La malattia Niemann Pick ("NPD" – Niemann Pick Disease) è in realtà un termine che identifica un gruppo di malattie che interessano il metabolismo e che sono causate da mutazioni genetiche specifiche. Le tre forme più comunemente riconosciute della malattia sono i tipi A, B e C. Nel passato altre forme sono state riconosciute
I tipi A e B di NPD sono entrambi causati dalla mancanza di una specifica attività dell'enzima acido sfingomielinasi (ASM). Questo enzima ordinariamente si trova in scompartimenti speciali all'interno delle cellule denominate lisosomi ed è richiesto per metabolizzare un lipido speciale, denominato sfingomielina. Se l'ASM è assente o non funziona correttamente, questo lipido non può essere metabolizzato correttamente ed è accumulato all'interno della cellula, causando anche la morte delle cellule e la disfunzione dei maggiori sistemi dell'organismo. I tipi "A" e "B" sono entrambi causati dalla stessa mancanza enzimatica e vi è un consenso crescente sul fatto che le due forme rappresentino gli estremi opposti di una scala continua. Persone con il tipo "A" hanno generalmente poca o nessuna produzione dell'ASM (meno dell’1% del normale), mentre quelle con tipo "B" hanno circa il 10% del livello normale dell'ASM.
Mentre sia il tipo "A" che il "B" hanno un’attività dell'ASM che è significativamente più bassa del normale, la prognosi clinica per questi due gruppi di pazienti è molto differente. Il tipo "A" della NPD è una malattia neurologica grave che conduce alla morte fra i 2 e i 4 anni di età. Per contro, i pazienti con il tipo "B" generalmente hanno poco o nessun coinvolgimento neurologico e possono sopravvivere fino alla tarda infanzia o all'età adulta. Gli individui con il tipo "B" hanno solitamente il fegato e la milza ingranditi e sono comuni i problemi respiratori. L'ingrandimento degli organi ed i problemi respiratori possono entrambi causare un sovraffaticamento cardiovascolare e possono condurre ad una malattia del cuore nel seguito nella vita. I pazienti con attività intermedia dell'ASM tendono ad avere più problemi neurologici che il tipo "B", ma meno problemi che il tipo "A". Poiché non vi è una correlazione precisa fra attività dell'ASM ed il coinvolgimento neurologico, non è possibile predire esattamente la gravità della malattia esaminando gli enzimi. Vi sono circa 1.200 casi nel mondo, di cui la maggioranza è di tipo "B" o una forma intermedia.
La NPD di tipo "C", anche se simile nel nome ai tipi "A" e "B", è molto differente a livello biochimico e genetico. I pazienti non possono metabolizzare correttamente il colesterolo ed altri lipidi all'interno della cellula. Di conseguenza, le quantità eccessive di colesterolo si accumulano all'interno del fegato e della milza e quelle di altri lipidi si accumulano nel cervello. Il tipo "C" causa una riduzione secondaria di attività dell'ASM, cosa che ha condotto a considerare tutti e tre i tipi forme della stessa malattia. Vi sono variazioni considerevoli sia nella prima comparsa dei sintomi del tipo "C", sia nella progressione della malattia. I sintomi possono comparire sia fin da alcuni mesi sia nell'età adulta. La paralisi verticale dello sguardo (incapacità di spostare gli occhi su e giù), il fegato ingrandito, la milza ingrandita, o l'ittero in bambini piccoli sono forti indicazioni che la NPC dovrebbe essere presa in considerazione. È comune che soltanto uno o due sintomi compaiano nelle fasi iniziali della malattia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi neurologici cominciano a comparire fra le età di 4 e 10 anni. Generalmente, più tardi iniziano i sintomi neurologici, più lenta è la progressione della malattia. La NPD di tipo "C" ha circa 500 casi diagnosticati nel mondo.
Si crede che il numero di persone affette sia più alto, ma è spesso difficile che venga fatta una diagnosi corretta. La NPD di tipo "C" è stata inizialmente diagnosticata come una disabilita' nell’apprendimento, un ritardo leggero, "una confusione" e un ritardo nello sviluppo delle abilità motorie. Per una famiglia non è raro impiegare parecchi anni cercando una diagnosi, prima che il tipo "C" sia identificato. Il tipo "C" è sempre mortale. La maggior parte dei bambini muore prima dell’età di 20 anni (e molti prima dell'età di 10). L'inizio ritardato dei sintomi può condurre a durate più lunghe, ma è estremamente raro che chiunque raggiunga i 40 anni.
Nel passato, altri tipi di NPD sono stati identificati. Le forme più vecchie includono:
§ La NPD Tipo "D" è stata descritta nella popolazione canadese francese della contea di Yarmouth, Nuova Scozia. La prova genealogica indica che Joseph Muise (c. 1679 - 1729) e Marie Amirault (1684 - c. 1735) sono antenati comuni a tutti i casi della Nuova Scozia. Questa è ora riconosciuta come variazione del tipo "C".
§ La NPD Tipo "E" è stato descritta per casi iniziati negli adulti. E’ considerata una variazione del tipo "C" in cui i processi metabolici sono soltanto parzialmente compromessi, con ritardo nell'inizio dei sintomi e progressione rallentata.
La NPD interessa tutti i segmenti della popolazione con casi segnalati dall'America del Nord, dal Sudamerica, dall’Europa, dall'Africa, dall'Asia e dall'Australia. Tuttavia una più alta incidenza è stata trovata in certe popolazioni:
§ Popolazione ebrea Ashkenazi (tipi A e B)
§ Popolazione canadese francese della Nuova Scozia (tipo D)
§ Regione del Maghreb (Tunisia, Marocco ed Algeria) dell'Africa del nord (tipo B)
§ Popolazione Ispano-Americana del sud del Nuovo Messico e del Colorado (tipo C)
Come viene diagnosticata la Niemann Pick? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
I tipi "A" e "B" di NPD vengono diagnosticati misurando l'attività dell'ASM (sfingomielinasi acida) nei globuli bianchi del sangue. La prova può essere effettuata dopo avere prelevato un piccolo campione di sangue dagli individui ritenuti sospetti. Mentre questa prova identificherà le persone con il tipo A e B (due geni mutati), non è molto affidabile per rilevare le persone che sono portatori (soltanto un gene mutato). È possibile diagnosticare i portatori dei tipi A e B dall’esame del DNA, perché il gene che contiene il modello per l'ASM è stato clonato e molte delle relative mutazioni sono state identificate. Il reparto del Mount Sinai Department of Human Genetics ha identificato diverse popolazioni (indicate sotto) dove mutazioni specifiche rappresentano un'alta percentuale dei casi. In altre popolazioni, le mutazioni devono in primo luogo essere identificate individualmente prima che il test del DNA del portatore possa essere realizzato.
La NPD tipo C viene inizialmente diagnosticata prelevando un pezzettino di pelle ("biopsia della pelle"), sviluppando le cellule in laboratorio ("fibroblasti"), e poi studiando la loro capacità di trasportare ed immagazzinare il colesterolo. Il trasporto del colesterolo nelle cellule viene studiato misurando la conversione del colesterolo da una forma ad un’altra ("esterificazione"). L'immagazzinamento del colesterolo viene valutato marchiando le cellule con un componente ("filipin") che risplende sotto luce ultravioletta. È importante che entrambe le prove di immagazzinamento e di trasporto siano effettuate, poiché il ricorso ad una o all'altra può condurre a diagnosi parziali in diversi casi. Dal 1997, sono stati identificate oltre 120 mutazioni genetiche relative al tipo C. La numerosità di mutazioni uniche preclude l'uso del test genetico come strumento diagnostico generale. Tuttavia, il test genetico può essere realizzato per identificare i portatori in famiglie in cui la mutazione è conosciuta. La clinica Mayo ha realizzato il test esteso del DNA e consulenza per i pazienti e le famiglie con il tipo C di NPD. Poiché la NPD di tipo C è rara ed i relativi sintomi sono abbastanza variabili, essa non è conosciuta sufficientemente anche nella Comunità medica. Nonostante gli sforzi di formazione da parte della NNPDF abbiano aumentato la consapevolezza della malattia, ci sono ancora casi di diagnosi errata o ritardata. Se il vostro bambino sta mostrando i sintomi della NPD, potreste aver bisogno di chiedere al vostro medico di considerare la possibilità di NPD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Quali sono i segnali ed i sintomi della Niemann Pick? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
I sintomi di tutte le forme di NPD sono variabili, nessun singolo sintomo dovrebbe essere utilizzato per includere o escludere la NPD come diagnosi. Una persona nelle fasi iniziali della malattia può mostrare soltanto alcuni dei sintomi. Anche nelle fasi successive della malattia, non tutti i sintomi possono essere presenti. La NPD tipo A comincia nei primissimi mesi di vita. I sintomi possono includere: § un grande addome tra i 3 e i 6 mesi § ingrandimento della milza o del fegato § punto rosso della ciliegia nell'occhio § difficoltà d'alimentazione § perdita progressiva delle abilità motorie iniziali § (generalmente) un declino molto veloce che conduce alla morte entro due - tre anni Il tipo B è biochimicamente simile al tipo A ma i sintomi sono più variabili. Il coinvolgimento neurologico, quale perdita delle abilità motorie, può andare da leggero a nessuno. I sintomi comuni compaiono solitamente nella prima infanzia o nella seconda. La progressione del tipo B è generalmente molto più lenta del tipo A e molta gente arriva all'età adulta. § ingrandimento della milza o del fegato § punto rosso della ciliegia nell'occhio § respirazione difficoltosa (può richiedere l'ossigeno) § infezioni ripetute del polmone La NPD tipo C solitamente interessa i bambini in età scolastica, ma la malattia può colpire in qualunque momento dalla prima infanzia all'età adulta. I sintomi possono includere: § ittero alla nascita (o subito dopo) § una milza e/o un fegato ingranditi § difficoltà con i movimenti ascendenti e discendenti dell'occhio (paralisi verticale dello sguardo) § insicurezza di portamento, confusione, problemi nel camminare ("atassia") § difficoltà nell’articolare le membra ("distonia") § pronuncia difettosa, discorso irregolare ("disartria") § difficoltà nell’apprendimento e declino intellettuale progressivo ("demenza") § perdita improvvisa del tono del muscolo che può condurre a cadute ("cataplexy") § tremiti che accompagnano il movimento e, in alcuni casi, blocchi § problemi psichiatrici di causa sconosciuta negli anni negli adolescenti e negli adulti Il tipo C è la forma più variabile della malattia. I sintomi possono comparire e poi sparire. Alcuni sintomi possono non comparire mai. La velocità con cui la malattia progredisce è differente da persona a persona. Il progresso della malattia per un individuo cambierà col tempo. Il tipo C è spesso diagnosticato in modo errato. Alcuni degli errori comuni sono: § disordine/Deficit di Attenzione (ADD) § disabilità nell’apprendimento § ritardo § ritardo nello sviluppo La paralisi verticale dello sguardo (Vertical Supranuclear Gaze Palsy - VSGP o VGP) è altamente indicativa del tipo C. Il VSGP è l'incapacità di spostare gli occhi su e giù. I genitori lo notano spesso quando il loro bambino sale o scende le scale, guarda la TV seduto sul pavimento o in situazioni simili, il bambino inclina la testa per vedere invece di spostare gli occhi. I problemi della milza o del fegato nei primissimi mesi dopo la nascita sono anch’essi altamente indicativi del tipo C. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Come si trasmette la Niemann Pick? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tutti i tipi di NPD sono recessivi autosomatici. Ciò significa che i bambini con NPD hanno due copie del gene anormale. Ogni genitore trasporta una copia del gene anormale senza avere alcun segno della malattia. I genitori sono portatori o eterozigoti. I fratelli dei genitori possono essere anch’essi portatori del gene anormale. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è: § una probabilità su 4 che un bambino avrà la malattia § due probabilità su 4 che un bambino sarà un portatore § una probabilità su 4 che un bambino non avrà la malattia e non sarà un portatore La rilevazione dell'elemento portatore per tutte le famiglie non è ancora affidabile. Le mutazioni per i tipi A e B sono state studiate estesamente, specialmente fra la popolazione ebrea degli Ashkenazi e le prove del DNA per queste forme di NPD sono disponibili. La diagnosi prenatale (diagnosi nel feto) di NPD è disponibile in un numero limitato di centri. Il Dott. Wenda Greer dell'università di Dalhousie ha identificato la mutazione genetica relativa al tipo D (ora denominato la variazione della Nuova Scozia di NPC). Le prove di rilevazione dell'elemento portatore possono essere effettuate per questa mutazione. La rilevazione dell'elemento portatore è possibile per gli altri familiari solo dopo che la loro mutazione specifica è identificata. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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