4pediatriapa: Sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria

Progeria
Progeria (Greco, “vecchiaia„) si riferisce specificamente a Sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria.
La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria è uno stato estremamente raro in cui funzioni fisiche invecchiamento notevolmente sono accelerare e pochi bambini affected vivono oltre l'età 13. Circa 1 in 8 milione bambini è sopportato con questa circostanza. È uno stato genetico, ma accade sporadicamente e solitamente non è ereditato in famiglie.
Gli scienziati sono particolarmente interessati in progeria perché rivela gli indizii circa il processo normale di invecchiamento.^[1][2][3]
Sintomi
I sintomi più iniziali includono omissione di prosperare (FTT) e localizzato dermatosclerosi- come lo stato della pelle. Come il bambino invecchia oltre infanzia, circostanze supplementari diventano apparente. Sviluppo limitato, alopeciae un'apparenza distintiva con la piccola faccia e mascella e naso intrappolato tutta è caratteristica del progeria. La gente diagnosticata con questa malattia ha solitamente piccoli, enti fragili come quelle della gente anziana.
Più successivamente la pelle spiegazzata cause di circostanza, aterosclerosi e cardiovascolare problemi.
Causa
La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è un disordine di infanzia causato dalle mutazioni in una delle proteine architettoniche principali del nucleo delle cellule.
Diverso della maggior parte del altra “ha accelerato le malattie di invecchiamento„ (come Sindrome del Werner, Sindrome del Cockayne o pigmentosum di xeroderma), il progeria non è causato da difettoso Riparazione del DNA. Poiché “ha accelerato l'invecchiamento„ le malattie visualizzano le funzioni differenti di invecchiamento, ma mai ogni funzione, spesso sono chiamate “progerias segmentali„.
Diagnosi
La diagnosi è ritenuta sospetto secondo i segni e sintomi, quali i cambiamenti della pelle, sviluppo anormale e perdita di capelli. Può essere confermato attraverso una prova genetica.^[4]
Trattamento
Non ci sono stati trattamenti efficace provato. La maggior parte del trattamento mette a fuoco sulla riduzione delle complicazioni quale la malattia cardiovascolare, come esclusione del cuore chirurgia o basso-dose aspirina.^[5] I bambini possono anche trarre beneficio da una dieta di alto-caloria.
Cura ormonale di sviluppo è stato tentato.^[6]
Un tipo di droga anticancro, inibitori di farnesyltransferase (FTIs), sono stati proposti, ma il loro uso principalmente è stato limitato ai modelli animali.^[7] Una prova clinica di fase II usando il FTI Lonafarnib ha cominciato nel maggio 2007.^[8]
Prognosi
Non ci è cura conosciuta. Poca gente con il progeria eccede 13 anni.^[9] Almeno 90% dei pazienti muoiono dalle complicazioni di aterosclerosi, quali gli attacchi di cuore o i colpi.^[10]
Lo sviluppo mentale non è influenzato. Lo sviluppo dei sintomi è paragonabile ad invecchiare ai tassi sei - otto volte più velocemente del normale, anche se determinate circostanze relative all'età non accadono. Specificamente, le vittime mostrano no neurodegeneration o cancro predisposition. Inoltre non sviluppano “l'usura e non strappano„ le circostanze connesse comunemente con invecchiamento, come cataratte e osteoartrite.^[11]
Epidemiologia
Uno studio dai Paesi Bassi ha indicato un'incidenza di 1 in 4 milione nascite.^[12] Attualmente, ci sono 48 casi nel mondo.
Circa 100 casi sono stati identificati formalmente nell'anamnesi.^[13][9]
La sindrome classica di Hutchinson-Gilford Progeria non è passata sopra dal genitore al bambino, perché la maggior parte dei bambini affected non vivono abbastanza a lungo per avere bambini essi stessi. È causato solitamente da una nuova mutazione (sporadica) durante la divisione delle cellule che generano unfertilized l'uovo o lo sperma.
Nelle malattie causate dai geni recessivi, una persona con un di malattia un e normale gene sarà normale. Ma nelle malattie causate dai geni dominanti, una persona con un di malattia un e normale gene avrà la malattia. Poiché la sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria è dominante, i genitori in buona salute non possono passarli sopra ai loro bambini. ^[14]
Tuttavia, ci sono casi più delicati in cui o il gene non è espresso nei genitori, o un gene differente è responsabile di una forma differente del progeria ed i genitori in buona salute possono passare sopra i loro bambini.
Tre famiglie sono state identificate come avendo più di un bambino con la malattia. Il primo era una famiglia dentro L'India quello ha cinque bambini con il progeria, due di cui ora sono defunti. La figlia più anziana con il progeria avere 19 anni ed il loro figlio più anziano con il progeria è 17, entrambi che hanno tipico più lungamente superstite fra la gente con il progeria. Il loro altro bambino vivente con il progeria è 7. La famiglia era un argomento di 2005 Bodyshock documentary avente diritto I bambini di 80 anni.
In 2006, il Vandersweets, una famiglia nel Belgio, che già ha avuto un bambino ha diagnosticato con il progeria, era informed che il loro secondo bambino inoltre ha avuto la malattia.^[15]
Il terzo caso è una famiglia che vive in Aguacatan dentro Il Guatemala. La famiglia consiste di 3 bambini. 1.7 e 18 anni. 7 e 18 anni che entrambi sono stati diagnosticati con Progeria, l'infante ancora sono incerti.
Zone di ricerca
Parecchie scoperte sono state fatte che hanno condotto a comprensione più grande ed al trattamento forse finale.^[16]
Un rapporto 2003 in natura ^[17] il progeria detto può essere a de novo caratteristica dominante. Si sviluppa durante divisione delle cellule in un bambino recentemente concepito o in gametes di uno dei genitori. È causato vicino mutazioni in un LMNA (Lamin A proteina) gene su cromosoma 1. Uno degli autori, Leslie Gordon, era un medico che non ha conosciuto nulla circa il progeria, fino al suo proprio figlio, SAM, è stato diagnosticato a 21 mese. Gordon ed il suo marito, pediatra Scott Berns, hanno fondato il fondamento di ricerca di Progeria.^[18]
Lamin A
Lamina nucleare è una proteina impalcatura intorno al bordo del nucleo quel gli aiuti organizzano i processi nucleari come RNA e DNA sintesi.
Prelamin A contiene una scatola di CAAX al C-terminus della proteina (dove la C è a cisteina ed A è c'è ne alifatico amminoacidi). Ciò si accerta che la cisteina sia farnesylatede questo permette che Prelamin A leghi le membrane, specificamente la membrana nucleare. Dopo che Prelamin A sia localizzato alla membrana nucleare delle cellule gli amminoacidi del C-terminale, compreso farnesylated la cisteina, sono fenduti fuori da una proteasi specifica. La proteina risultante ora è Lamin A, è più membrana-limita e non effettua le funzioni all'interno del nucleo.
In HGPS il luogo di riconoscimento che l'enzima richiede per fenditura di Prelamin A a Lamin A è mutato. Lamin A non può essere prodotto e Prelamin A si accumula sulla membrana nucleare, causante una caratteristica nucleare blebbing.^[19] Ciò provoca i sintomi prematuri di invecchiamento del progeria, anche se il meccanismo che collega il nucleo deforme ai sintomi non è conosciuto.
Uno studio che ha paragonato le cellule pazienti di HGPS alle cellule della pelle dai difetti simili trovati giovani ed anziani di LMNA dei soggetti umani nel HGPS e nelle cellule anziane, includente giù-regolazione di determinate proteine nucleari, aumentato DNA danni e demethylation di istone conducendo al ridotto a eterocromatina.^[20] Nematodi sopra i loro cambiamenti progressivi di lamin di esposizione di durata della vita paragonabili a HGPS in tutte le cellule ma neuroni e gametes.^[21] Questi studi suggeriscono che i difetti di lamin A contribuiscono al normale invecchiamento.
Modello del mouse del progeria
Un modello del mouse del progeria esiste, comunque nel mouse il prelamin A di LMNA non è mutato, ma preferibilmente ZMPSTE24, la proteasi specifica che è richiesta per rimuovere il C-terminus di Prelamin A manca. Entrambi i casi provocano l'accumulazione di farnesylated Prelamin A sulla membrana nucleare e nel LMNA nucleare caratteristico che blebbing. Fong ed altri usano la a inibitore della transferasi di farnesyl (FTI) in questo modello del mouse per inibire farnesylation della proteina di Prelamin A. I mouse trattati hanno avuti forza prensile più grande, probabilità più bassa di frattura della nervatura e può vivere più lungamente mouse non trattati.^[^22]
Questo metodo direttamente “non cura„ la causa di fondo del progeria. Questo metodo impedisce Prelamin A che va al nucleo in primo luogo in modo da nessun Prelamin A può accumularsi sulla membrana nucleare, ma ugualmente non ci è produzione di Lamin normale A nel nucleo. Fortunatamente Lamin A non sembra essere essenziale, effettivamente il mouse modella in quale i geni per Prelamin A e C sono esposizione buttata giù nessun sintomi. Ciò inoltre indica che è l'accumulazione di Prelamin A nel posto errato, piuttosto che la perdita della funzione normale di Lamin A che causa la malattia.
Storia
Progeria in primo luogo è stato descritto dentro 1886 da Jonathan Hutchinson^[23] ed anche descritto indipendentemente dentro 1897 da Hastings Gilford.^[24] La circostanza più successivamente è stata chiamata sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS).
Riferimenti