MALATTIA DI THOMSEN
Miotonia caratterizzata da spasmi tonici e rigidità di certi muscoli quando si tenta di fare un movimento dopo un periodo di riposo o quando vengono stimolati meccanicamente; la rigidità scompare con l'utilizzo dei muscoli. Ci sono forme autosomiche dominanti e forme autosomiche recessive della condizione (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition).
Si tratta di una rara malattia dei muscoli scheletrici, che esordisce in giovane età ed è caratterizzata da miotonia, ipertrofia muscolare, un decorso non progressivo e modalità di trasmissione dominante. Si distingue dalla distrofia miotonica, che ha basi genetiche diverse ed è contraddistinta da degenerazione progressiva delle fibre muscolari.
Questa malattia fu portata all'attenzione della professione medica nel 1876 da Julius Thomsen, un medico danese, lui stesso affetto dalla malattia, come lo erano altri 20 membri della sua famiglia nell'arco di quattro generazioni. La sua designazione di 'atassia muscolare' non era adatta, ma la sua descrizione non lasciava dubbi sulla natura della condizione, descritta come 'crampi tonici nei muscoli volontari associati con una indisposizione psichica ereditaria'. L'associazione con quest'ultima condizione non fu confermata dagli studi successivi, e attualmente si pensa che fosse casuale. Strumpel nel 1881 assegnò alla malattia il nome 'miotonia congenita', e Westphal nel 1883 ne parlò come di malattia di Thomsen.
Lo spasmo tonico del muscolo dopo contrazioni volontarie intense rappresenta la caratteristica basilare della malattia, e si fa più pronunciato dopo un periodo di inattività. Contrazioni ripetute lo 'esauriscono', per così dire, e con la ripetizione i movimenti diventano più agili ed efficaci. Raramente si osserva il contrario, quando cioè solo gli ultimi movimenti di una serie provocano miotonia (miotonia paradossa); ma, di solito, questa è una caratteristica della paramiotonia congenita indotta dal freddo. A differenza del crampo, lo spasmo è indolore, ma dopo attività prolungata può svilupparsi mialgia notturna (una sensazione dolorosa di punzecchiatura nei muscoli sovraffaticati) che causa disagio.
La natura congenita della forma dominante della malattia può essere evidente già in culla, in cui si nota che gli occhi del bambino si aprono lentamente dopo che ha pianto o starnutito, e le gambe sono notevolmente rigide, come se cercasse di fare i suoi primi passi. In altri casi, la miotonia diviene evidente solo più tardi, durante la prima o la seconda decade di vita. I muscoli sono ben proporzionati, e possono diventare ipertrofici, ma raramente fino al grado osservato nella forma recessiva della malattia. Nonostante il loro aspetto muscoloso, questi pazienti sono incapaci nelle prove atletiche.
Quando è grave, la miotonia tende a coinvolgere tutti i muscoli scheletrici, ma è particolarmente vistosa agli arti inferiori. I tentativi di camminare e di correre sono spesso ostacolati dal fatto che il paziente inciampa e cade. Anche i muscoli dell'altro arto e del tronco sono interessati dallo spasmo, come lo sono quelli della faccia e dell'arto superiore. Occasionalmente un rumore o uno spavento improvviso possono provocare rigidità generalizzata e caduta. Movimenti leggeri e fini, come l'ammiccamento o l'evocare un riflesso tendineo, non danno inizio alla miotonia, mentre la stretta chiusura delle palpebre, come avviene per uno starnuto, avvia uno spasmo che può impedire la completa apertura degli occhi per molti secondi. In alcuni casi si verificano spasmi dei muscoli extraoculari, che portano a strabismo. Se il paziente non parla per un certo periodo, talvolta si ha una disartìa importante. Alzandosi di notte, il paziente non può camminare senza prima aver mosso le gambe per qualche minuto. Dopo un periodo di riposo, il paziente può avere difficoltà a scendere da una sedia o a mettersi in piedi. Contrariamente alle indicazioni convenzionali, l'esposizione al freddo non aggrava la miotonia. I muscoli lisci e cardiaco non sono mai colpiti. L'intelligenza è normale. Mancano anche la faccia stretta, la calvizie frontale, la cataratta e le alterazioni endocrine della distrofia miotonica. E' molto più probabile che una miotonia evidentegià in infanzia sia una miotonia congenita piuttosto che una distrofia miotonica, nella quale raramente l'esordio è nei primissimi anni di vita. La miotonia, nella maggior parte dei casi, può essere evocata percuotendo il ventre del muscolo con un martelletto a percussione (miotonia da percussione). A differenza del nodulo o della sporgenza del muscolo che si ha nell'ipotiroidismo o nella cachessia (mioedema), la contrazione miotonica coinvolge un intero fascicolo o un intero muscolo e, a differenza del fenomeno di irritabilità idiomuscolare, persiste per alcuni secondi. Se percossa, la lingua mostra una reazione simile. Anche uno stimolo elettrico generato da un punto motorio in un muscolo induce una contrazione prolungata (reazione miotonica di Erb).
La biopsia non rivela alcuna anomalia se non un ingrossamento delle fibre muscolari, e questa alterazione si ha solo nei muscoli ipertrofizzati. Come spesso avviene nelle fibre di volume aumentato, la nucleazione centrale è più frequente che nel muscolo normale. Le fibre grosse contengono un numero aumentato di miofibrille di struttura normale. In materiale bioptico ben preparato, esaminato al microscopio elettronico, Schroeder ed Adams non riuscirono a distinguere nessuna modificazione morfologica significativa. Non vi sono alterazioni a carico del sistema nervoso periferico o centrale.
MIOTONIA LEVIOR
È questo il nome assegnato da DeJong alla forma di miotonia congenita ereditata come dominante; in essa i sintomi hanno un'espressione più lieve e un'insorgenza più tardiva rispetto a quelli della malattia di Thomsen. In due pazienti di una famiglia con miotonia levior, Lehemann-Hom e collaboratori hanno identificato una mutazione a carico del canale ionico del cloro (CLCN1), che è lo stesso difetto genetico che caratterizza la malattia di Thomsen. Quindi, sembra che la miotonia levior sia semplicemente una forma lieve della malattia di Thomsen.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
Questa malattia fu portata all'attenzione della professione medica nel 1876 da Julius Thomsen, un medico danese, lui stesso affetto dalla malattia, come lo erano altri 20 membri della sua famiglia nell'arco di quattro generazioni. La sua designazione di 'atassia muscolare' non era adatta, ma la sua descrizione non lasciava dubbi sulla natura della condizione, descritta come 'crampi tonici nei muscoli volontari associati con una indisposizione psichica ereditaria'. L'associazione con quest'ultima condizione non fu confermata dagli studi successivi, e attualmente si pensa che fosse casuale. Strumpel nel 1881 assegnò alla malattia il nome 'miotonia congenita', e Westphal nel 1883 ne parlò come di malattia di Thomsen.
Lo spasmo tonico del muscolo dopo contrazioni volontarie intense rappresenta la caratteristica basilare della malattia, e si fa più pronunciato dopo un periodo di inattività. Contrazioni ripetute lo 'esauriscono', per così dire, e con la ripetizione i movimenti diventano più agili ed efficaci. Raramente si osserva il contrario, quando cioè solo gli ultimi movimenti di una serie provocano miotonia (miotonia paradossa); ma, di solito, questa è una caratteristica della paramiotonia congenita indotta dal freddo. A differenza del crampo, lo spasmo è indolore, ma dopo attività prolungata può svilupparsi mialgia notturna (una sensazione dolorosa di punzecchiatura nei muscoli sovraffaticati) che causa disagio.
La natura congenita della forma dominante della malattia può essere evidente già in culla, in cui si nota che gli occhi del bambino si aprono lentamente dopo che ha pianto o starnutito, e le gambe sono notevolmente rigide, come se cercasse di fare i suoi primi passi. In altri casi, la miotonia diviene evidente solo più tardi, durante la prima o la seconda decade di vita. I muscoli sono ben proporzionati, e possono diventare ipertrofici, ma raramente fino al grado osservato nella forma recessiva della malattia. Nonostante il loro aspetto muscoloso, questi pazienti sono incapaci nelle prove atletiche.
Quando è grave, la miotonia tende a coinvolgere tutti i muscoli scheletrici, ma è particolarmente vistosa agli arti inferiori. I tentativi di camminare e di correre sono spesso ostacolati dal fatto che il paziente inciampa e cade. Anche i muscoli dell'altro arto e del tronco sono interessati dallo spasmo, come lo sono quelli della faccia e dell'arto superiore. Occasionalmente un rumore o uno spavento improvviso possono provocare rigidità generalizzata e caduta. Movimenti leggeri e fini, come l'ammiccamento o l'evocare un riflesso tendineo, non danno inizio alla miotonia, mentre la stretta chiusura delle palpebre, come avviene per uno starnuto, avvia uno spasmo che può impedire la completa apertura degli occhi per molti secondi. In alcuni casi si verificano spasmi dei muscoli extraoculari, che portano a strabismo. Se il paziente non parla per un certo periodo, talvolta si ha una disartìa importante. Alzandosi di notte, il paziente non può camminare senza prima aver mosso le gambe per qualche minuto. Dopo un periodo di riposo, il paziente può avere difficoltà a scendere da una sedia o a mettersi in piedi. Contrariamente alle indicazioni convenzionali, l'esposizione al freddo non aggrava la miotonia. I muscoli lisci e cardiaco non sono mai colpiti. L'intelligenza è normale. Mancano anche la faccia stretta, la calvizie frontale, la cataratta e le alterazioni endocrine della distrofia miotonica. E' molto più probabile che una miotonia evidentegià in infanzia sia una miotonia congenita piuttosto che una distrofia miotonica, nella quale raramente l'esordio è nei primissimi anni di vita. La miotonia, nella maggior parte dei casi, può essere evocata percuotendo il ventre del muscolo con un martelletto a percussione (miotonia da percussione). A differenza del nodulo o della sporgenza del muscolo che si ha nell'ipotiroidismo o nella cachessia (mioedema), la contrazione miotonica coinvolge un intero fascicolo o un intero muscolo e, a differenza del fenomeno di irritabilità idiomuscolare, persiste per alcuni secondi. Se percossa, la lingua mostra una reazione simile. Anche uno stimolo elettrico generato da un punto motorio in un muscolo induce una contrazione prolungata (reazione miotonica di Erb).
La biopsia non rivela alcuna anomalia se non un ingrossamento delle fibre muscolari, e questa alterazione si ha solo nei muscoli ipertrofizzati. Come spesso avviene nelle fibre di volume aumentato, la nucleazione centrale è più frequente che nel muscolo normale. Le fibre grosse contengono un numero aumentato di miofibrille di struttura normale. In materiale bioptico ben preparato, esaminato al microscopio elettronico, Schroeder ed Adams non riuscirono a distinguere nessuna modificazione morfologica significativa. Non vi sono alterazioni a carico del sistema nervoso periferico o centrale.
MIOTONIA LEVIOR
È questo il nome assegnato da DeJong alla forma di miotonia congenita ereditata come dominante; in essa i sintomi hanno un'espressione più lieve e un'insorgenza più tardiva rispetto a quelli della malattia di Thomsen. In due pazienti di una famiglia con miotonia levior, Lehemann-Hom e collaboratori hanno identificato una mutazione a carico del canale ionico del cloro (CLCN1), che è lo stesso difetto genetico che caratterizza la malattia di Thomsen. Quindi, sembra che la miotonia levior sia semplicemente una forma lieve della malattia di Thomsen.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
Vista l'assenza di modificazioni morfologiche e il rilievo del fenomeno miotonico nelle singole fibre muscolari, si dovrebbe assumere l'esistenza di una alterazione fisiologica nel sarcolemma o in qualche altra parte dell'apparato di conduzione delle fibre muscolari. Questo persiste anche dopo la somministrazione di curaro. L'elettromiografia (EMG) mostra che la tensione delle fibre muscolari in contrazione declina lentamente, per via della persistenza di potenziali elettrici molto sottili. Alcuni di essi hanno la stessa ampiezza dei potenziali di fibrillazione, ma altri sono più grandi (potenziali di unità motoria normale). I potenziali piccoli indicano attività indipendente e incoordinata delle singole fibre. La loro attività continua anche dopo che la scarica di impulsi nervosi che ha avviato la contrazione è cessata. Denny-Brown e Foley, stimolando direttamente le singole fibre muscolari, ottennero questa scarica residua miotonica solo da una raffica di stimoli, mai da uno stimolo singolo, (e le serie di potenziali di fibrillazione miotonici diminuivano progressivamente di ampiezza), e incrociarono questo dato fisiologico con quelli clinici. La percussione evoca la miotonia perché provoca anche una breve, ma relativamente intensa eccitazione ripetitiva. Quindi la miotonia può essere distinta, elettrofisiologicamente, da una contrattura di altro tipo (per esempio, quella prodotta dalla perfusione del muscolo con alcaloidi del Veratro). Inoltre, Denny-Brown e Nevin notarono che una forte miotonia in un gruppo di muscoli può evocare un riflesso da spasmo nei muscoli antagonisti e sinergisti, reazione questa che dipende dall'intervento di meccanismi spinali. Ciò compromette l'efficienza e la forza dei movimenti.
Le basi bio-fisiche della miotonia sono ora ragionevolmente ben conosciute. Proteine intrinseche, fissate nel doppio strato lipidico della membrana muscolare, funzionano come cancelli o filtri per il passaggio di particolari ioni sodio (Na) calcio (Ca) e cloro (Cl), ciascuno dei quali passa attraverso un suo canale separato. Briant, sulla base degli studi in vitro di muscolo miotonico di capra, ha attribuito l'eccitabilità miotonica ad una ridotta conduttanza al cloro nel sistema tubulare trasverso. Studi successivi sul muscolo miotonico umano, condotti da Lipicky e Briant, hanno dimostrato una simile bassa conduttanza la cloro. Anche riaperture anomale del canale del cloro sono implicate nell'ipereccitabilità di membrana delle fibre miotoniche. I geni che codificano per questi canali del cloro muscolari ed i prodotti proteici del gene sono stati adesso identificati.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
Le basi bio-fisiche della miotonia sono ora ragionevolmente ben conosciute. Proteine intrinseche, fissate nel doppio strato lipidico della membrana muscolare, funzionano come cancelli o filtri per il passaggio di particolari ioni sodio (Na) calcio (Ca) e cloro (Cl), ciascuno dei quali passa attraverso un suo canale separato. Briant, sulla base degli studi in vitro di muscolo miotonico di capra, ha attribuito l'eccitabilità miotonica ad una ridotta conduttanza al cloro nel sistema tubulare trasverso. Studi successivi sul muscolo miotonico umano, condotti da Lipicky e Briant, hanno dimostrato una simile bassa conduttanza la cloro. Anche riaperture anomale del canale del cloro sono implicate nell'ipereccitabilità di membrana delle fibre miotoniche. I geni che codificano per questi canali del cloro muscolari ed i prodotti proteici del gene sono stati adesso identificati.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
Nei pazienti che presentano coesistenza di spasmi, crampi e rigidità, la miotonia dovrebbe essere differenziata da diverse malattie (miochimia, sindrome da attività muscolare persistente e sindrome crampo-fascicolazione, paralisi periodica iperkaliemica, sindrome di Schwartz-Jampel, sindrome del crampo patologico, sindrome dell'uomo rigido'), così come dalle contratture da deficit di fosforilasi o di fosfofruttokinasi. In nessuna di questi disturbi si riscontra miotonia da percussione o la tipiche anomalie all'EMG. La sola eccezione è la sindrome di Schwartz-Jampel con rigidità ereditaria associata a bassa statura ed ipertrofia muscolare. Si tratta probabilmente di una forma di miotonia e dovrebbe essere tenuta separata dalla miochimia e dalla sindrome da attività muscolare persistente.
Si può sollevare un'incertezza diagnostica in quei pazienti che hanno avuto tardivamente la diagnosi di distrofia miotonica, quando solo la miotonia era nota in giovane età. In questi ultimi casi, la miotonia è di solito modesta, e in molte famiglie un certo grado di debolezza ed una facies tipica dovrebbero essere sospettate già nella prima infanzia.
Anche nella paramiotonia congenita la miotonia è di precoce insorgenza, ma ancora tende ad essere modesta, coinvolgendo soprattutto i muscoli orbicolari degli occhi, gli elevatori della palpebra e la lingua; la diagnosi raramente è dubbia, per via degli episodi di paralisi indotti dal freddo.
Diversa è anche la miotonia indotta da alcuni farmaci, occasionalmente con beta-bloccanti e diuretici (specialmente durante la gravidanza) e più regolarmente con agenti depolarizzanti, rilassanti e anestetici e con i farmaci usati nel trattamento dell'ipercolesterolemia. I loro effetti sono, di solito, di breve durata.
Nei pazienti con muscoli molto sviluppati, dovrebbe essere considerata non solo la miotonia congenita, ma anche l'ipersviluppo familiare, la polimiopatia ipotiroidea, la polimiopatia ipertofica (ipertrofia vera dei muscoli) e la sindrome di Bruck-DeLange (ipertrofia congenita dei muscoli, ritardo mentale e disturbi extrapiramidali del movimento). La dimostrazione della miotonia tramite la percussione e lo studio EMG di solito risolve il problema. Nell'ipotiroidismo, l'RMG può mostrare alterazioni bizzarre ad alta frequenza (pseudomiotoniche). Tuttavia, non si ha una vera e propria miotonia, il mioedema è predominante e vi è una lentezza nella contrazione e nel rilassamento dei riflessi tendinei che non si vede nella miotonia congenita.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
Si può sollevare un'incertezza diagnostica in quei pazienti che hanno avuto tardivamente la diagnosi di distrofia miotonica, quando solo la miotonia era nota in giovane età. In questi ultimi casi, la miotonia è di solito modesta, e in molte famiglie un certo grado di debolezza ed una facies tipica dovrebbero essere sospettate già nella prima infanzia.
Anche nella paramiotonia congenita la miotonia è di precoce insorgenza, ma ancora tende ad essere modesta, coinvolgendo soprattutto i muscoli orbicolari degli occhi, gli elevatori della palpebra e la lingua; la diagnosi raramente è dubbia, per via degli episodi di paralisi indotti dal freddo.
Diversa è anche la miotonia indotta da alcuni farmaci, occasionalmente con beta-bloccanti e diuretici (specialmente durante la gravidanza) e più regolarmente con agenti depolarizzanti, rilassanti e anestetici e con i farmaci usati nel trattamento dell'ipercolesterolemia. I loro effetti sono, di solito, di breve durata.
Nei pazienti con muscoli molto sviluppati, dovrebbe essere considerata non solo la miotonia congenita, ma anche l'ipersviluppo familiare, la polimiopatia ipotiroidea, la polimiopatia ipertofica (ipertrofia vera dei muscoli) e la sindrome di Bruck-DeLange (ipertrofia congenita dei muscoli, ritardo mentale e disturbi extrapiramidali del movimento). La dimostrazione della miotonia tramite la percussione e lo studio EMG di solito risolve il problema. Nell'ipotiroidismo, l'RMG può mostrare alterazioni bizzarre ad alta frequenza (pseudomiotoniche). Tuttavia, non si ha una vera e propria miotonia, il mioedema è predominante e vi è una lentezza nella contrazione e nel rilassamento dei riflessi tendinei che non si vede nella miotonia congenita.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
La chinidina solfato 0.3-0.6 g, la procainamide 250-500 mg in quattro somministrazioni al giorno e la mexiletina 100-300 mg in tre somministrazioni danno evidenti benefici nella miotonia congenita. Anche la fenitoina 100 mg in tre somministrazioni si è dimostrata utile in alcuni casi. L'antiaritmico cardiaco tocainide (1200 mg al giorno) anche ha dato dei benefici, ma talvolta causa agranulocitosi, e non è raccomandato per lunghe terapie.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
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Steinert's disease and Ricker's syndrome: mytonic muscular disorders with multisystemic manifestations
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Muscle chloride channelopathies: myotonia congenita
CHANNELOPATHIES --COMMON-MECHANISMS-IN-AURA-ARRHYTHMIA-AND-ALKALOSIS. 2000 : 33-53
Aromataris-EC; Rychkov-GY; Bennetts-B; Hughes-BP; Bretag-AH; Roberts-ML
Fast and slow gating of CLC-1: Differential effects of 2-(4-chlorophenoxy) propionic acid and dominant negative mutations
MOLECULAR-PHARMACOLOGY. JUL 2001; 60 (1) : 200-208
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Ion permeation and selectivity in ClC-type chloride channels
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Co-segregation of benign infantile convulsions and paroxysmal kinesigenic choreoathetosis
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A "dystrophic" variant of autosomal recessive myotonia congenita caused by novel mutations in the CLCN1 gene
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Myotonia congenita: response to carbamazepine.
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A novel CLCN1 mutation: P480T in a Japanese family with Thomsen's myotonia congenita.
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Drost,-G; Blok,-J-H; Stegeman,-D-F; van-Dijk,-J-P; van-Engelen,-B-G; Zwarts,-M-J
Propagation disturbance of motor unit action potentials during transient paresis in generalized myotonia: a high-density surface EMG study.
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Spierzwakte of -verstijving door hereditaire kanalopathieen.
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Les activites spontanees en electromyographie. Interets pratiques.
Neurophysiol-Clin. 2000 Oct; 30(5): 289-305
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Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it/pagine_statiche/index.htm
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