SINDROME DI KLINEFELTER

SINDROME DI KLINEFELTER

Codice esenzione : RN0690

Definizione
Sindrome caratterizzata da testicoli di piccole dimensioni con ialinizzazione dei tubuli seminiferi, grado variabile di virilizzazione, azoospermia, infertilita e aumento della escrezione urinaria di gonadotropine. I pazienti tendono ad essere alti di statura, con gambe lunghe, e puo essere presente ginecomastia. L'alterazione cromosomica piu frequente e caratterizzata da cariotipo XXY, sebbene siano riscontrabili anche forme XXYY, XXXY, XXXXY e mosaici (XY/XXY, XXY/XXXY etc.).
Medline Thesaurus

Segni e sintomi
La diagnosi e raramente fatta prima della puberta a causa della scarsita o scarsa rilevanza delle manifestazioni cliniche durante l'infanzia. Poiche i disordini psichiatrici o del comportamento spesso possono manifestarsi molto prima di quelli inerenti lo sviluppo sessuale, tale condizione dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i bambini con ritardo mentale ed in quelli con problemi psicosociali, di apprendimento, o di adattamento scolastico. I bambini affetti possono essere ansiosi, immaturi, eccessivamente timidi o aggressivi, e possono assumere atteggiamenti antisociali. In alcuni sono state rilevate tendenze piromani. In uno studio prospettico, un gruppo di bambini con cariotipo 47,XXY identificato alla nascita mostravano deviazioni dalla norma relativamente lievi durante i primi 5 anni di vita. Nessuno di essi aveva disabilita maggiori di tipo fisico, intellettuale, o emozionale; alcuni erano poco attivi, con funzioni motorie poco organizzate e lieve ritardo nell'acquisizione del linguaggio. Spesso i problemi divengono evidenti solo quando il bambino inizia la scuola. Sono frequenti difetti verbali, cognitivi, e scarsi risultati nella scrittura, nella lettura, e nei calcoli matematici. Piu tardi nell'adolescenza la maggior parte dei ragazzi con la sindrome di Klinefelter mostra disabilita generalizzate nell'apprendimento. Nonostante queste difficolta, la maggior parte completa le scuole superiori. I pazienti tendono ad essere alti, sottili e sottopeso, ed hanno gambe lunghe in rapporto al resto del corpo, anche se l'aspetto puo variare notevolmente. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders). I testicoli tendono ad essere fissi, e c'e una progressiva ialinizzazione e fibrosi dei tubuli seminiferi. Il numero delle cellule di Leydig (le cellule che secernono il testosterone) e diminuito, e sono iperplastiche con una diminuita capacita di sintetizzare il testosterone. Come risultato di questi cambiamenti, divengono presenti azoospermia ed infertilita. La funzione sessuale e normale, ma l'eiaculato non contiene spermatozoi. Il meccanismo con cui il cromosoma X in piu causa tali anormalita e sconosciuto. L'infertilita e una caratteristica classica della sindrome di Klinefelter causata dalla insufficienza testicolare primitiva, caratterizzata da gonadi piccole, livelli elevati di FSH e LH, bassi livelli di testosterone, ed azoospermia. In letteratura sono stati riportati pochi casi di fertilita, ma si pensa che in alcuni di questi uomini fosse presente un mosaicismo criptico. Gli uomini sottoposti a terapia a base di testosterone non divengono fertili. Livelli elevati di FSH e LH possono non normalizzarsi. La ginecomastia e associata alla sindrome di Klinefelter in circa il 15% dei casi. Sebbene un incremento del tessuto mammario sia comune tra i maschi adolescenti, esso puo non regredire in alcuni adolescenti 47, XXY. Se tale condizione produce ansieta riguardo la propria immagine corporea per gli adolescenti o per gli adulti, puo essere effettuata una semplice mastectomia. Si e pensato che la ginecomastia possa essere correlata ad un aumento nella secrezione di estrogeni ed una diminuita secrezione di testosterone, ma questo non e stato dimostrato. Dosi supplementari di testosterone di solito non prevengono o diminuiscono la ginecomastia. Durante la puberta aumentano barba e peli ascellari e pubici, ma questo puo verificarsi in grado minore rispetto ai maschi con assetto cromosomico normale. Adolescenti e uomini non trattati possono avere necessita di radersi solo una volta alla settimana. La distribuzione della villosita e di tipo maschile. Un tipico soggetto 47,XXY non ha la distribuzione femminile dell'adiposita, come descritto nella vecchia letteratura. (Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001). La maggior parte dei pazienti ha un normale orientamento di genere e funzioni sessuali nella norma. Obesita e vene varicose si verificano da un terzo a meta de pazienti; sono inoltre comuni alterazioni della funzionalita tiroidea, diabete mellito e malattie polmonari. (Harrison's, Principles of Internal Medicine, 15 th Edition McGraw-Hill). Il prolasso della valvola mitrale e stato riferito in diversi pazienti con cariotipo 47,XXY. Esiste inoltre un rischio per malattie cardiovascolari associato con elevati livelli di colesterolo. Gli adulti non trattati possono avere bassi livelli di testosterone ed elevati livelli di colesterolo ad alta densita. (Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001). Non c'e un aumento complessivo dell'incidenza di neoplasie nei maschi affetti dalla sindrome 47,XXY (Hasle et al., 1995). Tuttavia e stata documentata un'associazione tra il tumore a cellule germinali extragonadico, solitamente nel mediastino. Alcuni studi hanno dimostrato che l'8-22% dei maschi con un tumore primitivo mediastinico delle cellule germinali hanno il cariotipo 47,XXY, che rappresenta una frequenza di 30-50 volte superiore a quella della popolazione generale. Quindi il rischio relativo e alto, ma per la rarita di questi tumori il rischio nel corso della vita e circa dell'1%. I pazienti affetti possono presentarsi con sintomi respiratori dovuti alle dimensioni della massa. L'eta del maggior rischio di incidenza e tra la tarda adolescenza fino ai 30 anni. Alcuni casi di puberta precoce in bambini con la sindrome 47,XXY sono causati da un tumore delle cellule germinali nel mediastino o altrove che secerne gonadotrpina corionica umana (hCG). Non sono stati raccolti dati sufficienti per stabilire le cifre del rischio, ma ogni bambino con il cariotipo 47,XXY che sviluppa segni di puberta precoce dovrebbe essere esaminato attentamente per l'eventuale presenza di neoplasie. (Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001). Il rischio di cancro alla mammella e 20 volte rispetto a quello degli uomini non affetti, (ma solo un quinto rispetto alle donne). Uomini con la sindrome di Klinefelter non trattata possono avere un allargamento della ipofisi, presumibilmente dovuto all'iperplasia della parte secernente le gonadotropine a causa dell'insufficiente feedback del testosterone. (Harrison's, Principles of Internal Medicine, 15 th Edition McGraw-Hill). Negli adulti con mosaicismo XY/XXY, le caratteristiche della sindrome sono meno gravi e frequenti. I bambini con mosaicismo hanno una prognosi migliore per la virilizzazione, fertilita ed adattamento psicosociale. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders). Le alterazioni endocrine sono meno severe, la ginecomastia e l'azoospermia meno comuni, e talvolta gli individui con mosaico sono fertili. In certi casi la diagnosi puo non essere sospettata a causa dell'esiguita delle manifestazioni. (Harrison's, Principles of Internal Medicine, 15 th Edition McGraw-Hill).
Varianti.
Quando il numero dei cromosomi X e maggiore di due, le manifestazioni cliniche, comprese il ritardo mentale ed il difetto nella virilizzazione sono piu severi. La variante XXYY e la piu comune (1/50,000 nati maschi). Il fenotipo XXYY non differisce sostanzialmente da quello dei pazienti XXY, tranne per il fatto che gli adulti XXYY tendono ad essere piu alti rispetto alla media dei pazienti XXY. La variante 49,XXXXY e abbastanza caratteristica per essere riconosciuta nell'infanzia. La sua incidenza e stata stimata tra l'1/80,000 e l'1/100,000 dei nati maschi. L'alterazione deriva dalla non-disgiunzione sequenziale durante la meiosi. I pazienti affetti mostrano un grave ritardo mentale, hanno il collo corto, gli occhi distanti, epicantus, strabismo, naso largo e piatto all'insu, bocca larga e con la tendenza a rimanere aperta, ampie orecchie. I testicoli sono piccoli e possono essere ritenuti, lo scroto e ipoplastico, il pene molto piccolo. Sono comuni alterazioni che suggeriscono la sindrome di Down (ad esempio la falange terminale del quinto dito incurvata, la presenza di una piega palmare singola, ed ipotonia) o altre alterazioni scheletriche (tra le quali alterazione nell'angolazione dei gomiti e limitata supinazione). Le alterazioni radiografiche piu frequenti sono la sinostosi radioulnare o la dislocazione, allungamento del radio, pseudoepifisi, scoliosi o cifosi, coxa valga, e ritardo nell'eta ossea. La variante 48,XXXY e relativamente rara. Le caratteristiche sono generalmente meno gravi rispetto ai pazienti con cariotipo 49,XXXXY e piu severe rispetto ai pazienti con cariotipo 47,XXY. Sono associate con questa condizione un lieve ritardo mentale, ritardo nello sviluppo del linguaggio e delle abilita motorie, ed un comportamento immaturo ma remissivo e buono.Sono stati descritti pochissimi pazienti con cariotipo 48,XYYY e 49,XXYYY. Sono comuni ad entrambi un aspetto dismorfico e ritardo mentale.(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
Storia naturale
Ogni singolo ragazzo o uomo con il cariotipo 47,XXY ha un ampio range di capacita, problemi, successi e fallimenti. La prognosi dello sviluppo per ogni neonato con il cariotipo 47,XXY e sconosciuta e dipende da molteplici fattori, genetici ed ambientali, che guidano e formano tutti i bambini in fase di crescita.(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001)
Eziologia
La non disgiunzione dei cromosomi sessuali durante la prima o la seconda divisione meiotica della gametogenesi nei genitori si pensa sia la causa dell'aneuploidia dei cromosomi. Il cromosoma X in piu deriva solo di poco piu frequentemente dalla madre rispetto al padre. L'eta materna avanzata e leggermente associata alla presenza del cromosoma X in piu, ma l'effetto e minore rispetto all'associazione con la sindrome di Down. Non ci sono effetti dell'eta paterna. Non ci sono fattori protettivi o predisponenti. L'evenienza del cariotipo 47,XXY e sporadica e considerata 'un incidente della natura'. I genitori di questi ragazzi dovrebbero capire che nessun loro comportamento puo aver causato o prevenire la presenza del cromosoma X soprannumerario. (Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001). L'assetto 47,XXY e il pattern cromosomico piu comune nelle persone con la sindrome di Klinefelter (80%), altri hanno un pattern a mosaico: 46,XY/47,XXY, 46,XY/48,XXYY, 45,X/ 46,XY/47,XXY, o 46,XX/47,XXY. Raramente la presenza di piu di due cromosomi X puo determinare varianti Klinefelter: il cariotipo 48,XXXY, 49,XXXYY, 49,XXXXY, 50,XXXXYY,.47,XXY/ 48,XXXY, 47,XXY/49,XXXXY, o 48,XXYY. Anche nei casi con la presenza di fino a quattro cromosomi X, il cromosoma Y determina un fenotipo maschile. Nella maggior parte dei pazienti con quattro o cinque cromosomi X, tutti i cromosomi in piu provengono dallo stesso genitore e non sono associati con l'eta avanzata. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
Diagnosi
La diagnosi della sindrome di Klinefelter viene fatta tramite l'analisi del cariotipo. La presenza di testicoli piccoli o di ginecomastia puo indirizzare il professionista verso la possibile diagnosi, ma la diagnosi di certezza proviene in ultimo dalla presenza del cromosoma X in piu. Un'analisi del cariotipo dei linfociti del sangue periferico, dei fibroblasti cutanei, degli amniociti o dei villi coriali puo confermare la diagnosi. Poiche le manifestazioni della sindrome di Klienfelter sono variabili, esistono molte alterazioni fenotipche che possono suggerire la possibile presenza di un cromosoma X in piu. Quando alcune delle seguenti caratteristiche sono presenti in un ragazzo in cui non e stata fatta diagnosi, o in un adolescente o in un uomo, puo essere indicata un'analisi del cariotipo:
Problemi di apprendimento
Difficolta nel linguaggio
Deficit di attenzione
Problemi psicosociali
Testicoli piccoli
Infertilita
Un' altra sindrome che puo presentarsi con una o piu caratteristiche fisiche simili e la sindrome di Kallman.Questa condizione e caratterizzata da ipogonadismo ipogonadotropico ed anosmia. (Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001). I cromosomi dovrebbero essere esaminati in tutti i pazienti che si sospetta abbiano la sindrome di Klinefelter. Prima dei 10 anni di eta, i bambini con la sindrome di Klinefelter 47,XXY hanno livelli basali normali di LH e FSH. E' normale anche la risposta all'ormone stimolamte le gondotropine e all'hCG. Gli accertamenti mostrano una crescita normale all'inizio della puberta, ma da meta di tale periodo la crescita testicolare si arresta, i livelli di gondotropine si innalzano, il livello di testosterone e leggermente basso. I livelli di inibina B sono piu bassi rispetto alla norma. Nonostante l'ipogonadismo, la maggior parte ha una massa ossea normale. La biopsia testicolare prima della puberta puo rivelare solo una deficienza o assenza di cellule germinali. Dopo la puberta le membrane dei tubuli seminiferi sono ialinizzate, ci sono raggruppamenti adenomatosi delle cellule di Leydig, ed una predominanza delle cellule del Sertoli.(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
Diagnosi prenatale e prevenzione
Anomalie del cariotipo sono rilevabili tramite l'amniocentesi e l'analisi dei villi coriali.
Terapia
L'inserimento in programmi che forniscono una stimolazione precoce per lo sviluppo in caso di ritardi significativi e raramente necessaria in questo gruppo di pazienti. Il trattamento con un terapista fisico pediatrico puo occasionalmente essere indicato per problemi di integrazione sensomotoria di grado lieve. Per quei ragazzi che mostrano significativi ritardi nel linguaggio, e consigliabile un intervento precoce sul linguaggio e la parola. Le tecniche di tale intervento non sono differenti da quelle attuate per bambini dall'assetto cromosomico normale e sono prescritte in accordo con i problemi specifici dimostrati da ogni singolo paziente. Comunque, interventi tempestivi condurranno a successi maggiori. Un intervento precoce e fortemente raccomandato per problemi di apprendimento. Nella maggior parte dei casi, non e necessario rivelare il cariotipo 47,XXY all'insegnante o al terapista, poiche la terapia e identica a quella rivolta a bambini cromosomicamente normali con problemi di apprendimento simili. I genitori dovrebbero fare ogni tentativo per facilitare esperienze positive e promuovere l'autostima e la fiducia in se stesso. La variabilita nell'adattamento comportamentale ricalca in parte la stabilita nella vita familiare (Bender et al., 1987), sottolineando l'importanza dell'educazione in senso ampio e di un profondo supporto dei genitori. Gli adolescenti e gli adulti con la sindrome di Klinefelter sono generalmente incapaci di produrre quantita normali di testosterone. Dosi supplementari di testosterone possono aumentare e successivamente mantenere tali livelli alle quantita normali. Questo permette loro di stimolare e mantenere i processi androgeno-dipendenti e nella maggior parte dei casi promuovere ed aumentare un senso di benessere. Il testosterone aiuta a mantenere i caratteri sessuali secondari compresa la barba ed i peli corporei. Nella maggior parte dei casi puo aumentare e mantenere la massa muscolare e stimolare l'incremento del peso corporeo. Puo inoltre contribuire ad aumentare l'energia e l'iniziativa. La libido e generalmente aumentata, i livelli di colesterolo possono diminuire. Una delle funzioni piu importanti del testosterone e quella di mantenere la densita dell'osso. Nella sindrome di Klinefelter vi e una diminuzione della formazione dell'osso ed un aumento del riassorbimento causati dalla deficienza di testosterone. Come risultato, c'e un rischio di osteoporosi comprendente la compressione spinale e le fratture del femore e del radio. Il trattamento col testosterone riduce il tasso di riassorbimento osseo ed aumenta l'assorbimento del calcio stimolando la mineralizzazione dell'osso. Se la densita ossea e gia diminuita prima dell'inizio della terapia con il testosterone, il danno puo non essere reversibile, ma il testosterone puo prevenire ulteriori perdite della massa ossea. I pazienti che ricevono dosi supplementari di testosterone riportano positivi effetti psicologici. Alcuni di questi comprendono la sensazione di minor stanchezza, minor depressione, maggior tono, ed una migliore capacita di lavoro e di concentrazione. La diminuzione del tono dell'umore associato all'adolescenza puo inoltre diminuire. Poiche molti dei ragazzi con cariotipo 47,XXY riscontrano difficolta nell'apprendimento, essi spesso giungono all'adolescenza con una scarsa autostima. Il testosterone puo accrescere il loro senso di benessere e promuovere una immagine di se stessi piu positiva. In questi individui e importante cominciare la terapia a base di testosterone prima che i sintomi peggiorino. La terapia a base di testosterone viene di solito presa in considerazione dalla meta alla tarda adolescenza. Poiche i livelli sierici di testosterone non raggiungono il plateau fino all'eta di 14-15 anni nella maggior parte dei maschi affetti non c'e necessita di terapia supplementare durante la puberta, ma la terapia puo inziare fin dai 12 anni di eta. Basse dosi di testosterone possono non avere effetti sul fisico o sul comportamento, un eccesso di ormone puo occasionalmente condurre ad un comportamento sessuale inappropriato, e sono stati riportati casi di aggressivita quando sono state somministrate maggiori concentrazioni: pertanto i livelli sierici di testosterone dovrebbero essere attentamente monitorati durante l'avvio della terapia. Quando la terapia viene iniziata durante l'adolescenza e spesso utile per il ragazzo o i suoi genitori tenere un grafico o un registro giornaliero degli effetti del trattamento, specialmente finche il dosaggio deve essere corretto. Quando il ragazzo raggiunge la maturita, la dose di ormone puo essere gradualmente corretta alla normale dose dell'adulto. Non vi e generalmente la necessita di un monitoraggio regolare dei livelli sierici una volta che la dose efficace per l'adulto sia stata successivamente stabilita. Per la maggior parte dei pazienti la migliore indicazione dell'efficacia del testosterone e il loro stato clinico. I cambiamenti iniziali generalmente interessano il livello dell'energia, della libido e della forza muscolare. Alterazioni del fisico possono verificarsi dopo pochi mesi dall'inizio del trattamento. L'obiettivo della terapia e quello di portare i livelli sierici di testosterone al punto medio dell'intervallo di normalita, ma puo essere necessario apportare opportune correzioni in base alle necessita individuali, a seconda della risposta del paziente. L'iniezione intramuscolare di testosterone cipionato o enantato e stato storicamente il metodo piu comune per ripristinare i livelli ormonali. Viene effettuata un'iniezione di solito ogni 10-14 giorni. Poiche questo metodo non simula la normale produzione fisiologica ci possono essere fluttuazioni nel tono dell'umore e su quello fisico. Le preparazioni vengono di solito iniettate nel muscolo profondo della coscia o del gluteo; poiche il testosterone estere si scioglie in una base oleosa, l'iniezione puo essere lenta e dolorosa. Per alcuni pazienti puo essere di aiuto una dose di antidolorifico (ibuprofen) prima dell'iniezione. La dose intramuscolare standard per gli adulti e di 200 mg di testosterone enantato o cipionato ogni 10-14 giorni. Negli adolescenti la dose iniziale e considerevolmente inferiore, di solito 100 mg ogni 4 settimane. Dopo poche settimane o mesi la dose e generalmente aumentata di 150 mg ogni 3 settimane e quindi, eventualmente, alla dose per gli adulti. Le dosi e la frequenza delle iniezioni dovrebbero essere individualizzate per ogni paziente in relazione all'eta, dimensioni corporee e peso, metabolismo del farmaco. I cerotti a base di testosterone offrono una disponibilita di ormone piu fisiologica. Dopo l'applicazione del cerotto, la concentrazione sierica di ormone aumenta al punto medio dell'intervallo di normalita e quindi decresce lentamente al livello piu basso del range normale durante un periodo di 24 ore. Il livello di androgeni ottenuto dal cerotto simula il fisiologico ritmo circadiano. Al termine del periodo di 24 ore, il cerotto viene rimosso e se ne applica uno nuovo. Gli effetti collaterali del sistema transdermico sono rari ma possono includere acne, edema agli arti inferiori, tensione mammaria e reazioni cutanee locali. Molti pazienti che avevano tradizionalmente utilizzato le iniezioni intramuscolari ora preferiscono i cerotti. Questi sono disponibili in diversi formati, e la dose dovrebbe essere inizialmente monitorata e corretta. I sintomi di ipogonadismo possono diminuire in 2-4 settimane ma a volte questo puo richiedere piu tempo. Alcuni recenti articoli in letteratura offrono promesse di paternita biologica in un gruppo selezionato di uomini con la sindrome di Klinefeler utilizzando il metodo dell'estrazione testicolare di sperma e dell'iniezione di sperma introcitoplasmatica (ICSI). E' stato dimostrato che alcuni uomini con cariotipo 47,XXY hanno una piccola quantita di spermatozoi nei testicoli, anche se questi non sono presenti nell'eiaculato, ma non vi e la possibilita di predire quali di questi uomini appartengano effettivamente a questa categoria. Dopo un ciclo di terapia a base di testosterone e una biopsia testicolare, e stato ottenuto sperma poi utilizzato nella procedura ICSI per conseguire la gravidanza. (Palermo et al., 1998). E' stato ipotizzato che le cellule 47,XXY siano in grado di avere una meiosi completa e di produrre spermatozoi maturi, ma c'e un rischio significativo di anomalie cromosomiche in questi spermatozoi. La diagnosi prima dell'impianto/prenatale e necessaria per escludere aneuploidie cromosomiche. Il processo di estrazione testicolare dello sperma, l'ICSI, e la diagnosi prima dell'impianto non sono attualmente disponibili di routine. Per la maggior parte degli uomini con cariotipo 47,XXY la prospettiva piu realistica per la paternita e raggiungibile tramite l'utilizzazione dell'inseminazione artificiale da un donatore o attraverso l'adozione.(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001)
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