MALATTIA DI WHIPPLE

MALATTIA DI WHIPPLE
Codice esenzione : RA0020
Definizione


Segni e sintomi
Generalmente la malattia si presenta in maschi adulti. Il piu frequente segno di presentazione e una sindrome da malassorbimento intestinale, nonostante i pazienti possano soffrire di gravi artralgie per anni, prima che si abbia anche diarrea.

(Dobbins- The Diagnosis of Whipple's Disease- NEW ENGL J MED 332 (6):390; 1995 ' Editorial)
Le manifestazioni meno comuni della malattia possono essere suddivise in almeno sette gruppi: manifestazioni riguardanti il sistema nervoso centrale, alterazioni oculari, lesioni polmonari, lesioni cardiache, adenopatia generalizzata, febbre cronica ed una sindrome simile alla sarcoidosi. Tali manifestazioni sono particolarmente problematiche poiche possono non essere accompagnate da sintomi gastrointestinali. Le manifestazioni piu gravi sono quelle a carico del sistema nervoso centrale, che comprendono, in ordine di frequenza decrescente, demenza, oftalmoplegia, mioclono, segni di interessamento ipotalamico quali insonnia, iperfagia e polidipsia. Una modalita di presentazione unica, caratterizzata da nistagmo convergente associato a movimenti del palato, della lingua e della mandibola, detta mioritmia oculomasticatoria, puo essere patognomonica. Le manifestazioni oculari sono state recentemente rivedute da Rickman ed al. L'interessamento cardiaco, caratterizzato da pericardite fibrinosa o da endocardite marasmica e stato spesso riscontrato in studi post-mortem effettuati precocemente. Lesioni delle valvole aortica e mitralica richiedono talvolta l'intervento di sostituzione valvolare. Talvolta puo verificarsi una miocardite fulminante.

I sintomi ed i segni polmonari possono essere predominanti dal punto di vista clinico, tra questi tosse cronica, versamento pleurico, ed inoltre allargamento del mediastino, dovuto all'adenopatia causata dalla malattia. Il 9% dei pazienti presenta una reazione infiammatoria granulomatosa cronica nei tessuti coinvolti. Poiche i macrofagi in questi granulomi spesso non si evidenziano con la colorazione PAS, si penso inizialmente che alcuni pazienti fossero affetti da sarcoidosi, con un conseguente ritardo nell'inizio della terapia antibiotica. Probabilmente la piu comune manifestazione non intestinale della malattia di Whipple e costituita da febbre cronica associata ad artralgie ricorrenti delle grandi articolazioni, spesso con adenopatia periferica.
(Dobbins -The Diagnosis of Whipple's Disease- NEW ENGL J MED 332 (6):390; 1995 ' Editorial)
Data la rarita della malattia di Whipple, e difficile stabilire quanto frequente sia l'interessamento del sistema nervoso centrale. Sono riportate frequenze comprese fra 5 e 40%. Probabilmente in almeno il 5% di tutti i casi di malattia, la presentazione e neurologica e la malattia rimane confinata al sistema nervoso centrale per la maggior parte della sua evoluzione. In molti di questi casi, non c'e stata evidenza di interessamento, per quanto riguarda la sintomatologia clinica, dell'apparato gastrointestinale, condizione che rende la diagnosi particolarmente difficile. Le manifestazioni neurologiche sono attualmente sufficientemente ben descritte da permetterci di riconoscere alcuni patterns, che possono condurre alla diagnosi. Demenza, alterazioni dei movimenti oculari, movimenti anomali involontari, soprattutto mioclono, e alterazioni delle funzioni ipotalamiche sono i segni di piu comune riscontro. Possono anche essere presenti epilessia, segni focali cerebrali, atassia, segni meningei. Non e frequente osservare l'interessamento della colonna vertebrale, dei muscoli o dei nervi periferici, nonostante sia stata descritta una forma di mielopatia. La cefalea e un sintomo molto comune. Non c'e nessun segno particolare riguardante le alterazioni mentali che accompagnano la malattia di Whipple. Essi costituiscono le piu frequenti alterazioni neurologiche che si riscontrano in poco piu della meta di tutti i casi e che coesistono con altre sindromi del sistema nervoso centrale. Depressione, alterazioni cognitive, confusione, modificazioni del comportamento e della personalita, perdita della memoria possono progredire insidiosamente e all'inizio possono essere attribuiti a cambiamenti dovuti all'eta o anche all'insorgenza di malattia di Alzheimer. Pressoche sempre l'oftalmoplegia e di tipo paralisi sopranucleare progressiva con coinvolgimento dei movimenti verticali piuttosto che orizzontali. Sono rare paralisi coinvolgenti solo l'oculomotore. Puo verificarsi oftalmoplegia internucleare.
Disturbi motori sono il secondo segno piu frequente; epossono coinvolgere anche i movimenti oculari.

Mioaritmia oculomasticatoria e mioaritmia oculofacciale-scheletrica possono verificarsi e sono considerate patognomoniche della malattia di Whipple - Louis et al. affermano che questi segni sono stati riscontrati solo nella malattia di Whipple e sono pertanto diagnostici. La mioaritmia oculomasticatoria e caratterizzata da oscillazioni pendolari convergenti e divergenti degli occhi, sincrone con contrazioni ritmiche involontarie dei muscoli della masticazione alla velocita approssimativa di una per secondo. La mioaritmia oculofacciale-scheletrica rappresenta una espressione piu ampia dello stesso disturbo con movimenti sincroni alla stessa velocita dei muscoli delle estremita e della faccia. Il mioclono e ben noto ed e stato descritto riguardante solo gli arti, e i muscoli facciali. In alcuni casi e stata descritta atassia. La triade demenza, oftalmoplegia e mioclono si verifica in circa il 10% dei casi ed e altamente suggestiva di malattia di Whipple. Sono state descritte alterazioni ipotalamiche causanti disturbi del sonno, polidipsia e iperfagia. Si ricorda che la patologia nel sistema nervoso centrale puo essere diffusa ad entrambi gli emisferi e che possono verificarsi microembolismi. Conseguentemente si possono riscontrare segni e sintomi focali riguardanti l'area cerebrale colpita, quali disfasia, crisi epilettiche, cecita corticale, disturbi dei nervi cranici compresa nevralgia del trigemino; inoltre sono stati riportati segni da interessamento del tronco cerebrale e del cervelletto.
Anche l'occhio rappresenta una possibile sede della malattia. Si possono avere uveiti, retiniti, vitriti, cheratiti, neuriti ottiche e papilledema. La presentazione clinica puo mimare facilmente la sarcoidosi e forme di vasculite cerebrale. Secondo Louis et al. l'80% dei pazienti da loro studiati presentava segni e sintomi di malattia sistemica, quali artralgie migranti e poliartriti, calo ponderale senza causa apparente, diarrea cronica, dolore addominale, steatorrea, distensione addominale, febbre di natura da determinare, linfoadenopatia, sudorazioni notturne, malessere e uveiti.
E importante ricordare che la progressione della malattia e di solito lenta ed insidiosa, nonostante possa verificarsi un rapido peggioramento. Dopo una fase iniziale protratta caratterizzata da artralgie e affaticamento, calo ponderale, seguono febbre e disturbi gastrointestinali che si tramutano in cachessia, malnutrizione, morte; l'evoluzione completa richiede comunque anni. (Anderson, M. Neurology of Whipple disease J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY 2000;68:2-5)
Storia naturale
I sintomi e i segni della malattia sono polimorfi a seconda di quali organi sono colpiti e dallo stadio della malattia. Cio comporta notevoli difficolta per quanto riguarda la diagnosi differenziale e determina spesso un ritardo nella diagnosi. Il non riconoscimento della malattia puo portare a invalidita e morte, mentre una corretta terapia conduce alla guarigione nella maggior parte dei casi. (Lange et al. Whipple's disease - current status of diagnostics and therapy. EUR-J-MED-RES. 1998 Jul 20; 3(7): 331-9)
Eziologia
L'eziologia e la patogenesi della malattia di Whipple sono rimaste poco chiare fino a qualche tempo fa, nonostante l'eziologia batterica fosse stata ipotizzata sin dalla descrizione iniziale della malattia. Nel corso degli anni i tentativi di coltivare il microrganismo sono falliti, anche se si e giunti ad identificazione un bacillo con caratteristiche particolari come causa della patologia. Utilizzando la microscopia elettronica lo si ritrova in quantita notevoli nei tessuti affetti, sia libero che degradato all'interno dei macrofagi. I pazienti trattati con la terapia antibiotica presentano un miglioramento della sintomatologia che si accompagna alla scomparsa dei bacilli: la recidiva di malattia e caratterizzata dalla ricomparsa dei batteri. E stata descritta la morfologia del microorganismo: e un batterio debolmente gram positivo, di forma bastoncellare, il quale non si colora con la colorazione acida veloce. E lungo 1-2 micron ed ha una parete spessa, il cui strato piu interno assume la colorazione PAS, caratteristica questa responsabile della intensa colorazione PAS positiva dei macrofagi contenenti frammenti del microrganismo, osservabili in materiali bioptici,. Vari tentativi di coltivare il microrganismo sono falliti. Nel 1997 e stata ottenuta da Schoeden et al. la riproduzione del microrganismo in colture tessutali, utilizzando interleuchina-4 per inattivare i macrofagi. Le difficolta sperimentate nel coltivare il microrganismo hanno condotto all'applicazione di tecniche di genetica molecolare e hanno portato all'identificazione di una sequenza genica rRNA 16S dai tessuti provenienti dalle biopsie di piccolo intestino di pazienti con la malattia. Utilizzando la PCR, si sono ottenuti risultati positivi da altri tessuti, compresi il cuore, l'umor vitreo, le cellule sanguigne periferiche, le cellule del liquido pleurico.
L'analisi delle sequenze geniche di rRNA 16S ha evidenziato un'associazione filogenetica con gli Actinomiceti e si pensa che il bacillo di Whipple sia un nuovo tipo di Actinomicete. Gli e stato dato il nome di Tropheryma whippelii. Rimane ancora da stabilire se lo stesso batterio causi tutte le forme della malattia e le sue manifestazioni sistemiche.
Patogenesi
A causa della difficolta nell'isolamento del microrganismo, si conosce poco riguardo la diffusione della malattia, la modalita di trasmissione nell'uomo, i meccanismi di sviluppo della patologia una volta che l'infezione si sia verificata. Non c'e alcuna evidenza di trasmissione interumana e non sembra verificarsi in gruppi di persone. Maiwald et al. hanno recentemente scoperto il DNA del bacillo in acque di scolo in Germania e hanno ipotizzato una sorgente di infezione ambientale. Data la localizzazione intestinale della malattia, si suppone che l'infezione si verifichi attraverso l'ingestione dell'organismo. Dall'intestino probabilmente si diffonde agli altri organi per via linfatica o ematica. Il cervello e un sito bersaglio, ma rimangono sconosciuti sia i meccanismi attraverso i quali il microrganismo supera la barriera ematocerebrale sia il ruolo dell'immunita dell'ospite. Inoltre non e chiaro se le manifestazioni della malattia dipendano dall'invasione batterica diretta o dalla reazione infiammatoria provocata dal batterio. (Anderson, M. Neurology of Whipple disease J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY 2000;68:2-5)
Diagnosi
Gli esami di laboratorio di routine sono alterati in maniera non specifica. La velocita di eritrosedimentazione puo essere aumentata, possono verificarsi, a causa della steatorrea, anemia e ipoalbuminemia. I test di funzionalita epatica possono essere alterati. Anche l'esame di routine del liquor puo portare a risultati non specifici: le proteine possono essere aumentate, vi puo essere pleiocitosi, o i risultati possono essere normali. Cellule PAS positive si ritrovano nei depositi che si formano dopo centrifugazione. Se si sospetta la malattia, allora la biopsia duodenale fornisce una risposta nella maggior parte dei casi attraverso la dimostrazione di cellule macrofagiche schiumose PAS positive per tutto lo spessore della lamina propria e la morfologia caratteristica del bacillo puo essere evidente alla microscopia elettronica. Comunque, non tutti i casi presentano un'infiltrazione del piccolo intestino. L'applicazione di queste tecniche a tessuti ottenuti da sedi clinicamente affette puo essere utile, ma la biopsia cerebrale non si e dimostrata cosi efficace, probabilmente a causa della natura diffusa dell'interessamento cerebrale.
L'applicazione della metodica PCR per la ricerca di Tropheryma whippelii ha modificato il percorso diagnostico. Risultati positivi sono stati ottenuti in molti tessuti e nel liquor e la PCR si e dimostrata piu sensibile e specifica di altre tecniche. La PCR ha dimostrato di essere positiva in campioni bioptici duodenali normali. Attualmente e il metodo diagnostico di scelta nonostante i suoi limiti non siano ancora stati definiti.
E importante che i neurologi considerino la malattia di Whipple nella diagnosi differenziale di un ampio spettro di malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale quali encefalopatie, meningiti croniche, vasculiti cerebrali e granulomi, demenze incipienti e i disturbi focali cerebrali associati con lesioni solide e cavitarie alla TAC e alla RM cerebrale (la maggior parte simili all'AIDS). Quando c'e gia evidenza di disturbi gastrointestinali la diagnosi forse e un po' piu semplice, ma non bisogna dimenticare che l'interessamento neurologico puo essere la modalita iniziale di presentazione della malattia; da questo dipende la vastita della diagnosi differenziale. (Anderson, M. Neurology of Whipple disease J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY 2000;68:2-5)
Terapia
Il trattamento consiste nell'uso prolungato di antibiotici. Attualmente il farmaco di scelta e costituito dalla combinazione trimethoprim/sulfametossazolo per circa un anno. Macrofagi PAS-positivi possono persistere anche dopo un trattamento efficace; la presenza di bacilli al di fuori dei macrofagi puo essere indicativa di infezione persistente o essere un segno precoce di recidiva. La ripresa di attivita della malattia, soprattutto con demenza, e un segno prognostico molto sfavorevole e rende necessaria la terapia con antibiotico in grado di superare la barriera ematocerebrale. Se l'associazione trimethoprim/sulfametossazolo non e tollerata, la terapia di seconda scelta e costituita da cloramfenicolo.
(Harrison's Principles of Internal Medicine 15th Edition)
Per quanto riguarda la sintomatologia neurologica, una volta instauratasi difficilmente regredisce; la malattia tende a recidivare dopo interruzione della terapia antibiotica; inoltre, in alcuni casi, si e verificato un peggioramento della sintomatologia quando ancora il trattamento era in corso. Nel primo caso, le complicanze neurologiche sembravano essere responsabili della recidiva. Quando la recidiva si verifica, essa risulta piu difficile da trattare. Spesso, inoltre, la recidiva della sintomatologia neurologica si verifica qualche tempo dopo la fine della terapia. L'esperienza suggerisce che la recidiva si verifica piu spesso in quei pazienti trattati con regime di monoterapia e con antibiotici che non superano la barriera ematocerebrale. La combinazione trimetropin-sulfametossazolo (cotrimossazolo) e risultata efficace, tuttavia si sono registrati anche alcuni insuccessi terapeutici. Non sorprendentemente, quando vi sono pochi casi concentrati in un unico centro, e difficile raggiungere un consenso sulle modalita piu efficaci di trattamento. La maggioranza concorda sul fatto che e appropriato iniziare la terapia con una combinazione di penicillina per via parenterale e di streptomicina per almeno 14 giorni, quindi cotrimossazolo per os 3 volte al giorno per almeno uno e probabilmente due anni. Altri consigliano di continuare dopo l'associazione penicillina/streptomicina con cefalosporine di terza generazione: ceftriaxone per via parenterale per almeno un mese, seguito da due anni di terapia con cefixime per os.
E stato utilizzato con successo anche cloramfenicolo. L'esperienza con rifamicina e con macrolidi e troppo limitata per poter giungere a delle conclusioni. Comunque non sembra esservi spazio per l'utilizzo degli steroidi. Il trattamento sintomatico e riservato a complicanze intercorrenti. Farmaci anticonvulsivanti sono somministrati in caso di convulsioni: valproato, clonezepam e piracetam sono stati utilizzati in caso di mioclono e di movimenti anomali.
E importante che il paziente venga monitorato strettamente per tutta la durata del trattamento. Le tecniche di imaging cerebrale possono dimostrare il miglioramento o il peggioramento delle lesioni esistenti e rilevare eventualmente la comparsa di nuove lesioni. In passato era frequente il monitoraggio della progressione di malattia attraverso biopsie ripetute del piccolo intestino e la valutazione dell'efficacia della terapia dimostrando le modificazioni istologiche e l'eradicazione del microrganismo dai campioni. Purtroppo, questo non sempre garantiva un buon esito potendosi verificare la recidiva in almeno un terzo dei casi. Anche le alterazioni istologiche non sempre sono correlate con un miglioramento della sintomatologia o con i risultati dei test di biologia molecolare. La PCR e attualmente riconosciuta come il miglior strumento per monitorare la progressione della malattia; in caso di interessamento neurologico, e meglio avere risultati negativi di esami condotti sul liquor e sull'intestino prima di interrompere la terapia antibiotica. Dopo l'interruzione della terapia antibiotica, dovrebbero essere effettuati ulteriori controlli PCR del liquor, ad intervalli determinati, a seconda dell'evoluzione dei sintomi clinici e del parere del medico.
La recidiva dopo trattamento e frequente; l'interessamento del sistema nervoso centrale e associato al piu alto tasso di recidiva, la quale puo verificarsi alcuni anni dopo l'interruzione della terapia antibiotica. Si pensa che i pazienti con oftalmoplegia ed alterazioni mentali rispondano meglio alla terapia antibiotica, mentre rispondano peggio quelli con lesioni piu evidenti, quali granulomi, infarti, alterazioni atrofiche. In questi casi e necessario il follow-up a lungo termine con analisi PCR ripetute a livello tessutale. (Anderson, M. Neurology of Whipple disease J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY 2000;68:2-5)
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FONTE: http://malattierare.regione.veneto.it/