ITTIOSI CONGENITE

ITTIOSI CONGENITE
Codice esenzione : RNG070

Definizione
Le ittiosi si caratterizzano clinicamente per la desquamazione generalizzata. Il nome ittiosi deriva dal greco ichthys che significa 'pesce' e si riferisce alla somiglianza della cute alle squame del pesce. Le ittiosi rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie, con forme ereditarie ed acquisite.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)
Segni e sintomi
- ITTIOSI X-LINKED
- ITTIOSI AUTOSOMICHE RECESSIVE
Le ittiosi congenite autosomiche recessive sono un gruppo eterogeneo di malattie che si presentano alla nascita con coinvolgimento generalizzato della cute e risparmio degli altri apparati.
L'ittiosi autosomica recessiva è una condizione rara, con una prevalenza stimata intorno ad un caso ogni 300.000 persone. Nella letteratura meno recente, l'eritroderma ittiosiforme congenito non bolloso (ittiosi lamellare con ereditarietà autosomica recessiva) era distinto dall'eritroderma ittiosiforme congenito bolloso (EHK, con ereditarietà autosomica dominante), basandosi sulla presentazione clinica (bolle) e modello di ereditarietà. Il fatto che il termine 'ittiosi lamellare' fosse usato in modo interscambiabile con 'eritroderma ittiosiforme congenito non bolloso' ha generato confusione. Williams ed Elias hanno distinto l'ittiosi lamellare dall'eritroderma ittiosiforme congenito non bolloso (di solito chiamato eritroderma ittiosiforme congenito), come forma eritrodermica più lieve. Alcuni pazienti con ittiosi lamellare possono essere chiaramente distinti da quelli con eritroderma ittiosiforme congenito sulla base delle caratteristiche cliniche. L'ittiosi lamellare presenta squame grandi, scure, circolari; mentre i neonati possono presentare rossore alla nascita, negli adulti l'eritroderma è assente o è presente in forma lieve. Nei casi più severi con la classica presentazione dell'ittiosi lamellare, la tensione della cute della faccia causa trazione delle palpebre e delle labbra, portando ad ectropion ed eclabium. L'alopecia con cicatrici, importante perlopiù nelle porzioni periferiche dello scalpo, può essere dovuta, in parte, alla trazione a livello della linea del cuoio capelluto. L'eritroderma ittiosiforme congenito invece, si manifesta con rossore generalizzato e squame sottili e bianche. Nei pazienti con eritroderma ittiosiforme congenito, l'ectropion, l'eclabium o l'alopecia sono assenti o sono presenti in forma lieve. Tuttavia, molti pazienti non rientrano propriamente in queste descrizioni cliniche. Tali pazienti hanno caratteristiche di entrambe le condizioni sopradescritte ed un fenotipo intermedio tra le due. Può essere utile quindi considerare queste due presentazioni come le estremità di uno spettro, all'interno del quale può essere riscontrata una gradazione di fenotipi clinici con grado variabile di eritema e desquamazione. Finora, i tentativi di rivedere la classificazione delle malattie tramite riscontri biochimici e ultrastrutturali, sono falliti. L'identificazione dello spettro degli specifici difetti molecolari che sottostanno a queste condizioni, aiuteranno senza dubbio nello sviluppo di una accurata nosologia di queste malattie. La maggior parte dei pazienti con ittiosi lamellare e eritroderma ittiosiforme congenito ereditano la malattia con modalità autosomica recessiva. Raramente, sono state descritte famiglie con fenotipo simile, dove la malattia viene ereditata con modalità autosomica dominante. Questo è particolarmente importante per le consulenze genetiche.
-ITTIOSI LAMELLARE
-ERITRODERMA ITTIOSIFORME CONGENITO
L'eritroderma ittiosiforme congenito, così come l'ittiosi lamellare, si manifesta alla nascita e il neonato si presenta generalmente con una membrana collodion, tesa e lucida. Dopo la caduta della membrana, la cute dell'infante con eritroderma ittiosiforme congenito rimane arrossata, di solito con squame sottili, bianche assai diffuse. Negli arti inferiori, le squame possono essere più grandi e più scure. Classicamente, l'eritroderma ittiosiforme congenito non presenta, o presenta solo in forma lieve, ectropion, eclabium, o alopecia. Come nell'ittiosi lamellare, vi è una ampia variabilità nella capacità di trasudazione, e i pazienti con questa patologia possono avere una trasudazione minima con grave intolleranza al calore. Le membrane mucose di solito vengono risparmiate. Il coinvolgimento del palmo delle mani e della pianta dei piedi è variabile. Le unghie possono presentare ispessimenti, ma sono spesso risparmiate. Le infezioni della cute e delle unghie da dermatofiti sono comuni, così come le onicomicosi. L'esame istopatologico evidenzia ipercheratosi, acantosi, e spesso paracheratosi. Studi sulla proliferazione dell'epidermide, hanno dimostrato un marcato aumento del turnover cellulare, a differenza dell'ittiosi lamellare.
-IPERCHERATOSI EPIDERMOLITICA
-MALATTIE CHE ASSOMIGLIANO ALL'IPERCHERATOSI EPIDERMOLITICA
L'ittiosi bollosa di Siemens è una rara genodermatosi con presentazione clinica simile all'ipercheratosi epidermolitica. I pazienti nascono con eritema e vescicole. Il rossore diminuisce nelle settimane successive, mentre a livello della cute si sviluppa ipercheratosi, particolarmente nelle aree flessorie. In alcune zone vi può essere lichenificazione della cute. Come nell'ipercheratosi epidermolitica, l'epidermide è fragile anche se si tratta di una fragilità superficiale. Questo può causare una perdita dello strato più superficiale dell'epidermide (prevalentemente lo strato corneo), dando origine ad una caratteristica lesione 'a collana' che è stata descritta come 'ecdisi'. Istologicamente l'epidermide evidenzia ipercheratosi e vacuolizzazione, simile all'ipercheratosi epidermolitica ma confinata allo strato granulare. Quattro famiglie con ittiosi bollosa di Siemens e due diagnosticate in origine con ipercheratosi epidermolitica, non presentavano mutazioni nelle cheratine K1 e K10, bensì nel gene che codifica per la cheratina 2e. La cheratina 2e è una cheratina di differenziazione dell'epidermide soprabasale che viene espressa negli strati più superficiali dell'epidermide.
-ITTIOSI HYSTRIX, CURTH-MACKLIN TYPE
-ITTIOSI NEL NEONATO
La presentazione delle ittiosi recessive congenite avviene di solito con la membrana collodion. Il neonato è avvolto in una membrana trasparente, simile a carta pergamenata, tesa, che può impedire la respirazione e la suzione. In aggiunta, spesso la nascita è prematura, portando ulteriore morbidità. Durante le prime due settimane di vita, la membrana si rompe e cade, spesso lasciando fessure, con conseguente facilità alle infezioni e disidratazione. Nella cura del neonato, si deve includere un attento monitoraggio della temperatura, dell'idratazione e degli elettroliti e misure volte a mantenere la membrana di rivestimento non tesa e lubrificata in modo da facilitarne la desquamazione. Il neonato dovrebbe essere posto in un'incubatrice umidificata con aria saturata dall'acqua; per idratare ulteriormente la membrana e per raggiungere la massima flessibilità, possono essere usati impacchi umidi seguiti da blandi lubrificanti. Quando la membrana cade, se vengono lasciate seccare ed indurire aree residue della membrana a livello degli arti, la tensione della membrana può portare a costrizione ed edema distale. La presentazione con collodion può evolvere, con la crescita del bambino, in un ampio spettro di fenotipi con ittiosi. Questi includono le ittiosi congenite autosomiche (le forme classiche gravi di ittiosi lamellare ed eritroderma ittiosiforme congenito e i fenotipi intermedi) e la sindrome di Netherton. In aggiunta, è stato descritto un bambino con collodion, legato ad ereditarietà autosomica recessiva, con guarigione spontanea, con liberazione della cute entro le prime settimane e transizione verso la cute normale successivamente.
-ITTIOSI TIPO HARLEQUIN
ITTIOSI MENO COMUNI:
-SINDROME DI NETHERTON
- Nel 1957 Sjógren e Larsson hanno riferito di 13 famiglie della Svezia con una sindrome di ittiosi congenita, paralisi spastica e ritardo mentale. La sindrome di Sjógren-Larsson è una malattia rara, autosomica recessiva che si presenta alla nascita con ittiosi variabile da fien desquamazione a ipercheratosi generalizzata. L'eritema può essere presente alla nascita, ma tende gradualmente a risolversi entro il primo anno d'età. La membrana tipo collodion viene riscontrata raramente. L'ittiosi si manifesta con squame sottili, grandi o con ispessimento dello strato corneo senza squame, e può essere pruriginosa. Le aree ispessite possono essere giallastre o marroni e presentano un aspetto lichenificato con segni cutanei accentuati. Le zone maggiormente coinvolte sono il collo, posteriormente e lateralmente, la parte inferiore dell'addome e le aree flessorie. I capelli, le unghie e la traspirazione sono di solito normali. Nel corso dei primi 2 o 3 anni, si sviluppano diplegia spastica o tetraplegia e ritardo mentale e possono essere accompagnate a difetti del linguaggio e attacchi convulsivi. Un riscontro oftalmologico caratteristico, non presente in tutti i pazienti, è la comparsa di punti bianchi lucenti nella macula della retina dopo il primo anno d'età. L'ipercheratosi, la papillomatosi, l'acantosi e il lieve ispessimento dello strato granulare non sono caratteristiche istologiche specifiche. L'esame al microscopio elettronico della cute mette in evidenza inclusioni membranose lamellari nelle cellule granulari e nei corneociti.
Rizzo e colleghi, hanno riscontrato, nelle culture di fibroblasti di pazienti con la sindrome di Sjógren-Larsson, un'attività deficitaria della NAD ossidoreduttasi (FAO) degli alcool ad alto perso molecolare. La FAO è un enzima complesso composto da due proteine separate che catalizzano in modo sequenziale l'ossidazione degli alcool ad alto peso molecolare ad aldeidi ad alto peso molecolare ed acidi grassi. Uno studio ulteriore ha messo in evidenza come la parte della FAO interessata nella sindrome di Sjógren-Larsson sia la deidrogenasi delle aldeidi ad alto peso molecolare. In una coorte svedese, la malattia è risultata legata al cromosoma 17; il coinvolgimento dello stesso locus è stato riscontrato in un gruppo di arabi, europei, e famiglie native americane. Successivamente sono state riscontrate in tre pazienti non imparentati, mutazioni nello stesso gene confermando il ruolo di questo enzima nell'eziologia della malattia e l'importanza di questo meccanismo nella normale desquamazione.
L'identificazione di una diminuita attività della FAO dei fibroblasti in una famiglia con riscontri cutanei atipici (mancanza di ittiosi o presenza di discrete placche piuttosto che ittiosi generalizzata), ha espanso lo spettro dei fenotipi clinici associati ad un'attività anomala della FAO.
Le eritrocheratodermie sono un gruppo clinicamente eterogeneo di malattie caratterizzate da ipercheratosi ed eritema localizzato. All'interno di un ampio spettro fenotipico, possono essere individuate almeno due malattie: l'eritrocheraatodermia variabile e l'eritrocheratodermia simmetrica progressiva, anche se vi sono caratteristiche cliniche che si sovrappongono e variabilità fenotipica. L'eritrocheratodermia variabile, descritta da Mendes da Costa nel 1925, è una rara condizione ereditata con modalità autosomica dominante, che di solito si presenta alla nascita o nel corso del primo anno di vita. Possono essere distinte almeno due presentazioni cliniche. Un tipo è caratterizzato da ipercheratosi scura generalizzata, persistente con segni cutanei accentuati. Il secondo è caratterizzato da coinvolgimento localizzato e da placche ipercheratotiche altamente demarcate, disposte simmetricamente che rimangono evidenti per mesi o per anni. Nel tipo localizzato, vi può essere una variabilità considerevole tra i membri affetti di una famiglia e la malattia può evidenziarsi nell'età adulta. Entrambe i tipi sono caratterizzati da chiazze rosse migranti assai demarcate, che hanno una grandezza variabile da pochi a molti centimetri. Queste chiazze rosse possono assumere varie forme ed appaiono e scompaiono nel giro di minuti o di ore. Alcuni pazienti lamentano bruciore in corrispondenza di esse, mentre altri sono asintomatici. Le chiazze rosse si sviluppano indipendentemente dall'ipercheratosi. Le lesioni cutanee di entrambi i tipi possono essere scatenate da un trauma della cute o cambiamenti della temperatura. Può essere presente ipercheratosi palmoplantare, ma i capelli, le unghie e le membrane mucose non risultano coinvolte. Le caratteristiche istopatologiche non sono specifiche e includono ipercheratosi, acantosi, papillomatosi e dilatazione capillare. L'epidermide interessata da grave papillomatosi e da ispessimento soprapapillare può assumere istologicamente l'aspetto 'a guglia'.
L'eritrocheratodermia con atassia (tipo Giroux-Barbeau) è una malattia autosomica dominante che si presenta durante l'infanzia con placche ipercheratosiche simmetriche ben definite e sottostante eritema sulla superficie estensoria degli arti. Le lesioni cutanee regrediscono durante l'età adulta mentre si sviluppa una progressiva atassia spinocerebellare. L'eritrocheratodermia variabile di tipo localizzato e l'eritrocheratodermia con atassia sono state mappate in una regione cromosomica condivisa (cromosoma 1p34-35).
L'eritrocheratodermia simmetrica progressiva, descritta per la prima volta da Darier nel 1911, è caratterizzata da placche ipercheratosiche, eritematose, ben definite, distribuite in modo simmetrico negli arti, nelle natiche e spesso nella faccia. Il tronco generalmente non è coinvolto mentre possono essere coinvolti la pianta dei piedi e il palmo delle mani. Le placche compaiono subito dopo la nascita, progrediscono lentamente durante i primi anni e si stabilizzano precocemente nell'infanzia; tendono a rimanere stabili quanto a localizzazione ed aspetto, ma possono andare incontro a regressione nel corso della pubertà. L'eritema migrante e variabile che definisce l'eritrocheratodermia è assente. La malattia viene ereditata con modalità autosomica dominante a penetranza incompleta ed espressività variabile.
La malattia di Refsum (eredopatia atassica polineuritiforme) è una rara malattia degenerativa progressiva del metabolismo lipidico causata dal mancato metabolismo e successivo accumulo dell'acido fitanico introdotto con la dieta. Generalmente ne sono affetti pazienti della popolazione scandinava e del nord Europa. Le manifestazioni cliniche includono retinite pigmentosa, neuropatia periferica, atassia cerebellare, disfunzione dei nervi cranici (sordità neurosensoriale, anosmia), miosi, anomalie elettrocardiografiche, cardiomiopatia, disfunzione tubulare renale, anomalie scheletriche (displasia delle epifisi). L'ittiosi, di grado variabile, si sviluppa nell'età adulta dopo le manifestazioni neurologiche ed oftalmologiche. Spesso vi sono piccole squame bianche a livello del tronco e degli arti che assomigliano all'ittiosi volgare. L'esame istologico evidenzia vacuoli di varia grandezza nelle cellule basali epidermiche e soprabasali, che corrispondono ad accumulo di lipidi esaminati dopo colorazione con coloranti lipidici.
L'acido fitanico viene assunto da molti alimenti tra cui prodotti caseari, grassi che originano da animali ruminanti ed alimenti che contengono la clorofilla. Il deficit dell'ossidasi dell'acido fitanico, l'enzima che catalizza il primo passo metabolico, porta all'accumulo di acido fitanico (un acido grasso a 20 atomi di carbonio a catena ramificata) nel siero e nei tessuti, dove si sostituisce agli acidi grassi presenti normalmente. E' stato riscontrato recentemente che l'acido fitanico ed altri metaboliti della clorofilla si legano al recettore per il retinoide X (RXR), come l'acido 9-cis-retinoico, suo ligando naturale, e possono essere fisiologicamente attivi nel coordinare il metabolismo cellulare attraverso la catena di segnali dipendente dal RXR. L'acido fitanico sembra essere anche il ligando naturale per il RXR alfa promuovendo la formazione di un complesso di risposta M/RXR alfa ed inducendo un cambiamento conformazionale simile a quello indotto dall'acido 9-cis-retinoico. Il ruolo del RXR nella patogenesi della malattia di Refsum non è chiaro. La diagnosi può essere fatta dal riscontro di elevati livelli di acido fitanico nel plasma. Nei bambini che non presentano elevati livelli plasmatici, la diagnosi può essere fatta dalla misurazione dell'attività dell'ossidasi dell'acido fitanico nelle culture dei fibroblasti. Il trattamento comprende restrizioni dietetiche e può includere plasmaferesi o lipaferesi. Nell'eventualità di un esordio clinico tardivo di ittiosi in associazione a disabilità neurologiche, dovrebbe essere presa in considerazione questa patologia dal momento che la terapia può arrestarne la progressione. (Si veda anche: - Malattia di Refsum)
Nel 1971, Tay descrisse una malattia autosomica recessiva caratterizzata da eritroderma ittiosiforme congenito, ritardo mentale e della crescita, facies con segni simili ad invecchiamento precoce, capelli fragili. L'associazione di ittiosi, capelli fragili, ritardo mentale, diminuzione della fertilità e bassa statura viene definita con l'acronimo IBIDS (sindrome di Tay, tricotiodistrofia). I neonati possono avere la membrana collodion, seguita nelle settimane successive da una diminuzione dell'eritema ed evoluzione in ittiosi generalizzata, di solito senza eritema, che varia da desquamazione minuta e traslucente ad ampia ipercheratosi scura giallo-brunastra. Ci può essere un risparmio delle aree flessorie, cheratoderma palmoplantare ed unghie distrofiche (con solchi e fissurazioni). Generalmente non è presente ectropion. Vi può essere basso peso alla nascita, perdita del grasso sottocutaneo (facies con segni simili ad invecchiamento precoce), bassa statura e sviluppo psicomotorio ritardato. L'ipogonadismo si manifesta con criptorchidismo nei maschi e maturazione sessuale alterata nelle femmine. E' stata descritta una maggiore suscettibilità alle infezioni. I capelli sono radi e alla microscopia elettronica si evidenziano tricoschisi (rotture trasversali), peli ritorti, tricorrexi nodosa (fratture trasversali consumate) e profilo ondulato del fusto; sotto polarizzazione si evidenzia una birifrangenza alternata a bande chiaro-scure. I peli 'a bande' presentano un anomalo basso contenuto di zolfo a causa di una diminuzione degli aminoacidi che contengono zolfo, da cui il nome tricotiodistrofia.
Nella sindrome BIDS (capelli fragili, ritardo mentale, diminuita fertilità e bassa statura) sono state descritte simili anomalie sistemiche e dei capelli, ma in assenza delle alterazioni ittiosiformi.
Riscontri simili con aggiunta di fotosensibilità caratterizzano la sindrome PIBI(D)S. A differenza della sindrome IBIDS, l'ittiosi è lieve, non congenita e l'ipogonadismo di solito è assente. Esiste una relazione con lo xeroderma pigmentoso poiché tutti i pazienti con la sindrome PIBI(D)S hanno un deficit nella riparazione della resezione nucleotidica nel danno del DNA indotto da UV del tutto indistinguibile da quello dello xeroderma pigmentoso gruppo D; sono state trovate mutazioni nel gene XP gruppo D (ERCC2). Recentemente, è stata identificata una mutazione nel gene XP, gruppo di complementazione B (ERCC3), in due pazienti colpiti in modo lieve.
La sindrome KID è una rara malattia caratterizzata da cheratite (con opacizzazione corneale progressiva), ittiosi e sordità neurosensoriale. La modalità di trasmissione è eterogenea. I casi spontanei riportati e due famiglie con trasmissione verticale sono compatibili con una ereditarietà autosomica dominante; la presenza della sindrome in un figilio di consanguinei suggerisce l'esistenza di una forma autosomica recessiva. La malattia è caratterizzata da placche separate eritematose con una lieve ipercheratosi generalizzata; le placche possono avere un bordo marcato ed un aspetto verrucoso coperto di croste e, sulla faccia, possono essere figurate e simmetriche. Può essere presente una notevole ipercheratosi follicolare, che può causare una alopecia cicatriziale dello scalpo. Alcuni autori indicano che la malattia dovrebbe essere chiamata eritrocheratodermia piuttosto che ittiosi dal momento che le placche non desquamano. Le unghie possono essere distrofiche e i denti possono essere piccoli. Studi sui potenziali evocati uditivi consentono la rilevazione di deficit uditivi nell'infanzia. Gli individui affetti possono avere un aumento della suscettibilità alle infezioni batteriche, fungine e virali. Sono stati descritti anche il carcinoma a cellule squamose della cute e della lingua. A differenza di molte altre condizioni ittiosiche, il trattamento di questi pazienti con retinoidi orali sembra che presenti un beneficio marginale e che possa esacerbare la neovascolarizzazione corneale.
La sindrome di Chanarin-Dorfman (malattia da deposito di lipidi neutri) è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da accumulo di trigliceridi nel citoplasma dei leucociti, nelle cellule muscolari, epatiche, nei fibroblasti e negli altri tessuti. I livelli dei lipidi nel sangue comunque, rimangono normali. L'ittiosi è generalizzata con fine desquamazione ed eritema variabile, ed assomiglia all'eritroderma ittiosiforme congenito. Il coinvolgimento extracutaneo, che è variabile e può essere lieve, include la cataratta, una diminuzione dell'udito, ritardo psicomotorio, miopatia con rialzo degli enzimi muscolari nel siero e anomalie neurologiche.
L'istopatologia delle sezioni congelate della cute colorate con oil red O o con Sudan III, evidenzia gocciole lipidiche nelle cellule del derma, nello strato basale (ed in misura minore nello strato soprabasale) così come acrosiringia dei dotti eccrini. Al microscopio elettronico, si evidenziano gocciole lipidiche all'interno del citoplasma e all'interno dei corpi lamellari, distruggendo la normale configurazione lamellare. Questa alterazione persiste dopo l'espulsione nello spazio intercellulare. Allo striscio di sangue periferico è possibile evidenziare vacuoli lipidici all'interno dei granulociti, degli eosinofili e dei monociti; questo riscontro piò essere presente anche nei portatori.
La deficienza multipla di sulfatasi è una rara patologia autosomica recessiva caratterizzata dal deficit di molte sulfatasi che provoca un accumulo di sulfatidi, glicosaminoglicani, sfingolipidi e steroidi solfati nei tessuti e nei fluidi corporei. Risulta compromessa sia l'attività delle arilsulfatasi lisosomiali (arilsulfatasi A e B) che di quelle microsomiali (arilsulfatasi C/steroido sulfatasi delle ittiosi X-linked). La presentazione clinica comprende caratteristiche della leucodistrofia metacromatica e delle mucopolisaccaridosi, e si evidenziano: deterioramento neurologico, anomalie scheletriche, dismorfismo facciale e ittiosi simile a quella osservata nella deficienza di steroido sulfatasi X-linked. Questa malattia è dovuta probabilmente ad un difetto, comune a tutte le sulfatasi, di una modificazione della proteina post-traslazionale, richiesta per una corretta attività catalitica dell'enzima.
La condrodisplasia puntata rappresenta un gruppo clinicamente e geneticamente distinto di patologie, descritte per la prima volta da Conradi, che sono accomunate da epifisi punteggiate ed alterazioni scheletriche. Diverse forme comprendono anche alterazioni ittiosiformi. La gravità clinica varia da grave nanismo e morte durante l'infanzia ad anomalie radiografiche autolimitanti. Ne sono state descritte un tipo autosomico recessivo (rizomelico) e forme X-linked dominanti e recessive. E' stata messa in discussione l'esistenza del tipo originariamente descritto come Conradi-Hunermann autosomico dominante, poiché i casi riportati furono successivamente attribuiti alla forma X-linked dominante ed i casi precedentemente considerati sporadici sono stati riconosciuti come embriopatie dall'uso di warfarin (coumadin). La condrodisplasia puntata rizomelica (autosomica recessiva) è una rara malattia dello sviluppo caratterizzata dalla presenza di calcificazioni puntiformi della cartilagine, scissura dei corpi vertebrali, nanismo, cataratta congenita, ittiosi e ritardo mentale. I pazienti hanno bassi livelli di plasmalogeni e accumulo di acido fitanico. Nel 1985, fu suggerito che questa malattia era da classificarsi come malattia perossisomiale. Recentemente, sono state trovate mutazioni nel gene PEX7 che codifica per il recettore per le proteine della matrice perossisomale.
La condrodisplasia puntata X-linked recessiva può interessare la cute (ipercheratosi ittiosiforme o atrofica lineare o spiraliforme), i capelli (ruvidezza, assenza di lucentezza, alopecia cicatriziale), bassa statura e anomalie scheletriche, cataratta e sordità.
Curry e colleghi hanno studiato una famiglia con ittiosi atipica e colesterolo solfato elevato in due maschi affetti e hanno identificato una delezione sul cromosoma X (Xp22), che includeva il gene per la steroido sulfatasi. Nella stessa posizione vi è la localizzazione di geni delle arilsulfatasi; in cinque pazienti sono state trovate mutazioni nelle arilsulfatasi E anche se è possibile che la malattia sia causata da mutazioni nei geni adiacenti delle arilsulfatasi. Happle e collaboratori hanno definito la condrodisplasia puntata X-linked dominante (Conradi-Hunermann) come una variante distinta caratterizzata da coinvolgimento cutaneo a mosaico; è stato supposto che tale condizione sia presente solo nelle femmine in quanto la mancanza del gene nei maschi risulta incompatibile con la vita. Le femmine affette di solito hanno una normale spettanza di vita. Questa malattia si presenta alla nascita come eritroderma ittiosiforme congenito che si risolve nel giro di mesi ed è rimpiazzato da ipercheratosi lineare, atropoderma follicolare e anomalie del pigmento. Happle ha ipotizzato che il coinvolgimento lineare sia dovuto all'inattivazione a mosaico del cromosoma X (Lionizzazione). Possono essere presenti anche anomalie del fusto del capello e alopecia cicatriziale. Le calcificazioni puntiformi vengono riscontrate radiograficamente nelle aree endocondrali durante l'infanzia ma possono non essere più visibili dopo la pubertà. La statura può essere bassa con asimmetria nella lunghezza delle gambe; in circa i due terzi dei pazienti è presente cataratta, di solito asimmetricamente. Dopo colorazione istochimica per il calcio, possono venire messe in evidenza, nei bambini più piccoli, calcificazioni all'interno dell'epidermide, ma soprattutto all'interno dei follicoli del capello, che possono non essere presenti successivamente.
La sindrome CHILD è una rara malattia con emidisplasia congenita, eritroderma ittiosiforme e difetti degli arti, riscontrata prevalentemente nelle femmine. Una caratteristica peculiare della sindrome è la netta demarcazione dell'ittiosi in un lato del corpo, con minimo coinvolgimento lineare o segmentale controlaterale; in modo analogo, ci possono essere tratti di cute normale nel lato colpito. E stato riportato recentemente un caso con coinvolgimento bilaterale. I difetti degli arti interessano lo stesso lato dell'ittiosi e variano da ipoplasia digitale ad agenesia di mani e piedi; può essere riscontrata calcificazione puntata della cartilagine. L'ipoplasia unilaterale può coinvolgere il sistema nervoso centrale e cardiovascolare, polmonare, renale, endocrino e genitourinario. Uno studio ha evidenziato una deficienza dei perossisomi poiché nei fibroblasti prelevati dalla cute coinvolta erano presenti pochi perossisomi e accumulo di lipidi citoplasmatici; da un punto di vista ultrastrutturale era presente un accumulo di membrane lamellate e strutture vacuolari. E' stata suggerita sia una modalità di trasmissione autosomica dominante che recessiva così come una forma X-linked dominante letale nei maschi.
La sindrome di Rud è una malattia non ben definita, con probabile modalità di trasmissione recessiva, che include epilessia, ritardo mentale, infantilismo, ittiosi congenita e retinite pigmentosa. Da una accurata revisione della letteratura operata da Traupe è stato suggerito che la presentazione clinica di solito identificata come sindrome di Traupe, è associata a deficit della steroido sulfatasi (ittiosi recessiva X-linked); poiché sia la sintomatologia neuroogica che l'ittiosi sono mal definite, il termine 'sindrome di Rud' dovrebbe essere abbandonato.
La sindrome della cute desquamante è una malattia autosomica recessiva caratterizzata dalla desquamazione persistente dello strato corneo che può essere associata a prurito, bassa statura e peli in fase anagen che vengono facilmente rimossi. Sono stati riscontrati anche bassi livelli plasmatici di triptofano e aminoaciduria. Secondo Traupe esistono due tipo di questa sindrome. Il tipo A è asintomatico, non infiammatorio ed è caratterizzato da spellatura generalizzata a scaglie sottili di diversa forma e grandezza; il microscopio elettronico mette in evidenza che la separzione intracellulare avviene nello strato corneo, ovvero all'interno dei corneociti e non tra cellule adiacenti, e depositi globulari elettron-densi intracellulari che rappresentano lipidi anomali, individuati nello strato corneo. Il tipo B si presenta con eritroderma ittiosico congenito, che evolve in chiazze migranti eritematose e desquamanti, prurito e può essere associata a elevati livelli di IgE, amonoaciduria e bassa statura. Lo strato corneo è facilmente separabile meccanicamente dall'epidermide sottostante e istologicamente la scissura, che è intercellulare, avviene tra lo strato corneo e lo strato granulare, dove si evidenziano, alla microscopia elettronica, corpi elettron-densi, irregolarmente vacuolati.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)
Storia naturale
Le ittiosi possono manifestarsi alla nascita o svilupparsi più tardi nell'infanzia. Possono essere malattie limitate alla cute o associate ad anomalie di altri apparati.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)
Eziologia
Il prodotto pienamente differenziato dell'epidermide è rappresentato dallo strato corneo, che è composto dai corneociti circondati dalla matrice intercellulare. I corneociti sono ricchi di proteine, mentre la matrice intercellullare è composta da una membrana a doppio strato, ricca di lipidi, idrofobica. I corneociti carichi di cheratina, si pensa siano responsabili delle proprietà dello strato corneo di elasticità e ritenzione idrica, mentre la matrice rappresenta la barriera alla perdita di acqua. Il normale strato corneo è soggetto a desquamazione in modo non percettibile, dal momento che i corneociti si separano l'un l'altro e cadono come cellule singole. Nelle istiocitosi, la cute presenta una anomala qualità e quantità di squame, la funzione di barriera dello strato corneo è compromessa e vi possono essere alterazioni nella cinetica della proliferazione delle cellule dello strato corneo. Lo strato corneo può essere visto come un compartimento dove l'ispessimento dello strato corneo è il risultato dell'entrata delle cellule nel compartimento ad un ritmo aumentato o della loro uscita (disadesione corneocitica) ad una velocità minore o entrambe. Il processo di corneificazione è complesso e non ben compreso. Deficit di molti diversi aspetti di questo processo possono portare ad un simile risultato finale: anormale strato corneo, squame ed ipercheratosi. In alcune di queste malattie, il difetto sottostante è stato identificato. Per esempio, mutazioni nei geni che codificano per le cheratine di differenziazione epidermica, le cheratine 1 e 10, sono risultate responsabili dell'ipercheratosi epidermolitica. Mutazioni nel gene codificante la transglutaminasi 1, un enzima che catalizza i legami a ponte delle proteine durante la formazione del rivestimento corneo dei corneociti normali, causa l'ittiosi lamellare. La steroido sulfatasi controlla l'idrolisi del colesterolo solfato nei corneociti e si pensa sia importante nella regolazione della desquamazione dei corneociti. Il deficit di steroido sulfatasi è responsabile della ittiosi X-linked. L'osservazione che diversi farmaci che portano ad un abbassamento del colesterolo sierico (es. acido nicotinico, triparanolo) possono indurre alterazioni ittiosiche della cute, indica l'importanza dell'omeostasi lipidica nel normale processo di corneificazione. Questi esempi mettono in luce la complessità del processo della formazione del normale strato corneo e dimostrano che fenotipi clinici simili di ipercheratosi e desquamazione possono essere provocati da anomalie diverse.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)
Diagnosi
Esistono diversi tipi di ittiosi ben definite che presentano caratteristiche peculiari e possono essere diagnosticate in modo affidabile. Tuttavia, poiché vi è una grande variabilità clinica e la desquamazione dipende fortemente anche dall'ambiente, in alcuni pazienti e famiglie può essere difficile porre una diagnosi specifica. Van Scott, Frost e Weinstein hanno proposto una classificazione delle ittiosi basata sulle differenze del tasso di turnover epidermico, caratterizzandole come disfunzione della iperproliferazione epidermica o come disfunzione da ritenzione prolungata dello strato corneo. Più recentemente, Williams ed Elias hanno proposto una classificazione che elenca le malattie della corneificazione nelle quali i dati clinici, genetici o biochimici suggeriscono l'identificazione dell'entità clinica. Sarà possibile avere una classificazione definitiva quando sarà scoperta e capita la pato-fisiologia sottostante ogni malattia. Recentemente, gli approcci genetici per la comprensione delle malattie ereditarie della corneificazione hanno chiarito, per molte genodermatosi, i difetti sottostanti.
Una diagnosi specifica in un individuo o in una famiglia con ittiosi, può aiutare a predire la prognosi ed è importante per la consulenza genetica. Diverse caratteristiche possono essere utili nella distinzione delle differenti forme di ittiosi: l'età d'esordio, l'aspetto delle squame, la presenza/assenza di eritroderma, altre anomalie della cute (ectropion, eclabium) e degli annessi (alopecia, anomalie del follicolo del capello o del fusto) e il coinvolgimento di altri apparati. La storia familiare può aiutare a chiarire la modalità di trasmissione, anche se molte malattie autosomiche dominanti (ad es. l'ipercheratosi epidermolitica) presentano un'alta frequenza di mutazioni spontanee e la mancanza di una storia familiare positiva non esclude una modalità di trasmissione autosomica dominante. La presenza di genitori consanguinei può suggerire una trasmissione autosomica recessiva. L'uso del microscopio ottico di solito è diagnostico nell'ipercheratosi epidermolitica e può essere di aiuto in alcune ittiosi (la malattia di Refsum, malattia da deposito di lipidi neutri, ittiosi acquisite in sarcoidosi), anche se l'esame istopatologico non è dirimente per altre ittiosi. Lo sviluppo di ittiosi nell'età adulta può essere un marker di una malattia sistemica. Le ittiosi acquisite generalmente sono lievi, assomigliano alla ittiosi volgare e sono state associate a neoplasie, alcuni farmaci, AIDS e sarcoidosi.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)
Diagnosi prenatale e prevenzione
Nelle patologie più gravi, è stata tentata la diagnosi prenatale. La fetoscopia e la biopsia della cute fetale non possono essere eseguite precocemente nella gravidanza; entrambe le tecniche possiedono un piccolo rischio di mortalità fetale. La biopsia della cute fetale è stata realizzata approssimativamente alla 20-22a settimana di gravidanza nell'ittiosi lamellare e nell'eritroderma ittiosiforme congenito, nell'ipercheratosi epidermolitica e nella sindrome di Sjógren-Larsson. Nell'ittiosi arlecchino, la diagnosi prenatale è stata eseguita con successo tramite biopsia della cute fetale e tramite ultrasonografia. Questo può essere fatto con campioni di villi corionici nelle malattie in cui vi è un sottostante difetto genetico conosciuto, se vi è un'appropriata struttura della famiglia e se è stata eseguita una analisi mutazionale della famiglia.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)
Terapia
Le attuali terapie per le ittiosi ereditarie sono sintomatiche e si focalizzano sulla idratazione, la lubrificazione e la cheratolisi. La cute ittiosica, anche se ispessita, ha una funzione di barriera diminuita ed una perdita idrica transepidermica aumentata. Poiché la flessibilità dello strato corneo dipende dal contenuto d'acqua, l'idratazione può ammorbidire la superficie della cute. Nei climi umidi, la maggior parte delle ittiosi migliorano e le ittiosi lievi possono risolversi. Inumidire la cute, per esempio con lunghi bagni, può agevolare l'idratazione. Le aree ben idratate di ipercheratosi possono essere assottigliate più facilmente con blandi abrasivi (per es. spugne, pietra pomice, etc.). L'idratazione e l'ammorbidimento possono essere prolungati dall'aggiunta di oli da bagno o dall'applicazione di lubrificanti prima che la cute si secchi. In base all'ittiosi e alle condizioni ambientali, possono essere preferibili specifici agenti lubrificanti, lozioni, creme, oli, pomate, petrolato. Nei climi secchi e nei mesi invernali, le condizioni ambientali possono essere migliorate con l'uso di un umidificatore. La rimozione dei corneociti e quindi la rimozione delle squame dello strato ipercheratotico sottile, può essere aumentata da agenti cheratolitici. Sono disponibili in commercio molte creme e lozioni cheratolitiche che contengono urea, acido salicilico o alfa idrossiacidi (es. acido lattico, acido glicolico). La funzione dell'urea è legata alla capacità di legare l'acqua. Il glicol-propilene (al 60% in acqua), con o senza bendaggio, può essere efficace nella rimozione delle squame. Il bendaggio può aumentare in modo efficace l'idratazione della cute e facilitare la desquamazione; può anche aumentare l'effetto degli agenti cheratolitici. Dovrebbe essere posta speciale attenzione nell'uso di estese aree di bendaggio con agenti cheratolitici in individui che possono presentare intolleranza al caldo; allo stesso modo l'uso di retinoidi topici o di vitamina D può essere efficace ma irritante in alcuni pazienti. Nell'applicazione di preparazioni topiche su estese aree del corpo, dovrebbe essere considerato che la funzione di barriera è alterata. Per esempio, l'uso diffuso di preparati per uso topico di acido salicilico può portare ad un assorbimento significativo, intossicazione (nausea, tinnito, dispnea, allucinazioni) e anche morte. I bambini corrono un rischio maggiore poiché hanno una maggiore superficie corporea per unità di peso rispetto agli adulti, aumentando la possibilità di sviluppare tossicità sistemica. Per lo stesso motivo, poiché in alcune ittiosi c'è un elevato turnover della desquamazione, vi è una grande richiesta nutrizionale ed una inadeguata nutrizione può portare ad una difficoltà della crescita. Alcuni pazienti con ittiosi (particolarmente quelli con ittiosi lamellare e eritroderma ittiosiforme congenito), hanno una sudorazione diminuita con intolleranza al calore. E' importante che i genitori di bambini con ittiosi siano consapevoli che la sudorazione può essere deficitaria e prestino attenzione ai segni di intolleranza al calore, quali rossore e letargia, soprattutto durante i periodi caldi, e, successivamente, durante l'esercizio fisico. Lo stress da calore può essere minimizzato evitando ambienti caldi e utilizzando bottigliette spray con acqua per inumidire la cute e raffreddarla attraverso l'evaporazione. La terapia sistemica con isotretinoina o acitreina può indurre un marcato miglioramento in molte ittiosi ed è particolarmente indicata nell'ittiosi lamellare, nell'eritroderma ittiosiforme congenito e nell'eritrocheratodermia variabile. La decisione di iniziare una terapia con retinoidi sistemici dovrebbe essere valutata attentamente, poiché una volta iniziato il trattamento è necessaria una terapia cronica per il mantenimento dei risultati. La terapia con retinoidi nel neonato con ittiosi tipo harlequin può essere fondamentale poiché aumenta la desquamazione della membrana costrittiva. Le infezioni fungine sono frequenti, sia della cute che delle unghie e spesso non vengono diagnosticate a causa della desquamazione diffusa. Nella tinea corporis, capitis o versicolor, l'unico sintomo può essere il prurito localizzato e l'unico segno può essere una differenza del tipo di squama o un'area localizzata di alopecia. La gestione dell'ipercheratosi epidermolitica prevede aspetti acuti e cronici e varia in base al tipo clinico. Le aree dure e spesse di ipercheratosi, non flessibili e con superficie ruvida, sono predisposte a traumi meccanici. Nei pazienti con ipercheratosi tipo istrice, le superfici ruvide causano un forte attrito con gli oggetti che si muovono sopra la cute, portando alla trazione del margine cheratotico ed alla successiva esfoliazione. Sostanze topiche come lubrificanti e cheratolitici possono ridurre le aree spesse e ruvide ed aiutano a minimizzare la formazione di vescicole e l'erosione. Le infezioni batteriche delle cute sono frequenti, spesso portano ad una aumentata formazione delle vescicole e possono richiedere una terapia frequente con antibiotici topici ed orali. Nei pazienti con coinvolgimento estensivo, la terapia con retinoidi sistemica può essere assai efficace nel diminuire l'ipercheratosi e la frequenza delle infezioni. Poiché questi farmaci possono aumentare la produzione di vescicole nei pazienti con ipercheratosi epidermolitica, dovrebbero essere somministrati con cautela e iniziati a basse dosi.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)
Esempi
Ittiosi congenita
Ittiosi X-linked
Ittiosi tipo Hystrix Curth-Macklin
Ittiosi lamellare recessiva (Eritroderma ittiosiforme congenito non bolloso)
Ittiosi tipo arlecchino
Netherton sindrome di
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FONTE: http://malattierare.regione.veneto.it/pagine_statiche/index.htm