Sindrome di Noonan

Sindrome di Noonan

STORIA
Nel 1963 la Dr.sas Jacqueline Noonan, cardiologa pediatra all'Università del Kentucky, si accorse che un insolito difetto cardiaco congenito, quale la stenosi della valvola polmonare, era a volte accompagnato da bassa statura e caratteristiche fisiche quali: pterigio ipertelorismo attaccatura bassa delle orecchie.
Descrisse casi sia nei maschi sia nelle femmine. L'analisi cromosomica era normale mentre il fenotipo appariva ricorrente nelle famiglie.
Fu quindi inizialmente confusa con un'altra sindrome, descritta nel 1938 da H.H. Turner, simile in quanto caratterizzata da alterazioni simili includenti pterigio e bassa statura ma diversa in quanto caratteristica del sesso femminile per l'assenza di un cromosoma sessuale (X o Y).
Inizialmente questa sindrome descritta da Noonan fu definita erroneamente "Sindrome di Turner maschile"; poi finalmente nel 1965 Summit et al. la definirono come un'entità clinica a se stante, coniando il termine di "Sindrome di Noonan".
INTRODUZIONE
La sindrome di Noonan ha un'incidenza di 1: 1000 - 1-2500 nati ed è caratterizzata da un'estrema variabilità clinica. I sintomi chiave della Sindrome di Noonan sono: Facies dismorfica Cardiopatia congenita Torace malformato Pterigium colli (pliche cutanee laterali al collo)
Cariotipo normale (corredo cromosomico caratteristico di una data specie: nella specie umana, 46 cromosomi).
I casi familiari sono più frequenti nelle popolazioni rurali e nei ceti urbani poveri e la trasmissione è più frequentemente d'origine materna. La sindrome si trasmette con un meccanismo autosomico dominante (ovvero espressione dominante di un carattere genetico dipendente da uno dei cromosomi non implicati nella determinazione del sesso e per questo chiamati autosomi) ad espressività variabile; la diagnosi è sospettata per lo più dopo la II infanzia ed in alcuni casi persino in età adulta.
La sopravvivenza media è generalmente simile a quella della popolazione normale, fatta eccezione per i pazienti affetti da una grave cardiopatia congenita .
PATOGENESI
Per quel che riguarda la patogenesi di questa sindrome, l'ipotesi più accreditata è quella di una displasia dei vasi linfatici: tale terapia è avvalorata sia dall'edema generalizzato e/o da un igroma cistico del collo (tumore benigno ma non incapsulato del tessuto linfatico caratterizzato da spazi linfatici cavernosi che possono portare a fenomeni compressivi sulle strutture circostanti), che si può osservare eco graficamente in epoca prenatale, che dai sintomi o segni che possono comparire successivamente durante il corso degli anni (linfedema, linfangectasia =dilatazione acquisita dei vasi linfatici- intestinale, linfangectasia polmonare con chilo torace =raccolta in cavità pleurica di chilo, liquido lattescente proveniente dalla digestione degli alimenti nell'intestino).
E' stato ipotizzato anche che i difetti cardiaci siano da ricondursi ad un'alterazione del drenaggio linfatico. Quest'ultimo sembra essere il responsabile anche delle modificazioni correlate all'età dei caratteri peculiari della facies, in considerazione della dinamicità dell'edema che si viene a creare e dei suoi differenti tempi di risoluzione.
SEGNI CLINICI
I segni clinici peculiari della Sindrome di Noonan sono, in ordine di frequenza:
Anomalie oculari
ptosi (abbassamento) palpebrale, ipertelorismo (occhi distanziati), epicanto (piega cutanea semilunare che ricopre il canto interno dell'occhio), rime palpebrali anti mongoloidi, strabismo, miopia, nistagmo (oscillazioni del bulbo oculare in direzione laterale, orizzontale, rotatoria o mista), cheratocono (progressiva deformazione della cornea che assume forma di cono).
Collo corto e/o Pterigium colli
Ipogenitalismo, criptorchidismo
(mancata discesa dei testicoli nel sacco scrotale)
Bassa statura
Torace malformato
stretto, a scudo, a botte, excavatum distamene e carinatum prossimalmente
Cardiopatia congenita
stenosi valvolare polmonare, DIA (difetto interatriale), DIV (difetto interventricolare), miocardiopatia ipertrofica (malattia primitiva del muscolo cardiaco con spiccato aumento di volume=ipertrofia- delle pareti muscolari ventricolari), persistenza del dotto arterioso di Bottalo (è un condotto tra aorta ed arteria polmonare che generalmente si chiude dopo la nascita: la sua mancata chiusura porta ad un'abnorme comunicazione tra circolazione polmonare e circolazione sistemica con: aumentato flusso sanguigno nel polmone=ipertensione polmonare- ed insufficiente apporto di sangue al circolo sistemico)
Cubito valgo
(alterazione a carico dell'arto superiore con eccessiva abduzione=allontanamento di un arto o suo segmento dall'asse mediano per movimento sul piano frontale- dell'avambraccio).
Padiglione auricolare
grande, ad impianto basso, con elice (sporgenza della faccia laterale del padiglione auricolare) spesso, ruotato posteriormente.
Palato ogivale
Impianto basso dei capelli posteriormente
Alterazioni scheletriche
cifosi (deviazione della colonna vertebrale lungo il piano laterale con curva a convessità posteriore), scoliosi (deviazione della colonna vertebrale laterale rispetto all'asse longitudinale) , scapole alate (spostamento all'esterno delle scapole), spina bifida (per anomalia congenita da mancata saldatura, fenditura lungo il corpo vertebrale o a livello delle lamine del processo spinoso), anomalie vertebrali, coste cervicali.
Lesioni della cute e degli annessi
cute iperelastica, macchie caffelatte, cheratosi pilare (proliferazioni corneali di piccole dimensioni che presentano una formazione pilifera al centro) atrofica, tendenza ai cheloidi (neoformazione cutanea compatta, di consistenza duro-elastica che si costituisce nel derma e si manifesta come un'escrescenza solida, liscia, ricoperta di epitelio teso e lucido), linfedema, nevi (malformazione cutanea circoscritta), unghie distrofiche, capelli radi.
Ritardo mentale lieve, ipotonia
L'intelligenza è variabile nella Sindrome di Noonan: il Q.I. (quoziente d'intelligenza) varia da 50 a 119 (il normale varia da 85 a 115). Approssimativamente 1/3 dei bambini Noonan presentano un lieve ritardo mentale (in questo caso il loro Q.I. varia da 52 a 69); in ogni modo, sono anche descritti individui con intelligenza superiore alla media normale.
Il ritardo nell'acquisizione del linguaggio è il più comune dei problemi (25%) in quanto la maggior parte dei bambini hanno difficoltà nell'articolazione. Rispondono in ogni caso bene alla terapia logopedica.
Micrognazia
(ridotto sviluppo della mandibola)
Anomalie dei genitali
(pene piccolo, ipospadia= assenza di un tratto più o meno esteso dell'uretra anteriore)
Ritardo dell'età ossea
tutti i pazienti Noonan dopo i cinque anni di vita presentano un ritardo dell'età ossea di circa due anni.
Epatosplenomegalia
(fegato e milza aumentati di volume)
Diatesi emorragica
(predisposizione congenita a contrarre particolari malattie) : deficit parziale del fattore XI, ma anche di altri fattori della coagulazione, alterata funzione piastrinica e piastrinopenia (riduzione del numero delle piastrine circolanti) amegacariocitica
Sordità
DIAGNOSI
La diagnosi di sindrome di Noonan è essenzialmente clinica ed è formulata sulla base delle caratteristiche della facies, della presenza di una cardiopatia congenita, della bassa statura, della conformazione della gabbia toracica dell'ipogonadismo, del cariotipo normale.
Utili un'ecocardiografia bidimensionale per la definizione del difetto cardiaco, una radiografia della mano sinistra per la valutazione dell'età ossea, eventuali indagini ormonali nel caso di pubertà ritardata e/o criptorchidismo.
A partire dai primi mesi di gravidanza già è possibile sospettare, mediante ecografia, la Sindrome di Noonan sulla base dell'osservazione di un anasarca (accumulo di acqua nello spazio interstiziale di tutti i tessuti), di un igroma cistico del collo o della presenza di un polidramnios (aumento patologico di liquido amniotico superiore a 1500-2000cc).
Il peso alla nascita di unneonato affetto è per lo più normale o superiore alla norma nei casi in cui sia presente un edema generalizzato; per tale motivo è riportato in letteratura un eccessivo calo fisiologico e scarsa crescita postnatale. La lunghezza media alla nascita è di 47 cm.
Frequenti nei primi mesi di vita sono i problemi alimentari, che vanno da una semplice difficoltà alla suzione ad un'alimentazione con sondino naso-gastrico (76%).
L'età ossea è generalmente ritardata rispetto all'età cronologica di circa due anni. La statura definitiva è in media di 162,5 cm. nei maschi e di 157,5 cm. nelle femmine.
Lo sviluppo puberale nei maschi è ritardato, principalmente per un'alterata spermatogenesi (procedimento che si compie nei tubuli seminiferi del testicolo e che porta alla formazione degli spermatozoi).
Nelle femmine l'età media della comparsa del menarca è sovrapponibile a quella dei soggetti normali.
Neonato (dalla nascita fino al 28° giorno)
Le caratteristiche dalla facies sono:
ipertelorismo
fessure orbitali anti-down
margine sopracciliare arcuato
epicanto
ptosi palpebrale
labbro superiore sporgente
filtro lungo
modica retrognazia (anomalia della mascella che appare spostata all'indietro)
radice del naso depressa con base slargata
orecchie ad impianto basso
ruotate posteriormente con elice ispessito
cute abbondante sul collo
. 1° Infanzia (dal 28° giorno ai 2 anni)
Il capo appare relativamente grande, Turri cefalico (esagerato sviluppo in altezza, a carico soprattutto dell'occipitale, mentre i diametri Antero-posteriore e latero-laterale sono ridotti), con diametro bitemporale ristretto e prominenza dei margini orbitali.
Gli occhi sono sporgenti e arrotondati, a volte è presente strabismo, ipertelorismo. Le palpebre possono essere ispessite e tendono a ricoprire il margine superiore dell'iride.
La radice del naso è depressa la base slargata, la punta a bulbo. Il filtro è lungo e profondo, il labbro superiore prominente e carnoso.
Le orecchie sono piccole, ruotate posteriormente e di forma squadrata. I lineamenti della facies nel loro insieme assumono un aspetto grossolano.
Il collo appare corto, ma la cute è meno abbondante che nel periodo neonatale. Il bambino può presentare inappetenza, scarsa crescita, epatomegalia, ernia ombelicale e criptorchidismo.
I capelli sono radi. Verso i 12-18 mesi, le proporzioni corporee tendono a modificarsi: il tronco assume una conformazione quadrata, le estremità sono relativamente più lunghe ed assottigliate, la punta delle dita arrotondata.
2° Infanzia (dai 2 anni ai 6 anni)
Simile al precedente.
3° Infanzia (dai 6 anni ai 12 anni circa, in altre parole all'inizio della pubertà)
La facies è diversa da quell'osservata precedentemente: il mento presenta un aspetto più triangolare, la fronte è bassa con bozze prominenti, gli occhi sono meno protusi con ridotto epicanto.
La radice del naso ed il ponte nasale sono meno depressi, le labbra sono carnose con prominenza del labbro inferiore.
In questo periodo compaiono anomalie dentarie nel 35% dei pazienti. Il collo appare più lungo con la comparsa del pterigio.
Il torace assume la conformazione a piramide rovesciata (pectus carinatum superiormente ed excavatum inferiormente). L'allungamento della porzione superiore del torace fa apparire i capezzoli ad impianto basso e la piega ascellare marcata; sono presenti inoltre scapole alate e spalle arrotondate.
Le estremità degli arti sono sottili con cubito valgo e piedi piatti. In questa età si riscontra nel 13% dei casi scoliosi.
La pelle può presentare lentiggini, nevi, macchie caffè latte, eczema follicolare. I capelli sono generalmente radi e lanuginosi.
Adolescenza ed età adulta
Facies sempre più triangolare con lineamenti affilati, occhi meno prominenti con ptosi palpebrale, naso sottile a punta, radice schiacciata ed ipoplasia delle narici. Le sopracciglia sono rade.
EVOLUZIONE E CONTROLLI
La Sindrome di Noonan presenta un fenotipo (complesso dei caratteri individuali, morfologici e fisiologici, determinato dal patrimonio genetico e dai fattori ambientali insieme) in evoluzione dinamica dalla nascita all'età adulta, modificandosi in maniera predittibile.
Questi bambini siedono a 10 mesi e camminano a 21 mesi. Non tutte le anomalie sono presenti già alla nascita, alcune compaiono negli anni successivi ed altre si modificano con il tempo.
La necessità di interventi terapeutici è subordinata alla presenza ed estrinsecazione clinica delle varie malformazioni.
Cuore
Nel 70% dei casi è presente come cardiopatia la stenosi valvolare polmonare che necessita di essere seguita mediante ecocardiografia bidimensionale ed ECG almeno una volta l'anno.
Occhio
Poiché in alta percentuale è presente strabismo con o senza ambliopia (alterazione della funzione visiva con diminuzione della acuità) e difetti di rifrazione (miopia, ipermetropia) va effettuato un controllo annuale oculistico e PEV.
Orecchio
Annualmente visita ORL e test audiometrici (audiometria e PEU) per la possibile comparsa di ipoacusia secondaria a processi infiammatori cronici.
Scheletro
Consulenza ortopedica e controllo radiologico, visite odontoiatriche come follow-up delle numerose alterazioni scheletriche.
Cute
Controlli ripetuti soprattutto in epoca adolescenziale.
Psiche
Se il lieve ritardo mentale è associato frequentemente a ritardo del linguaggio, necessita di follow-up psicologico e logopedico.
TERAPIA
Non vi è una cura per la Sindrome di Noonan, ma un certo numero di complicazioni della Noonan può essere trattata con la chirurgia, la medicina, l'educazione del linguaggio.
Una percentuale dei difetti cardiaci può essere trattata con una correzione chirurgica.
La chirurgia può anche intervenire per correggere il pectus excavatum e carinatum, lo strabismo, la ptosi, l'ernia inguinale ed i testicoli ritenuti.
Nel trattamento della miocardiopatia ipertrofica è riportato da Jacqueline Noonan il trattamento con
Verapamile: 3-5mg/kg/die
o Beta-bloccanti.
Un discorso a parte merita il trattamento della bassa statura; la dimostrazione di un difetto dell'asse GH/IGF-1 ha consentito di porre le basi , in tutti i pazienti con ritardo di crescita, per l'impiego della terapia con:
rGH (ormone della crescita da DNA ricombinante):0,5-1UI/Kg/settimana s.c. per minimi 3 anni dall'inizio della pubertà.
Terapia del linguaggio può essere necessaria.
Il trattamento odontoiatrico per la mal occlusione è raccomandato.
FONTE: http://utenti.multimania.it/ermanno/
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