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Sindrome di Aicardi
Cos'è la Sindrome
La sindrome di Aicardi-Goutières è una rara encefalopatia genetica a trasmissione autosomico-recessiva con esordio nel primo anno di vita caratterizzata principalmente da microcefalia, calcificazioni ai gangli della base, anomalie della sostanza bianca, atrofia cerebrale, linfocitosi ed aumentati livelli di interferone alpha nel liquor cefalo-rachidiano.

Come si manifesta
La malattia si manifesta solitamente entro il primo anno di vita, in particolare nei primi quattro mesi, con irritabilità, difficoltà ad alimentarsi, disturbi del sonno e rialzi febbrili ricorrenti con esami infettivologici negativi. A questi sintomi si accompagna molto
frequentemente la riduzione della crescita della circonferenza cranica, con conseguente microcefalia, e la perdita delle competenze psicomotorie precedentemente acquisite o si assiste ad un ritardo nelle acquisizioni. In una percentuale minore di bambini la malattia ha un’esordio neonatale con sintomi neurologici e riscontro di aumento delle dimensioni di fegato e milza (epatosplenomegalia) con segni di disfunzione di questi due organi (anemia, riduzione dei livelli delle piastrine e aumento delle transaminasi). In questi casi talvolta le calcificazioni cerebrali e la microcefalia sono già presenti alla nascita. Dopo questa fase iniziale, la malattia tende a diventare stabile e a non peggiorare ulteriormente. Durante la fase d’esordio i bambini iniziano a presentare i sintomi e segni neurologici che caratterizzano il quadro clinico della sindrome: solitamente si osservano segni di coinvolgimento sia piramidale che extrapiramidale con un quadro di tetraparesi spastico-distonica, spesso associata a movimenti oculari anomali. In molti casi si osservano reazioni di soprassalto agli stimoli acustici e tattili (sursaut o startle reactions). Alcuni pazienti presentano crisi epilettiche ed alterazioni elettroencefalografiche: talvolta può essere difficoltosa la distinzione tra episodi di natura epilettica e le reazioni di soprassalto descritte. La sindrome di Aicardi-Goutières presenta una certa eterogeneità clinica in quanto sono stati descritti casi a esordio più tardivo dopo l’anno di età, e casi con quadro clinico più lieve caratterizzati da conservazione di alcune capacità motorie e livello intellettivo discretamente adeguato. Alcuni pazienti presentano anomalie extraneurologiche, tra cui le più comuni sono lesioni cutanee transitorie solitamente localizzate alle mani, ai piedi e ai padiglioni auricolari, sotto forma di irritazioni eritematose e desquamanti con gonfiore delle dita ed aspetto acrocianotico che ricorda i geloni. Altri aspetti clinici molto meno frequenti ma descritti in Letteratura sono: l’ipotiroidismo, il diabete mellito insulino-dipendedente, l’insufficienza transitoria dell’ormone antidiuretico, il glaucoma.

Cosa significa che la Sindrome è una malattia genetica?
La malattia è a trasmissione autosomica recessiva, che significa che non basta una singola mutazione a causare la patologia ma che è necessario che entrambe le copie del gene siano alterate: sia quella ereditata dalla madre che quella ereditata dal padre. In questa situazione entrambi i genitori sono portatori di una singola mutazione, cioè essi hanno una copia normale e una copia mutata del gene ed è il motivo percui essi non presentano la malattia. Quando entrambi i genitori sono portatori il rischio di avere un figlio affetto è del 25% per ogni gravidanza. Sono stati inoltre descritti alcuni rari casi in cui una sola mutazione causa la malattia e quindi in cui la trasmissione è di tipo autosomico dominante. In questi casi la mutazione non è ereditata dai genitori ma è spontanea nel feto (mutazione de novo).

Come si fa la diagnosi
La disponibilità attuale di test genetici permette di confermare la diagnosi di sindrome di Aicardi-Goutières nella maggior parte dei soggetti affetti (83% circa). Nel 17% dei casi tuttavia l’indagine genetica non è informativa e risultano quindi fondamentali i seguenti criteri clinici e strumentali per formulare la diagnosi: 1. Encefalopatia ad esordio precoce con quadro clinico caratterizzato da compromissione dello sviluppo psico-motorio, spasticità e segni extrapiramidali e microcefalia che compare nel primo anno di vita; 2. Calcificazioni cerebrali evidenti particolarmente a livello dei gangli della base (putamen, pallido, talamo) ma anche estese alla sostanza bianca; 3. Alterazioni della sostanza bianca cerebrale; 4. Atrofia cerebrale; 5. Esclusione di infezioni pre-perinatali, in particolare del complesso TORCH; 6. Linfocitosi cronica (>5 elementi/mm3) nel liquor cefalo-rachidiano, senza altri segni di infezione in atto e/o aumento del tasso di interferone alpha nel liquor (>2 IU/ml). Altri criteri diagnostici aggiuntivi ma non essenziali per la diagnosi sono: 7. Aumento delle neopterine e biopterine liquorali associato, a volte, ad una diminuzione dei folati liquorali; 8. Tra i sintomi sistemici nelle prime fasi di malattia presenza di irritabilità, disturbi del sonno e dell’alimentazione, iperpiressia sine causa, e comparsa di lesioni cutanee tipo chilblains a livello delle estremità e dei padiglioni auricolari.

È possibile effettuare diagnosi prenatale ?
È importante ricordare che, essendo una malattia a trasmissione Quando entrambi i genitori sono portatori il rischio di avere un figlio affetto è del 25% per ogni gravidanza. I rari casi in cui esiste un’ereditarietà autosomica dominante (mutazioni in eterozigosi) sembrano essere sporadici in quanto mutazioni de novo. È bene ricordare che la possibilità di avere una diagnosi prenatale nelle gravidanze a rischio richiede che sia preventivamente identificata la mutazione che causa la patologia nel membro affetto. Nei casi in cui la mutazione del figlio affetto è stata identificata, è possibile eseguire una diagnosi prenatale analizzando il DNA delle cellule fetali prelevate con l’analisi dei villi coriali (alla 10-12^ settimana di gestazione) o con amniocentesi (15-18^ settimana di gestazione).

È davvero una malattia rara ?
La prima descrizione della Sindrome risale al 1984 quando Aicardi e Goutières descrissero otto bambini con progressiva microcefalia, spasticità, distonia, linfocitosi nel liquor, anomalie della sostanza bianca cerebrale e calcificazioni cerebrali ai gangli della base. La denominazione di “Sindrome di Aicardi-Goutières” è stata utilizzata per la prima volta nel 1992 ed agli otto casi inizialmente descritti se ne sommarono rapidamente altri negli anni successivi. Nel 2001, epoca del primo Meeting Internazionale sulla Sindrome a Pavia, erano conosciuti circa 50 casi, distribuiti in Europa e Nord-America prevalentemente e veniva ipotizzata la presenza di un numero molto maggiore di casi non riconosciuti. Ad oggi, grazie soprattutto all’identificazione di quattro geni tra quelli responsabili della sindrome e alla definizione di uno spettro clinico più ampio ed eterogeneo, la distribuzione geografica si è espansa con descrizioni provenienti anche da Africa e Asia e sono stati descritti più di 100 casi.

Qual è la prognosi
Inizialmente descritta come patologia progressiva, attualmente molti Autori sono concordi nel non evidenziare un’ulteriore peggioramento della malattia dopo la fase iniziale e la comparsa dei sintomi neurologici che caratterizzano il quadro. Come ha sottolineato Crow, non è attualmente noto il meccanismo che sta alla base della fine della fase iniziale di malattia, portando ad una stazionarietà sostanziale del quadro clinico. Nonostante ciò, il decorso della malattia permane molto severo, soprattutto in relazione alle conseguenze legate al grado di disabilità dei soggetti. Nei casi complicati da sintomatologia extraneurologica, la severità del decorso clinico è legata in parte alle patologie internistiche associate. Il decesso è riportato in alcune casistiche, con una incidenza del 25% circa dei pazienti descritti in età compresa tra nove e 17 anni. in tali casi l’exitus è solitamente considerato secondario al danno neurologico iniziale piuttosto che ad una progressione ulteriore.

Esiste un trattamento terapeutico ?
Non esiste, al momento attuale, un trattamento mirato e specifico. Visto il coinvolgimento del sistema immunitario nella patogenesi della malattia, è stato ipotizzato che un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi potesse modificarne il decorso. Vari tentativi con terapia steroidea, tuttavia, non hanno fornito risultati significativi. La terapia possibile è solo sintomatica e rivolta verso le manifestazioni cliniche su cui è possibile un intervento: ad esempio, melatonina per i disturbi del ritmo sonno-veglia, antiepilettici in caso di epilessia concomitante. Uno spazio importante è occupato dalla fisiochinesiterapia e dalla presa in carico riabilitativa che preveda interventi mirati e la predisposizione di ausili adeguati (sistemi di postura). Controverso è l’utilizzo della tossina botulinica e di farmaci miorilassanti per il problema della spasticità, in quanto essendo una malattia metabolico-degenerativa lo stato di ipertono spastico tenderebbe comunque a ripresentarsi in futuro. La gestione dei pazienti affetti deve prevedere anche una dieta adeguata, sia per l’apporto calorico che per la modalità: in alcuni casi con grave disturbo dell’alimentazione per reflusso, infatti, il ricorso ad alimentazione con gastrostomia percutanea (PEG) permette di assicurare un corretto apporto energetico e di alleviare il disagio del bambino e della famiglia. Alcuni sintomi, come il glaucoma o alterazioni endocrine come il diabete o l’ipotiroidismo, che a volte possono essere presenti nella sindrome devono essere periodicamente ricercati, perché sono trattabili. In alcuni pazienti che presentavano alterazioni dei metaboliti liquorali, con aumento delle pterine e diminuzione di folati, è stata proposta una terapia di sostituzione con acido folinico: il livello di folati e delle pterine in alcuni si è attestato ai valori fisiologici lungo gli anni di terapia; in altri casi, invece, il beneficio ha riguardato il miglioramento generale delle condizioni cliniche dei pazienti. Gli studi attualmente in corso per chiarire i meccanismi alla base della patogenesi della Sindrome di Aicardi Goutières potranno portare a identificare nuove strategie terapeutiche, ad esempio agendo sulla via che dalla mancata riparazione degli acidi nucleici porta all’attivazione del sistema immunitario innato o identificando farmaci che abbiano come bersaglio le cellule responsabili della produzione di citochine o ancora bloccando direttamente l’attività dell’interferone alfa.

Diagnosi differenziale
Il quadro clinico e neuroradiologico della Sindrome di Aicardi-Goutières, caratterizzato da encefalopatia ad esordio precoce, microcefalia e calcificazioni cerebrali, è molto simile a quello di alcune infezioni congenite, in particolare quelle da complesso TORCH (Toxoplasma, Other, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes) che vanno quindi escluse, anche perché sono piuttosto frequenti. Altre patologie che comprendono un quadro di encefalopatia ad esordio precoce, calcificazioni cerebrali e/o leucodistrofia vanno considerate tra le diagnosi differenziali per la Sindrome di Aicardi-Goutières: la Sindrome di Cockayne, le encefalopatie mitocondriali, la linfoistiocitosi emofagocitica, i disturbi del metabolismo del paratormone, il deficit di biotinidasi, la 3-idrossibutirrico aciduria, la Sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson, la Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts (CRMCC). Inoltre il quadro all’esordio (febbre, irritabilità, segni neurologici) può portare ad una erronea diagnosi di meningite o di encefalite.

Fonte: http://www.aicardi-goutieres.org/index.jsp?lingua=ITA

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