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09/11/12

SINDROME DI CRIGLER NAJJAR


clip_image002 SINDROME DI CRIGLER NAJJAR

Codice esenzione : RC0180

Definizione
La sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e una patologia rara nella quale l'attivita della bilirubina-UGT epatica e assente o appena riscontrabile.La sindrome di Crigler-Najjar di tipo II, nota anche come sindrome di Arias, e fenotipicamnete simile alla sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, a meno della concentrazione di bilirubina sierica, di solito al di sotto 20 mg/dl, la prognosi e molta meno severa, i livelli di bilirubina sierica si riducono dopo somministrazione di agenti inducenti la bilirubina-UGT, come il fenobarbital, e la bile di solito contiene livelli significativi di glucuronidi bilirubinici (Scriver C et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eighth Edition, 2001).

Segni e sintomi
Sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. La sindrome e stata descritta da Crigler e Najjar nel 1952 in sei bambini di tre famiglie. Tutti i bambini manifestarono ittero non emolitico severo nei primi giorni di vita. L'ittero era caratterizzato da un'aumentata concentrazione plasmatica di bilirubina indiretta. Cinque dei sei bambini morirono a causa del kernittero all'eta di 15 mesi. Sebbene itterico, il solo bambino sopravvissuto non sviluppo malattia neurologica fino all'eta di 15 anni, quando il kernittero si sviluppo improvvisamente, e egli mori 6 mesi piu tardi. Una cugina, anch'essa affetta dalla sindrome di Crigler-Najjar; sviluppo sintomi neurologici a 18 anni di eta e mori all'eta di 24.Esami di laboratorio. I risultati degli esami di laboratorio nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo I sono normali, a parte i livelli di bilirubina sierica, che e di solito 20-25 mg/dl, ma puo arrivare a 50 mg/dl. Virtualmente tutta la bilirubina sierica e non coniugata. Non c'e bilirubinuria, ma l'urina puo essere gialla per la presenza di un pigmento cloroformio-solubile di struttura ignota. Il livello di ittero in un determinato paziente varia, e piu basso in estate e dopo esposizione solare ed e piu alto durante una malattia intercorrente. Il colore delle feci e normale, ma l'escrezione di urobilinogeno fecale e ridotta. La produzione di bilirubina, l'ematocrito, la morfologia del midollo spinale, e la sopravvivenza dei globuli rossi sono normali. I risultati delle prove di routine della funzionalita epatica sono normali, inclusi gli studi di scomparsa dal plasma di BSP ed ICG. Dato che, in questi pazienti, il meccanismo di escrezione canalicolare e normale, la visualizzazione radiologica dell'albero biliare da agenti cholecistografica e normale. L'ittero e l'eventuale danno neurologico sono gli unici reperti anormali. La biopsia epatica rivela un'istologia normale.Calcoli di pigmento sono stati scoperti in molti pazienti. I calcoli e le sabbie di pigmento probabilmente sono il risultato dell'escrezione biliare di bilirubina non coniugata, quale effetto della fototerapia di lunga durata. La microscopia elettronica del fegato non rivela specifiche modificazioni patologiche.Sindrome di Crigler-Najjar di tipo II. Questo disturbo fu descritto da Arias nel 1962 in uno studio di iperbilirubinemia cronica non coniugata su otto pazienti tra i 14 ed i 52 anni di eta. Sebbene la meta dei pazienti fosse itterica prima dell'anno di eta, un paziente arrivo a compiere 30 anni prima che l'ittero fosse notato. In questi pazienti, la concentrazione di bilirubina sierica variava da 8 a 18 mg/dl. Ognuno aveva attivita ridotta di glucuronosiltransferasi epatica. La sopravvivenza di globuli rossi 5lCr-marcati era normale. Tutti i pazienti erano clinicamente normali, eccetto una donna di 43 anni con una sindrome neurologica simile al kernittero. La paziente mori all'eta di 44. L'autopsia rivelo un fegato istologicamente normale. Il cervello era piccolo e senza la chiazzatura della bilirubina, ma dimostro l'istologia tipica del kernittero.In seguito sono stati descritti diversi altri casi di anormalita neurologica nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo II. Tre fratelli hanno sofferto della sindrome di Crigler-Najjar di tipo II per piu di 50 anni. Due erano neurologicamente normali. Il terzo presentava un lieve tremore intenzionale bilaterale ed anomalie elettroencefalografiche aspecifiche. Questi segni neurologici aspecifici non erano mai stati notati prima.Esami di laboratorio. Come nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, i risultati degli esami di laboratorio sono normali eccetto per la presenza di un'elevata bilirubina sirica, che e di solito meno di 20 mg/dl, ma puo arrivare a 40 mg/dl durante il digiuno o una malattia intercorrenta. La bilirubina sierica e non coniugata, e non c'e bilirubinuria. La bile e pigmentata, anche se meno del 50% della produzione quotidiana di bilirubina e espulsa nella bile. Anche se il 90% della bilirubina coniugata nella bile normale e bilirubina diglucuronide, in questa sindrome si tratta soprattutto di bilirubina monoglucuronide. Nel fegato l'attivita della bilirubina-UGT e marcatamente ridotta (Scriver C et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eighth Edition, 2001).
Storia naturale
Fino all'introduzione della fototerapia, pressocche tutti pazienti morivano di kernittero nei primi 18 mesi di vita. Con l'avvento della fototerapia e della plasmaferesi intermittente, non e infrequente la sopravvivenza fino alla puberta, senza danni cerebrali significativi. Tuttavia, il rischio di encefalopatia da bilirubina persiste, ed il kernittero e comune durante l'adolescenza, periodo in cui la fototerapia diviene meno efficace. Il trapianto di fegato ortotopico o il trapianto ausiliario di un solo lobo epatico hanno dato luogo, in molti casi, a sopravvivenza a lungo termine. Il trapianto isolato di epatociti e stato utilizzato in un solo caso con miglioramento parziale dell'iperbilirubinemia (Scriver C et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eighth Edition, 2001).
Eziologia
Sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. La sindrome di Crigler-Najjar di tipo I si verifica in tutte le razze, si trasmette con un trait di tipo autosomico recessivo ed e associata con consanguineita, nota in alcuni, ma non in tutti i casi diagnosticati.Delle numerose isoforme di UGT, la UGTlAI (bilirubina-UGTl) e l'unica isoforma che contribuisce significativamente al metabolismo della bilirubina negli umani. Le alterazioni genetiche degli esoni che costituiscono il gene dell'UGTlAl, che causano la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, furono descritte per la prima volta nel 1992. In seguito, molti laboratori hanno riportato alterazioni genetiche in piu di 60 pazienti con sindrome di Crigler-Najjar di tipo I con l'analisi della sequenza di DNA mediante PCR. Le alterazioni genetiche possono essere delezioni, inserzioni, mutazioni missense, o stop prematuro dei codoni, e possono essere localizzate in uno dei cinque esoni dell'UGTlAI mRNA. Queste mutazioni danno luogo all'utilizzazione di un sito di splicing all'interno di un esone che conduce allo splicing di parte dell'esone. In piu famiglie, con o senza consanguineita nota, entrambi gli alleli sono portatori di mutazioni identiche, anche se alterazioni genetiche diverse sui due alleli non sono rare. Una delezione del 13?-nucleotide nell'esone 2 di UGTIAI e stata osservata in tre famiglie non correlate e di origini etniche diverse. La sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e relativamente comune fra gli Amish e le comunita Mennonite della Contea di Lancaster, in Pennsilvania. Tutti i pazienti con sindrome di Crigler-Najjar I all'interno di queste comunita sono portatori di mutazioni identiche nell'esone 1, indicando un effetto fondatore. Analogamente, quattro famiglie evidentemente non correlate; originare del Punjab, in India si sono dimostrate portatrici di una mutazione identica. Nei casi in cui l'alterazione genetica sia localizzata sull'esone 1, si prevede che solamente l'attivita di bilirubina-UGT (UGTlAI) sia anormale, mentre quando la mutazione colpisce uno degli esoni della regione comune (esoni da 2 a 5), si suppone che tutte le isoforme dell'UGT siano anormali.Sindrome di Crigler-Najjar di tipo II. La sindrome di Crigler-Najjar di tipo II e una sindrome ereditaria, non legata al sesso con ereditarieta di tipo autosomico recessivo.Come nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, la sindrome di Crigler-Najjar di tipo II e causata da mutazioni di uno dei cinque esoni che codificano per la bilirubina-UGT (UGTlAl). Comunque, nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo II, l'alterazione genetica per almeno un allele consiste in mutazioni puntiformi che danno luogo alla sostituzione di un singolo aminoacido. Tali sostituzioni esitano in una marcata riduzione, ma non una perdita totale dell'attivita della bilirubina-UGT. Il fenobarbital agisce presumibilmente da stimolante dell'attivita della bilirubina-UGT residua (Scriver C et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eighth Edition, 2001).
Diagnosi
La combinazione di livelli molto alti di bilirubina sierica non coniugata con l'assenza di anomalie nella prove routinarie di funzionalita epatica consente di porre diagnosi di sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. La sola emolisi non e in grado di giustificare un aumento della bilirubina sierica oltre i livelli di 6-8 mg/dl. La diagnosi differenziale include la sindrome di Crigler-Najjar di tipo II, con o senza una coesistente emolisi. Anche se i livelli di bilirubina sierica sono relativamente piu bassi nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo II, i range di concentrazione della bilirubina si sovrappongono nei due disturbi. Nella maggior parte dei casi, le concentrazioni di bilirubina sierica sono ridotte di piu del 25%, dopo somministrazione di fenobarbital (da 60 a 120 mg per 14 giorni) nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo II, ma non nella tipo I.I due tipi della sindrome di Crigler-Najjar possono essere differenziati convenientemente dall'analisi cromatografica di bile raccolta dal duodeno attraverso un catetere duodenale per os o un endoscopio gastrointestinale superiore. Nella bile dei pazienti con sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, i glucuronidi di bilirubina sono assenti o sono presenti solamente in tracce. Al contrario, nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo II, livelli significativi di bilirubina coniugata sono escreti nella bile, anche se la frazione di bilirubina diglucuronide e ridotta.La biopsia epatica non e necessaria per la diagnosi, a meno che non si sospetti una coesistente malattia epatica.La diagnosi puo essere fatta anche sulla base dell'analisi genetica del DNA prelevato dal sangue, dallo striscio buccale, o da qualunque tessuto. Se l'alterazione genetica e uguale ad una delle lesioni precedentemente identificate associate con la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, e possibile porre diagnosi.L'analisi genetica puo essere utilizzata per scoprire i carrier in eterozigsi di un allele con sindrome di Crigler-Najjar di tipo I (Scriver C et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eighth Edition, 2001).
Diagnosi prenatale e prevenzione
L'analisi genetica di porzioni di villi coriali e stata utilizzata con successo per identificare in epoca prenatale il genotipo della sindrome di Crigler-Najjar di tipo I in quattro feti di tre famiglie (Scriver C et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eighth Edition, 2001).
Terapia
Sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. L'iperbilirubinemia non coniugata, nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, e solitamente associata con encefalopatia da bilirubina (kernittero). Il trattamento convenzionale mira a ridurre i livelli di bilirubina sierica. Diversamente dai pazienti con sindrome di Crigler-Najjar di tipo II e sindrome di Gilbert, i livelli di bilirubina sierica non sono significativamente ridotti dalla somministrazione di agenti enzima-UGT inducenti, come il fenobarbital.La fototerapia ha ricevuto un consenso diffuso. E un trattamento notevole per neonati itterici, le cui concentrazioni di bilirubina sierica li pongono a rischio di kernittero.Una porzione della bilirubina non coniugata escreta nella bile puo essere riassorbita nel piccolo intestino. La somministrazione orale di agar, colestiramina o sali di calcio migliorano l'effetto della fototerapia, probabilmente bloccando il riassorbimento della bilirubina non coniugata.La plasmaferesi e il metodo piu efficiente per ridurre rapidamente la concentrazione di bilirubina sierica durante le crisi. Questa procedura sfrutta il fatto che la bilirubina e solitamente strettamente legata all'albumina sierica e la rimozione dell'albumina da luogo alla rimozione di quantita equimolari di bilirubina.Trapianto di fegato. Il trapianto ausiliare o ortotopico di fegato normalizza rapidamente i livelli di bilirubina sierica. Attualmente, il trapianto di fegato e considerato l'unico trattamento definitivo per la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I.Trapianto di epatociti. Poiche il fegato e strutturalmente normale nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, si cerca un'alternativa al trapianto di fegato, procedura irreversibile, costosa e rischiosa.Una bambina di 2 anni con sindrome di Crigler-Najjar e stata trapiantata con 7.5 miliardi di epatociti primari umani isolati mediante infusione attraverso un catetere venoso portale percutaneo. E stato utilizzato il tacrolimo per la prevenzione del rigetto allograft. La procedura non ha provocato ipertensione portale, e ha dato luogo ad escrezione di glucuronidi di bilirubina nella bile, ha condotto ad una riduzione della concentrazione di bilirubina sierica approssimativamente del 50%. L'effetto ipobilirubinemico persiste a 16 mesi dal trapianto. Anche se l'esperienza e limitata solamente ad un caso, il trapianto isolato di epatociti sembra essere un'alternativa sicura e relativamente poco costosa al trapianto di fegato, in pazienti con sindrome di Crigler-Najjar di tipo I.Terapia Genica. Poiche il difetto metabolico nei pazienti con sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e causato da lesioni molecolari di un solo gene, l'introduzione di una bilirubina-UGT normale sarebbe una potenziale terapia. Sebbene non vi sia ancora alcuna prova clinica di terapia genica per questa malattia, sono stati fatti progressi significativi in esperimenti sui ratti di Gunn.Sindrome di Crigler-Najjar di tipo II. Ridotti livelli dell'attivita della bilirubina-UGT epatica nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo II hanno suggerito che un inducente degli enzimi microsomali potesse migliorare l'iperbilirubinemia. Studi successivi hanno rivelato che le concentrazioni di bilirubina sierica si sono significativamente ridotte (piu del 25%) in seguito a trattamento con fenobarbital. Risultati simili si sono ottenuti con altri inducenti di enzimi microsomiali. La risposta al trattamento con fenobarbital rende differente la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I, in cui non c'e risposta, dalla sindrome di Crigler-Najjar di tipo II. Anche se il fenobarbital e usato comunemente per indurre l'attivita della bilirubina-UGT epatica, il clofibrato e ugualmente efficace ed e accompagnato da un minor numero di effetti collaterali. In alcuni pazienti, la differenziazione dalla sindrome di Crigler-Najjar di tipo I puo essere difficile sulla base del livello di bilirubina sierica e della risposta al fenobarbital. In questi casi, la differenziazione puo essere fatta sulla base dell'analisi cromatografica dei pigmenti escreti nella bile (Scriver C et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eighth Edition, 2001).


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FONTE: http://malattierare.regione.veneto.it/pagine_statiche/index.htm














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