MALATTIA DI ADDISON SCHILDER fa riferimento a ADRENOLEUCODISTROFIA
Codice esenzione : RF0120
Definizione
Il termine adrenoleucodistrofia è usato per descrivere due malattie geneticamente determinate che causano diversi gradi di malfunzionamento della corteccia surrenale e demielinizzazione del sistema nervoso, e sono caratterizzati da alti livelli di acidi grassi a catena molto lunga nei tessuti e nei fluidi corporei. La prima è legata al cromosoma X, l'anomalia biochimica è apparentemente confinata al metabolismo degli acidi grassi a catena molto lunga e la struttura dei perossisomi è normale. Il secondo ha un modello di trasmissione di tipo autosomico recessivo, è chiamata adrenoleucodistrofia neonatale e richiama la sindrome cerebroepatorenale di Zellweger nella quale il numero e la forma dei perossisomi sono diminuiti ed è presente un danno della funzione di almeno cinque enzimi
perossisomiali. Malgrado il loro nome sia simile, l'adrenoleucodistrofia legata all'X e quella neonatale devono essere chiaramente distinte. E' caratteristica comune ad entrambi l'accumulo plasmatico e tissutale degli acidi grassi a catena molto lunga, ma il meccanismo è diverso. Nell'adrenoleucodistrofia neonatale è presente un deficit di più enzimi della beta-ossidazione perossisomiale, mentre in quella legata all'X il difetto di base è limitato al gradino iniziale della beta-ossidazione. Gli epatociti dei pazienti con adrenoleucodistrofia legata all'X contengono un numero normale di perossisomi con morfologia normale, mentre nella neonatale i perossisomi epatici sono presenti ma ridotti nel numero e manca il complemento normale degli enzimi intercellulari (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
L'adrenoleucodistrofia legata all'X si presenta in modi differenti. La presentazione clinica più comune è quella di un disordine neurologico degenerativo che appare in infanzia o adolescenza e che progredisce fino alla demenza severa e deterioramento della vista, dell'udito, della parola, dell'andatura, che porta alla morte entro pochi anni. Una forma più lieve legata all'X è l'adrenomieloneuropatia che inizia nella tarda adolescenza o nell'età adulta precoce. Nella forma neonatale, i neonati presentano deterioramento neurologico e hanno o acquisiscono evidenza di disfunzione corticosurrenale. La maggior parte dei pazienti ha ritardo mentale e muore prima dei cinque anni d'età (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
Segni e sintomi
- Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
La gamma clinica dell'adrenoleucodistrofia legata all'X può essere suddivisa in sette fenotipi nei maschi e altri fenotipi nelle eterozigoti femmine.
Fenotipi nei maschi:
Adrenoleucodistrofia cerebrale infantile: l'esordio è a 3-10 anni di vita. E' caratterizzata dal progressivo deficit comportamentale, cognitivo e neurologico, che spesso porta alla disabilità totale entro tre anni e demielinizzazione infiammatoria dell'encefalo. La sua frequenza stimata è 31-35%. I precoci cambiamenti del comportamento includono labilità emotiva, comportamento ritirato o iperattivo, fallimento scolastico o una combinazione di questi sintomi. Sintomi precoci frequenti sono la difficoltà di comprendere il parlato in una stanza rumorosa o al telefono e rimandano ad una difettosa discriminazione auditiva, con il mantenimento spesso della percezione dei toni puri normali. Il disturbo di deficit d'attenzione può evolvere rapidamente fino ad includere segni definiti di disfunzione del lobo parietale come aprassia costruttiva e del vestire, perdita del sensorio corticale superiore come asterognosi e grafestesia, e orientamento spaziale deficitario. Lo strabismo è comune. L'indebolimento visivo è un sintomo precoce in circa un terzo dei pazienti. Negli stadi tardivi della malattia, la vista è persa totalmente e c'è atrofia ottica. Una volta che i sintomi neurologici diventano manifesti, la progressione è rapida. Nei 167 pazienti studiati all'Istituto Kennedy Krieger, l'intervallo medio tra i primi sintomi neurologici ed un apparente stato vegetativo è di 1.9 +/- 2 anni. In questo stadio, il bambino viene allettato, incapace di vedere o parlare, e viene alimentato per via nasogastrica o gastrostomica (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Adrenoleucodistrofia cerebrale dell'adolescente: l'esordio è a 11-21 anni. E' simile al fenotipo cerebrale infantile, ma con una progressione in qualche modo più lenta. La sua frequenza è del 4-7%. I sintomi e la progressione in questi pazienti ricordano quelli della forma infantile (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Adrenomieloneuropatia: l'esordio è a 28 +/- 9 anni ed è progressivo negli anni. Coinvolge soprattutto il midollo spinale e presenta una risposta infiammatoria tipo assonopatia distale lieve o assente. Circa il 40% ha o sviluppa un coinvolgimento cerebrale con vari gradi di risposta infiammatoria e progressione più rapida. La sua frequenza è del 40-46%. E' caratterizzata da mielopatia e neuropatia, calo ponderale, pigmentazione e crisi di nausea e vomito. La disabilità neurologica progredisce lentamente, entro i successivi 5-15 anni il disturbo dell'andatura diventa grave. I disturbi urinari vengono diagnosticati durante i venti o trent'anni d'età. Depressione o disturbi emotivi sono comuni e diventano più severi con l'avanzare della malattia. E' comune la presenza d'impotenza che inizia verso i venti-trent'anni (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Adrenoleucodistorfia cerebrale dell'adulto: è caratterizzata da demenza e disturbi comportamentali e a volte da deficit focali, senza portare ad adrenomieloneuropatia. E' presente una risposta infiammatoria della materia bianca. La progressione è parallela a quella della forma cerebrale dell'infanzia. La frequenza è del 2-5%. I pazienti sviluppano sintomi cerebrali dopo i 21 anni d'età senza segni di coinvolgimento del midollo spinale. Le manifestazioni psichiatriche più comuni sono segni di mania includenti disinibizione, impulsività, aumento nelle spese, aumentato desiderio sessuale, chiassosità e perseveranza. Può presentarsi anche un rapido coinvolgimento cerebrale (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Adrenoleucodistrofia olivo-ponto-cerebellare: coinvolge soprattutto il cervelletto ed il tronco cerebrale in adolescenza e nell'età adulta. La frequenza è del 1-2% (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
'Solo Addison': è caratterizzata da un'insufficienza surrenalica primitiva senza un apparente coinvolgimento neurologico. L'esordio di solito è prima dei 7 anni e mezzo. Alla fine può esitare anche in adrenomieloneuropatia. La sua frequenza varia con l'età. Nell'infanzia arriva fino al 50% (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Asintomatico: è un'anomalia biochimica e genetica senza un dimostrabile deficit del surrene o neurologico. Studi dettagliati spesso mostrano un'ipofunzione surrenalica o segni che ricordano quelli dell'adrenomieloneuropatia. La frequenza diminuisce con gli anni. E' comune prima dei 4 anni e molto rara dopo i 40 (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Circa il 20-30% delle femmine eterozigoti acquisiscono una sindrome che assomiglia all'adrenomieloneuropatia, ma è più lieve e con esordio più tardivo. L'insufficienza surrenalica è rara (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
E' caratterizzata da marcata ipotonia, severo ritardo psicomotorio ed esordio precoce di convulsioni, disattenzione visiva secondaria all'atrofia ottica. I pazienti con questa malattia mostrano caratteristiche cliniche minori e a volte non dismorfiche. Le convulsioni neonatali si presentano frequentemente. E' presente un qualche grado di sviluppo psicomotorio; la funzione rimane in un ambito di ritardo marcato e può regredire dopo i 3-5 anni d'età, probabilmente a causa di una leucodistrofia progressiva. Molti pazienti si presentano verso la terza-quarta decade di vita in uno stato stabile anche se disabile. Sono quasi sempre presenti epatomegalia, funzionalità epatica danneggiata, degenerazione pigmentaria della retina e un danno grave dell'udito. La funzione corticosurrenale è di solito danneggiata, ma una vera malattia di Addison è rara (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
I bambini con questa malattia sono ipotonici alla nascita e sviluppano convulsioni subito dopo. Durante il primo anno di vita ci sono difficoltà di alimentazione e di crescita e ritardo dello sviluppo. A volte i bambini progrediscono dopo il primo anno, ma la gran parte non acquisisce ulteriori abilità. Sviluppano retinite pigmentosa, atrofia ottica e sordità. Negli stadi finali possono presentarsi atassia cerebellare, segni piramidali ed una neuropatia sensitiva. Persiste ipotonia truncale (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Storia naturale
- Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
Ci sono diversi fenotipi distinti. Circa il 35 per cento dei pazienti presenta la forma cerebrale infantile. I ragazzi maschi affetti hanno uno sviluppo normale fino ai 4-8 anni d'età e poi presentano demenza e un deficit neurologico progressivo che porta ad uno stato vegetativo. Più del 90 per cento di questi presenta insufficienza surrenale. In circa il 35-40 per cento dei pazienti, la malattia si presenta nell'età adulta precoce come una paraparesi lentamente progressiva con disturbi sfinteriali che coinvolge soprattutto i tratti lunghi del midollo spinale (adrenomieloneuropatia). L'insufficienza surrenalica è presente in due terzi dei pazienti. Il venti per cento delle femmine eterozigoti sviluppa dei disturbi neurologici franchi che ricordano quelli della adrenomieloneuropatia. Fino al 50 per cento delle eterozigoti presenta anomalie neurologiche lievi, ma un'insufficienza surrenalica franca è rara (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Il decorso clinico di questa malattia può essere diverso: dal neonato gravemente coinvolto che non fa progressi di tipo psicomotorio e muore a 4 mesi a pazienti stabili ma disabili a metà adolescenza. Questi pazienti che sopravvivono a lungo sono gravemente ritardati con perdita dell'udito di tipo sensitivo e retinopatia che porta alla cecità. I pazienti con adrenoleucodistrofia neonatale possono presentare una difettosa risposta del cortisolo all'ACTH, ma una vera insufficienza surrenalica non è frequente. Mentre possono raggiungere l'abilità di camminare e di dire poche parole, la loro età mentale avanza raramente più di 10-12 mesi. Possono inoltre sperimentare una regressione dai 3 ai 5 anni d'età, probabilmente a causa dell'esordio e della progressione di una leucodistrofia (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Eziologia
- Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
Il gene di questa malattia è stato mappato in Xq28. Codifica per una proteina di membrana perossisomiale. Le mutazioni in questo gene sono state identificate in tutti i pazienti che sono stati studiati con sufficiente dettaglio. Sono state identificate più di 200 diverse mutazioni. Non c'è nessuna correlazione tra la natura della mutazione ed il fenotipo. Il meccanismo attraverso il quale il difetto genico porta all'accumulo degli acidi grassi a catena molto lunga e le manifestazioni fenotipiche non sono state ancora definite. Le forme cerebrali rapidamente progressive sono associate con una risposta infiammatoria della sostanza bianca dell'encefalo. L'anomalia principale nel fenotipo di adrenomieloneuropatia che progredisce più lentamente è un'assonopatia distale che coinvolge soprattutto i tratti lunghi del midollo spinale. La frequenza di maschi con adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X è stimata essere tra 1:20.000 e 1:50.000 nella popolazione totale ed è la stessa nelle maggior parte dei gruppi etnici (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Rappresenta una parte dello spettro di Zellweger (la meno severa) che contiene circa l'ottanta per cento dei pazienti con disordini della biogenesi dei perossisomi che include inoltre la sindrome di Zellweger e la malattia infantile di Refsum. Lo spettro di Zellweger è geneticamente eterogeneo e sono conosciute mutazioni ad 11 loci. All'interno a questa serie di 11 geni, non sembra esserci una correlazione tra la severità del fenotipo ed il gene responsabile. E' ereditata come un tratto autosomico recessivo. Sono stati identificati undici distinti deficit del gene PEX all'interno dei disordini della biogenesi dei perossisomi negli ultimi otto anni (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Diagnosi
- Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
La diagnosi può essere fatta attraverso la dimostrazione di aumentati livelli di acidi grassi a catena molto lunga nel plasma. Questa diagnosi è precisa nei maschi ma nel 15 per cento delle femmine eterozigoti si trovano livelli normali. Perciò, l'analisi molecolare è richiesta per escludere lo stato eterozigote. La risonanza magnetica dell'encefalo spesso fornisce il primo indizio alla diagnosi, ed è di gran valore nel valutare la prognosi, e la selezione e la valutazione degli approcci terapeutici (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Ci sono delle linee guida proposte per l'applicazione dei test diagnostici. Theil e al. raccomandano l'esecuzione di questi test nei pazienti che presentano contemporaneamente almeno tre caratteristiche cliniche, presenti in più del 75 per cento dei pazienti (ritardo psicomotorio, ipotonia, problemi dell'udito, basso/ampio ponte nasale, elettroretinogramma anomalo, epatomegalia) ed una o più caratteristiche, presenti nel 50-75 per cento (fontanelle larghe, linee orbitarie superficiali, epicanto, narici antiverse, retinite pigmentosa). Baumgartner e collaboratori hanno sviluppato indici clinici simili età-relazionati come il dismorfismo cranico, disfunzione neurologica, epatomegalia e scarsità di crescita nei primi sei mesi di vita; ritardo psicomotorio, perdita d'udito e manifestazioni oftalmologiche nei bambini tra i sei mesi e i quattro anni; cambiamenti di comportamento, demenza e neuropatia periferica negli individui con più di quattro anni d'età. Il test di laboratorio più ampiamente usato per la diagnosi della malattia è la misura degli acidi grassi a catena molto lunga nel plasma o delle membrane dei globuli rossi. Gli acidi grassi a catena molto lunga sono aumentati in tutti i disturbi dello spettro di Zellweger e nei difetti del singolo enzima della beta-ossidazione perossisomiale. L'analisi del campione di sangue include la misura degli acidi grassi a catena molto lunga, dell'acido fitanico, dell'acido pristanico, dell'acido pipecolico, dei mediatori degli acidi biliari ed del profilo essenziale degli acidi grassi. Le malattie dello spettro di Zellweger vengono confuse con al sindrome di Down nel periodo neonatale, con l'amaurosi congenita di Leber durante l'infanzia, con la sindrome di Usher, la sindrome di Cockayne e le malattie di Werdnig-Hoffman (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Diagnosi prenatale e prevenzione
- Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
La diagnosi prenatale si ottiene attraverso la misura della concentrazione degli acidi grassi a catena molto lunga nelle colture di amniociti e nell'analisi di mutazione. Questa strategia è complicata dall'impossibilità di predire la severità della malattia (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Sono disponibili una varietà di tecniche per la diagnosi prenatale dei disordini perossisomiali. Includono la dimostrazione dei livelli aumentati di acidi grassi a catena molto lunga, della loro ossidazione e sintesi plasmalogena difettose nelle colture di amniociti, di cellule dei villi coriali o attraverso l'analisi diretta dei campioni di villi coriali; dimostrazione del deficit di perossisomi attraverso tecniche citochimiche; o la dimostrazione della presenza anomala di catalasi nel citosol della cellula. Se la base molecolare della malattia isolata nella famiglia è conosciuta, è possibile eseguire l'analisi del DNA (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Terapia
1. Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
La terapia sostitutiva con gli ormoni surrenalici è efficace nel correggere l'insufficienza surrenalica associata all'adrenoleucodistrofia, ma non modifica le manifestazioni neurologiche. Il trapianto di midollo osseo è la terapia più efficace per i bambini e gli adolescenti che mostrino un'evidenza precoce di coinvolgimento cerebrale. La procedura ha un rischio elevato e la selezione dei candidati richiede una valutazione clinica accurata. Non è consigliabile per i pazienti che non mostrino evidenza di coinvolgimento neurologico, o che siano in uno stadio avanzato e per adulti con adrenomieloneuropatia. Molti pazienti hanno ricevuto una terapia dietetica basata sulla somministrazione orale di una miscela (4:1) di gliceril trioleato e gliceril trierucato, chiamato anche 'olio di Lorenzo'. Mentre questa terapia riduce o normalizza i livelli di acidi grassi a catena molto lunga nel plasma, sembra non modificare la progressione di malattia nei pazienti che presentano già sintomi neurologici.
Studi sulle cellule di coltura e su modelli animali hanno suggerito due approcci terapeutici basati sull'uso di lovastatina e di 4-fenilbutirrato. L'efficacia clinica di questi agenti non è ancora stato testato (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
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Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it
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