Codice esenzione : RN1400
Segni e Sintomi:
Tre rare sindromi autosomiche recessive sono associate con un difetto del sistema di riparazione per escissione del nucleotide (NER): lo xeroderma pigmentoso, la sindrome di Cockayne e la forma fotosensibile della tricotiodistrofia. Un comune denominatore DH tutte le tre condizioni è l'estrema sensibilità alla luce solare. I pazienti con sindrome di Cockayne presentano una combinazione di sensibilità alla luce, bassa statura, gravi anomalie neurologiche dovute alla dismielinizzazione, cataratta, carie dentale, un aspetto raggrinzito ed una caratteristica facies da uccello. Questi pazienti non mostrano predisposizione al cancro.
La sindrome di Cockayne è un raro disordine autosomico recessivo, pleiotropico, che presenta una ampia variazione nella sintomatologia e nella gravità. I pazienti hanno anomalie cutanee, neurologiche e somatiche. La fotosensibilità cutanea si vede in circa i tre quarti dei pazienti affetti. A differenza dei pazienti con xeroderma pigmentoso, quelli con sindrome di Cockayne non mostrano predisposizione per le neoplasie cutanee. Visto che la maggior parte dei pazienti mostra multipli sintomi di invecchiamento precoce,
la sindrome di Cockayne può essere anche considerata uno dei disordini progeroidi. L'età media alla morte, descritta in questi pazienti, è di 12 anni. La prima descrizione di questa condizione, fatta proprio da Cockayne, apparve nel 1936: nanismo con atrofia retinica e sordità. Una ampia revisione della letteratura, pubblicata da Nance e Berty nel 1992, considerava 140 casi. Questi autori distinsero tre differenti classi cliniche della malattia: una forma classica (o CSI), che comprende la maggioranza dei pazienti; una forma grave (o CSII), caratterizzata da esordio precoce e progressione rapida della sintomatologia, e una forma lieve, con insorgenza tardiva e lenta progressione dei sintomi. I pazienti con la forma classica della malattia mostrano deficit di crescita (bassa statura), disfunzione del neurosviluppo e successivamente neurologica, fotosensibilità cutanea (con o senza cute e capelli sottili e secchi), anomalie oculari progressive (come una retinopatia
pigmentaria progressiva e/o cataratta), perdita dell'udito, carie dentali e un aspetto fisico caratteristico (nanismo cachettico, viso rugoso, quello che viene detto facies da uccello). Gli ultimi quattro criteri si osservano più spesso nei bambini più grandi. Per la diagnosi di sindrome di Cockayne nel bambino piccolo è necessaria la presenza dei primi due criteri e di qualcuno degli altri cinque, assieme alla dimostrazione biochimica e cellulare (sensibilità ai raggi UV e riparazione del DNA caratteristiche della sindrome). È stata osservata calcificazione patologica ai gangli della base ed in altre sedi del sistema nervoso centrale. La dismielinazione primaria è una importante caratteristica che si vede a livello del sistema nervoso dei pazienti con sindrome di Cockayne. Spesso lo sviluppo sessuale è deficitario. I sintomi fin qui descritti sono molto più gravi ed hanno insorgenza molto più precoce nella forma CSII della malattia. Il caratteristico aspetto somatico e del volto è evidente fin dai primi due anni di vita. La prognosi è molto peggiore, rispetto alla forma classica, e questi bambini muoiono di solito verso i 6-7 anni.
Eziologia
Sono almeno tre i diversi meccanismi biochimici di riparazione che operano nelle cellule esposte alla luce solare, per salvaguardare il DNA da danni permanenti. Essi sono l'escissione riparativa, la riparazione post-replicativa (che è più simile ad un meccanismo di tolleranza del danno) e la fotoreattivazione. Questi sistemi sono stati rinvenuti in batteri, lieviti, anfibi, pesci, roditori, marsupiali e mammiferi. Sono particolarmente importanti nella cute, dove provvedono alla riparazione dei danni al DNA causati dalla luce UV. La riparazione per escissione è estremamente versatile e può riparare una gran varietà di forme di danno al DNA indotte da radiazioni UV, da raggi X e da chimici. La riparazione per escissione comprende la NER e la riparazione per escissione di basi (BER). Il sistema NER taglia i singoli filamenti danneggiati e li rimpiazza con una nuova sequenza di basi, usando come stampo per l'appaiamento delle basi il filamento intatto di DNA contrapposto al sito originale danneggiato. Il sistema NER può essere visualizzato al microscopio tramite il test di sintesi non prevista di DNA (UDS). Fibroblasti in vitro vengono esposti ai raggi UV e brevemente incubati (2-3 ore) in un substrato contenente timidina triziata. Le cellule in fase G1 o G2 del ciclo cellulare divengono
radioattivamente marcate dal meccanismo di sintesi di DNA che colma il vuoto da parte del sistema NER. Con la successiva autoradiografia, la capacità di riparazione di queste cellule può essere quantificata a livello della singola cellula. Il test UDS ha dimostrato di essere un valido strumento per misurare il sistema NER in cellule con capacità di riparazione efficiente e non. Il sistema BER rimuove le basi danneggiate, lasciando intatta l'ossatura zucchero-fosfato del DNA e creando un sito AP (apurinico o apirimidinico). Questo sito successivamente è convertito all'interno del filamento rotto e riparato per mezzo dell'inserzione di uno o di pochi nucleotidi. La riparazione post-replicativa non è una via di riparazione del danno in quanto tale, ma piuttosto un meccanismo di tolleranza del danno che risolve il problema che l'apparato di replicazione affronta quando incontra un danneggiamento nello stampo. Questo processo scarsamente definito è stato meglio studiato in S. cerevisiae, nel quale sono stati individuati due meccanismi diversi. Molto poco è noto, invece, di questo meccanismo nei mammiferi, e non è certo se esso segua o meno le stesse tappe fondamentali anche nelle specie più evolute.
Il terzo sistema di riparazione, la fotoreattivazione, semplicemente converte il DNA danneggiato al suo stato chimico normale senza rimuovere o sostituire alcun elemento materiale dal DNA. Le colture cellulari della maggior parte dei pazienti con xeroderma pigmentoso e con sindrome di Cockayne hanno un cariotipo normale. Alterazioni spontanee del cariotipo tipiche di alcune malattie come l'atassia teleangiectasia, l'anemia di Fanconi e la sindrome di Bloom, non si vedono in questi pazienti. L'analisi della complementazione ha rivelato che vi sono due gruppi nella forma classica della sindrome di Cockayne: CS-A e CS-B. La sindrome di Cockayne è clinicamente eterogenea. La differenziazione clinica tra gli individui con la sindrome basata sull'età di esordio e sulla gravità (CSI e SCII) non è correlata con questi due gruppi di complementazione. La variabilità clinica è ulteriormente complicata da altre sindromi, che ricordano molte dele manifestazioni che si osservano
nella sindrome di Cockayne: CAMFAK (cataratta, microcefalia, deficit di crescita, cifoscoliosi) e COFS (sindrome cerebro-oculo-facciale). In queste sindromi, la riparazione del DNA è normale. Oltre a questi pazienti CAMFAC e COFS, che di solito non mostrano sensibilità agli UV, vi è un gruppo di altri pazienti senza fotosensibilità clinica e cellulare, e con solo alcuni o molti tratti della sindrome di Cockayne. In assenza di marcatori biologici attendibili, la relazione genetica tra queste entità, come pure tra le CAMFAK e COFS e la sindrome di Cockayne resta da stabilire. Le tecniche standard di DNA ricombinante hanno portato alla clonazione dei geni umani della escissione riparativa complementare incrociata (ERCC) che corregge i gruppi di complementazione da 1 a 6 dei roditori: ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, e ERCC6. Un possibile ruolo del gene ERCC6 nella sindrome di Cockayne fu suggerito da Fryns et al. che osservò che un paziente con la sindrome aveva una delezione costituzionale di una regione del cromosoma 10 che abbiamo mappato in ERCC6.
Diagnosi
Il difetto di riparazione accoppiato alla trascrizione (TCR) nella sindrome di Cockayne può essere dimostrato indirettamente tramite la misurazione del recupero di sintesi di DNA o di RNA dopo l'esposizione agli UV delle cellule in coltura. L'affidabilità di questo test per la diagnosi (postnatale) di sindrome di Cockayne usando colture di fibroblasti cutanei è stata dimostrata ripetutamente.
Diagnosi prenatale e prevenzione
Dato che le sindromi da deficienza di NER sono trasmesse con modalità autosomica recessiva, ai genitori di un bambino affetto si prospetta un alto rischio di ricorrenza (25 percento) nelle gravidanze successive. La diagnosi prenatale è possibile se il deficit viene inequivocabilmente dimostrato nelle colture di fibroblasti cutanei del paziente indice. Sono stati descritti casi di diagnosi prenatale usando amniociti e cellule dai villi corionici. L'uso dele callule dei villi corionici dovrebbe essere preferito, visto che il prelievo si effettua in epoca gestazionale più precoce, ma l'esperienza attuale per la sindrome di Cockayne è molto limitata.
Terapia
Il trattamento dello xeroderma pigmentoso, della sindrome di Cockayne e della tricotiodistrofia è puramente sintomatico. La scoperta dei difetti molecolari in questi disordini non ha ancora portato a specifiche modalità di trattamento. Nance e Berry riportano diverse misure che si possono adottare nella gestione dei pazienti con sindrome di Cockayne, compreso il monitoraggio delle complicanze trattabili come l'ipertensione, la perdita dell'udito e le carie dentarie. I pazienti con fotosensibilità dovrebbero evitare l'eccessiva esposizione al sole ed usare filtri solari quando sono all'aperto. Se la condizione è compatibile con la vita fino al secondo o al terzo decennio, nel caso della CSI, le capacità neurologiche e neurosensoriali dovrebbero essere periodicamente valutate. Questa valutazione delle abilità intellettuali, sociali, visive ed uditive potrebbe aiutare ad offrire una appropriata assistenza a domicilio e scolastica a questi pazienti. Gli stessi autori raccomandano anche terapie fisiche dirette alla prevenzione delle contratture e al mantenimento della deambulazione nei pazienti più anziani.
Questi pazienti pongono seri problemi di gestione. Una proporzione significativa richiederà un intervento di cataratta in giovane età, che può presentare difficoltà tecniche dovute all'enoftalmo, che è un riscontro costante, alla scarsa dilatazione pupillare e al ritardo di crescita. Inoltre, posizionare e valutare le lenti a contatto afachiche durante il periodo post-operatorio richiede grande destrezza. L'anestesia generale in questi pazienti può essere rischiosa. In particolare, dovrebbero essere previste difficoltà con l'intubazione endotracheale.
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