmiati. Nel tronco encefalico i nuclei gracile e cuneato, dove terminano i cordoni posteriori del midollo spinale, sono gravemente atrofici, indicando degenerazione transsinaptica. I tratti lunghi, particolarmente le fibre del tratto corticospinale, sono severamente colpiti nelle parti distali, suggerendo una degenerazione retrograda. Le radici in entrata dei nervi cranici sensitivi sono colpite, come lo sono i sistemi uditivo e vestibolare, mentre i nuclei dei nervi cranici sono normali. Nel cervelletto la corteccia e risparmiata fino alle fasi piu tardive del decorso della malattia, quando si puo osservare perdita di cellule di Purkinje, ma i nuclei dentati sono severamente atrofizzati. E stata evidenziata anche perdita di cellule piramidali (di Betz) nella corteccia cerebrale, ma in misura minore. Nel sistema nervoso periferico, la neuropatia sensitiva assonale e il reperto caratteristico. E stata osservata la perdita maggiore di grosse fibre mieliniche. Questa perdita selettiva si verifica anche nelle cellule gangliari delle radici dorsali. La natura dei cambiamenti nel sistema nervoso periferico non e stata ancora ben compresa. Ricercatori precedenti conclusero che c'e un difetto di maturazione negli specifici neuroni che rimangono ipotrofici e di conseguenza lentamente vanno incontro a morte retrograda. Venne suggerito un difetto nella sintesi e nel mantenimento delle proteine strutturali (Alper G and Narayanan V. 2003. Friedreich's Ataxia. Pediatr Neurol 28: 335-41).
Diagnosi prenatale e prevenzione
FA e caratterizzata da eredita autosomica recessiva. In famiglie con un figlio affetto, il rischio susseguente di un altro figlio affetto e 25%. Come nella maggior parte delle malattie recessive, il rischio di sviluppare FA e massimo se la nascita consegue all'unione tra consanguinei. In nord America ed Europa, comunque, i casi sono per lo piu sporadici e si manifestano in famiglie di non consanguinei. Il rischio complessivo di un paziente con FA di avere un figlio con la stessa condizione e approssimativamente 1 su 200, a meno che vi sia consanguineita. Se quello stesso paziente ha un partner che si scopre essere un portatore di FA, allora il rischio diventa di 1 su 2. I figli del fratello non affetto di un paziente con FA e di una sposa non consanguinea hanno un rischio di 1:1000 di sviuppare FA. Il test per sapere se si e portatori e disponibile per i parenti di pazienti affetti ed i loro partner. Comunque, anche il piccolo rischio di una mutazione puntiforme deve essere preso in considerazione e registrato in una consulenza genetica. E disponibile anche un test di mutazione diretta per la diagnosi prenatale (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich Ataxia. eMedicine).
Terapia
Lo stress ossidativo sembra giocare un ruolo chiave nella patogenesi di FRDA, sia che l'accumulo mitocondriale di ferro sia primitivo o secondario. I primi trial terapeutici erano con chelanti del ferro come la desferrioxamina che riduce il ferro intracellulare, ma la cui capacita di rimuovere il ferro mitocondriale e ignota. Nei pazienti con FRDA sono state dimostrate sideremia e ferritina normali. Inoltre, studi in vitro hanno rivelato che la desferrioxamina causa riduzione dell'attivita aconitasica in presenza di ferro ridotto. Gli antiossidanti sono considerati potenziali agenti terapeutici per ridurre i radicali liberi. Rustin et al. hanno usato l'antiossidante idebenone, un analogo a corta catena del coenzima Q10, in 40 pazienti FRDA. Tutti i pazienti manifestavano cardiomiopatia ipertrofica. L'idebenone protegge in vitro le proteine contenenti gruppi sulfo-ferrosi dai radicali derivati dalla chimica di Fenton. Ai pazienti venne somministrato idebenone per os (5mg/kg/day in tre dosi refratte) per un periodo di 6 mesi dopo il quale l'ecocardiogramma rivelo piu del 20% di riduzione della massa ventricolare sinistra in circa la meta dei pazienti e nessun cambio significativo nell'altra meta. Questi risultati sono promettenti per l'efficacia dell'idebenone nel controllo della cardiomiopatia in FRDA. Un studio pilota ha valutato l'effetto del trattamento con coenzima Q e vitamina E in pazienti FRDA. La spettroscopia magnetica con fosforo (31P-MRS) e stata usata per svelare il metabolismo energetico prima e dopo 3 e 6 mesi dall'inizio della terapia e ha rivelato miglioramento nella bioenergetica in vivo del muscolo cardiaco e scheletrico. Il follow-up degli stessi pazienti per 24 mesi ha dimostrato un miglioramento sostenuto del metabolismo energetico del muscolo cardiaco e scheletrico associato con assenza di progressione dei segni sia neurologici sia ecocardiografici. Piu ampi trial controllati sono necessari per confermare questi risultati incoraggianti e per determinare se lo stato neurologico possa essere migliorato (Alper G and Narayanan V. 2003. Friedreich's Ataxia. Pediatr Neurol 28: 335-41).
Bibliografia
Iron metabolism and mitochondrial abnormalities in Friedreich ataxia
Pandolfo-M
BLOOD-CELLS-MOLECULES-AND-DISEASES 2002; 29(3): 536-47
Friedreich's ataxia
Alper-G; Narayanan-V
PEDIATRIC-NEUROLOGY 2003; 28: 335-41
Spinocerebellar ataxias due to mitochondrial defects
Kaplan-J
NEUROCHEMISTRY-INTERNATIONAL 2002; 40: 553-7
Molecular insights into Friedreich's ataxia and antioxidant-based therapies
Rotig-A; Sidi-D; Munnich-A; Rustin-P
TRENDS-IN-MOLECULAR-MEDICINE 2002; 8(5): 221-4
Friedreich ataxia: a paradigm for mitochondrial diseases
Puccio-H; K?nig-M
CURRENT-OPINION-IN-GENETICS-&-DEVELOPMENT 2002; 12: 272-7
Primary and secondary defects of the mitochondrial respiratory chain
Schapira-AHV
JOURNAL-OF-INHERITED-AND-METABOLIC-DISEASES 2002; 25: 207-14
Genetics of movement disorders: an abbreviated overview
Thyagarajan-D
STEREOTACTIC-AND-FUNCTIONAL-NEUROSURGERY 2001; 77: 48-60
