SEGNI E SINTOMI PER UNA PATOLOGIA METABOLICA
Gli errori congeniti del metabolismo (ECM) sono difetti geneticamente determinati di una proteina che nella maggior parte dei casi ha una funzione enzimatica (proteina-enzima). Il difetto, parziale o completo, è responsabile della «patologia» con meccanismi patogenetici diversi, peraltro non ancora tutti completamente noti, come accumulo di materiali a monte del difetto, esempio fenilalanina (Phe) nella fenilchetonuria (PKU), produzione di prodotti collaterali tossici (psicosina nella malattia di Krabbe), difetto del prodotto a valle del blocco enzimatico (difetti di neurotrasmettitori nei difetti di tirosina idrossilasi). In alcuni ECM il difetto coinvolge una proteina non enzimatica ma che ha ad esempio una funzione di trasporto (es. glicogenosi IB e difetto sistemico di carnitina), di attivazione di un enzima (es. Saposina B per l’arilsolfatasi A), di protezione (es. la proteina protettrice/ catepsina A per la b-galattosidasi e la a-neuroaminidasi) ecc.
Frequenza
Gli ECM sono senza dubbio malattie rare se considerate singolarmente, ma se considerate come gruppi di patologie e/o in particolari categorie di malati non sono in realtà così rari: le organicoacidurie ad esempio hanno un’incidenza approssimativa di 1:10.000 nati vivi ma nei neonati acutamente ammalati l’incidenza oscilla da un minimo di 1,6 a un massimo di 36 ogni 1000 pazienti a seconda delle statistiche. Attualmente sono conosciuti oltre 500 ECM con esordio dall’epoca neonatale all’età adulta e se considerati complessivamente hanno un’incidenza relativamente alta che viene stimata intorno a 1 affetto ogni 200- 250 nati. I dati della Regione Toscana relativi allo screening neonatale allargato (LC-MS/MS) per circa 30 malattie metaboliche (aminoacidopatie, organicoacidurie, difetti ciclo urea e beta-ossidazione) mostrano mediamente 1 affetto su 1900 neonati.
Circa 5-10 nuovi difetti metabolici vengono inoltre identificati ogni anno. Nuovi gruppi di patologie sono stati identificati negli ultimi anni, tra questi i difetti del metabolismo del colesterolo che nella maggior parte dei casi sono responsabili di sindromi con malformazioni; nella S.di Smith-Lemli-Opitz, nota dagli anni 60 come sindrome polimalformativa, recentemente è stato identificato un difetto di sintesi del colesterolo.
Nonostante i progressi nelle conoscenze e nelle tecnologie con conseguente aumento delle diagnosi effettuate e con l’identificazione di nuovi difetti biochimici, la reale incidenza degli ECM è ancora certamente sottostimata.
Quest’ultima affermazione risulta evidente dall’anamnesi familiare dei pazienti che è spesso positiva per soggetti con sintomatologia analoga e deceduti senza una diagnosi precisa. Gli ECM essendo considerati patologie rare, spesso non sono sospettate dal medico. Quando le manifestazioni cliniche sono “acute” i tempi disponibili per la diagnosi sono brevi e, in caso di exitus, se i materiali biologici adeguati non sono disponibili, lo studio anatomopatologico non riesce in genere a dare informazioni specifiche. In caso di ECM a decorso cronico talvolta i tempi trascorsi dall’esordio delle manifestazioni e la diagnosi possono essere di alcuni anni. In questi ultimi anni si è resa disponibile una terapia per numerosi ECM, ad esempio terapia enzimatica sostitutiva per malattie lisosomiali, e una diagnosi precoce e una adeguata terapia possono consentire una migliore prognosi nel soggetto affetto e un consiglio genetico-diagnosi prenatale nella famiglia a rischio.
Gli ECM sono senza dubbio malattie rare se considerate singolarmente, ma se considerate come gruppi di patologie e/o in particolari categorie di malati non sono in realtà così rari: le organicoacidurie ad esempio hanno un’incidenza approssimativa di 1:10.000 nati vivi ma nei neonati acutamente ammalati l’incidenza oscilla da un minimo di 1,6 a un massimo di 36 ogni 1000 pazienti a seconda delle statistiche. Attualmente sono conosciuti oltre 500 ECM con esordio dall’epoca neonatale all’età adulta e se considerati complessivamente hanno un’incidenza relativamente alta che viene stimata intorno a 1 affetto ogni 200- 250 nati. I dati della Regione Toscana relativi allo screening neonatale allargato (LC-MS/MS) per circa 30 malattie metaboliche (aminoacidopatie, organicoacidurie, difetti ciclo urea e beta-ossidazione) mostrano mediamente 1 affetto su 1900 neonati.
Circa 5-10 nuovi difetti metabolici vengono inoltre identificati ogni anno. Nuovi gruppi di patologie sono stati identificati negli ultimi anni, tra questi i difetti del metabolismo del colesterolo che nella maggior parte dei casi sono responsabili di sindromi con malformazioni; nella S.di Smith-Lemli-Opitz, nota dagli anni 60 come sindrome polimalformativa, recentemente è stato identificato un difetto di sintesi del colesterolo.
Nonostante i progressi nelle conoscenze e nelle tecnologie con conseguente aumento delle diagnosi effettuate e con l’identificazione di nuovi difetti biochimici, la reale incidenza degli ECM è ancora certamente sottostimata.
Quest’ultima affermazione risulta evidente dall’anamnesi familiare dei pazienti che è spesso positiva per soggetti con sintomatologia analoga e deceduti senza una diagnosi precisa. Gli ECM essendo considerati patologie rare, spesso non sono sospettate dal medico. Quando le manifestazioni cliniche sono “acute” i tempi disponibili per la diagnosi sono brevi e, in caso di exitus, se i materiali biologici adeguati non sono disponibili, lo studio anatomopatologico non riesce in genere a dare informazioni specifiche. In caso di ECM a decorso cronico talvolta i tempi trascorsi dall’esordio delle manifestazioni e la diagnosi possono essere di alcuni anni. In questi ultimi anni si è resa disponibile una terapia per numerosi ECM, ad esempio terapia enzimatica sostitutiva per malattie lisosomiali, e una diagnosi precoce e una adeguata terapia possono consentire una migliore prognosi nel soggetto affetto e un consiglio genetico-diagnosi prenatale nella famiglia a rischio.
Ereditarietà
La maggior parte degli ECM sono ad ereditarietà tipo autosomico recessivo. Più raramente la trasmissione è X-linked (es. malattia di Fabry, malattia di Hunter, difetto di ornitina carbamil transferasi -OTC-, sindrome di Barth) ed molto rare sono le forme ad ereditarietà autosomica dominante (es. difetto di GTP-cicloidrolasi). Una modalità di trasmissione non mendeleiana è quella matrilineare legata a difetti del DNA mitocondriale, essendo i mitocondri di origine esclusivamente materna. Lo studio dei rapporti tra DNA nucleare e DNA mitocondriale hanno permesso di individuare in alcune patologie mitocondriali una ereditarietà nucleare (AR o AD) che porta secondariamente ad alterazione quantitativa e/o qualitativa del DNA mitocondriale.
La maggior parte degli ECM sono ad ereditarietà tipo autosomico recessivo. Più raramente la trasmissione è X-linked (es. malattia di Fabry, malattia di Hunter, difetto di ornitina carbamil transferasi -OTC-, sindrome di Barth) ed molto rare sono le forme ad ereditarietà autosomica dominante (es. difetto di GTP-cicloidrolasi). Una modalità di trasmissione non mendeleiana è quella matrilineare legata a difetti del DNA mitocondriale, essendo i mitocondri di origine esclusivamente materna. Lo studio dei rapporti tra DNA nucleare e DNA mitocondriale hanno permesso di individuare in alcune patologie mitocondriali una ereditarietà nucleare (AR o AD) che porta secondariamente ad alterazione quantitativa e/o qualitativa del DNA mitocondriale.
Anamnesi
Una accurata anamnesi familiare e personale può essere importante per indirizzare la diagnosi. La consanguineità dei genitori può supportare l’ipotesi di ECM, dato che la maggior parte dei difetti sono trasmessi con modalità autosomica recessiva. La provenienza dei genitori da piccoli Centri o d’altra parte genitori di particolari etnie ad elevata endogamia supportano l’ipotesi di patologia autosomica recessiva. La nostra società sta cambiando e diventando multietnica, pertanto patologie finora rare sono divenute molto più frequenti per la presenza di gruppi etnici ristretti con frequente consanguineità. I dati dello screening mostrano una percentuale crescente di neonati non italiani e per il 2008 è calcolata intorno al 20%.
Exitus in epoca neonatale (da causa ignota) può indirizzare genericamente verso ECM, ma la storia di decessi in soggetti maschi in epoca precoce può suggerire un difetto X-linked quali ad esempio il difetto di OCT oppure la sindrome di Barth, patologia poco nota caratterizzata da cardiomiopatia, neutropenia ciclica, elevata escrezione di 3-metilglutaconico ed exitus nel primo anno di vita. L’anamnesi di sindrome HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) nella madre in gravidanza può essere indicativa di difetto della b-ossidazione (deficit LCHAD) in quanto la madre del feto affetto da questo difetto è soggetta a steatosi acuta e a sindrome HELLP in tarda gravidanza. La negatività, peraltro, dell’anamnesi familiare non deve farci escludere un ECM perché l’ereditarietà autosomica recessiva e la scarsa natalità fanno apparire tali casi sporadici.
L’anamnesi circa le abitudini alimentari (rifiuto di cibi proteici, di frutta e dolci) del paziente e/o di familiari o un’eventuale relazione temporale fra l’inizio delle manifestazioni acute e l’ingestione di alimento, possono essere importanti nell’indirizzare la diagnosi. La sintomatologia acuta può insorgere infatti successivamente a modificazioni dietetiche: inizio dell’allattamento (galattosio: galattosemia), svezzamento (maggior apporto proteico: deficit ciclo dell’urea e organicoacidurie; maggior apporto di leucina: sindrome iperinsulinismo-iperammoniemia; aumento dell’intervallo di digiuno: ipoglicemia in deficit della gluconeogenesi e nelle glicogenosi; introduzione di frutta e saccarosio indirizza verso intolleranza ereditaria al fruttosio e deficit di fruttosio1-6 difosfatasi). Le infezioni specie se febbrili o con interessamento gastrointestinale, rappresentano spesso l’evento scatenante in quanto determinano digiuno e/o catabolismo proteico endogeno. Le manifestazioni cliniche hanno caratteristiche diverse in caso di esordio acuto neonatale o in epoche successive (acuto tardivo-intermittente).
Una accurata anamnesi familiare e personale può essere importante per indirizzare la diagnosi. La consanguineità dei genitori può supportare l’ipotesi di ECM, dato che la maggior parte dei difetti sono trasmessi con modalità autosomica recessiva. La provenienza dei genitori da piccoli Centri o d’altra parte genitori di particolari etnie ad elevata endogamia supportano l’ipotesi di patologia autosomica recessiva. La nostra società sta cambiando e diventando multietnica, pertanto patologie finora rare sono divenute molto più frequenti per la presenza di gruppi etnici ristretti con frequente consanguineità. I dati dello screening mostrano una percentuale crescente di neonati non italiani e per il 2008 è calcolata intorno al 20%.
Exitus in epoca neonatale (da causa ignota) può indirizzare genericamente verso ECM, ma la storia di decessi in soggetti maschi in epoca precoce può suggerire un difetto X-linked quali ad esempio il difetto di OCT oppure la sindrome di Barth, patologia poco nota caratterizzata da cardiomiopatia, neutropenia ciclica, elevata escrezione di 3-metilglutaconico ed exitus nel primo anno di vita. L’anamnesi di sindrome HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) nella madre in gravidanza può essere indicativa di difetto della b-ossidazione (deficit LCHAD) in quanto la madre del feto affetto da questo difetto è soggetta a steatosi acuta e a sindrome HELLP in tarda gravidanza. La negatività, peraltro, dell’anamnesi familiare non deve farci escludere un ECM perché l’ereditarietà autosomica recessiva e la scarsa natalità fanno apparire tali casi sporadici.
L’anamnesi circa le abitudini alimentari (rifiuto di cibi proteici, di frutta e dolci) del paziente e/o di familiari o un’eventuale relazione temporale fra l’inizio delle manifestazioni acute e l’ingestione di alimento, possono essere importanti nell’indirizzare la diagnosi. La sintomatologia acuta può insorgere infatti successivamente a modificazioni dietetiche: inizio dell’allattamento (galattosio: galattosemia), svezzamento (maggior apporto proteico: deficit ciclo dell’urea e organicoacidurie; maggior apporto di leucina: sindrome iperinsulinismo-iperammoniemia; aumento dell’intervallo di digiuno: ipoglicemia in deficit della gluconeogenesi e nelle glicogenosi; introduzione di frutta e saccarosio indirizza verso intolleranza ereditaria al fruttosio e deficit di fruttosio1-6 difosfatasi). Le infezioni specie se febbrili o con interessamento gastrointestinale, rappresentano spesso l’evento scatenante in quanto determinano digiuno e/o catabolismo proteico endogeno. Le manifestazioni cliniche hanno caratteristiche diverse in caso di esordio acuto neonatale o in epoche successive (acuto tardivo-intermittente).
CLINICA
Schematicamente gli ECM possono essere suddivisi dal punto di vista clinico in 3 gruppi principali:ECM ad esordio acuto neonatale
ECM ad esordio acuto tardivo
ECM a decorso cronico
I difetti del ciclo dell’urea, le acidurie organiche, i difetti della bossidazione degli acidi grassi, la malattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD) sono, in genere, le cause più frequenti di esordio acuto. Le patologie a decorso cronico sono tipicamente ad esempio le malattie d’accumulo lisosomiale, alcune aminoacidopatie (fenilchetonuria, cistinuria….), glicogenosi, difetti metabolismo colesterolo, dei neurotrasmettitori ecc.
Schematicamente gli ECM possono essere suddivisi dal punto di vista clinico in 3 gruppi principali:ECM ad esordio acuto neonatale
ECM ad esordio acuto tardivo
ECM a decorso cronico
I difetti del ciclo dell’urea, le acidurie organiche, i difetti della bossidazione degli acidi grassi, la malattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD) sono, in genere, le cause più frequenti di esordio acuto. Le patologie a decorso cronico sono tipicamente ad esempio le malattie d’accumulo lisosomiale, alcune aminoacidopatie (fenilchetonuria, cistinuria….), glicogenosi, difetti metabolismo colesterolo, dei neurotrasmettitori ecc.
ECM ad esordio acuto neonatale
Il neonato ha un repertorio limitato di risposte e pertanto oltre agli ECM diverse patologie (ad es. malattie infettive, primitive del sistema nervoso, gastrointestinali, cardiache ecc.) possono manifestarsi con gli stessi sintomi: rifiuto dell’alimentazione, vomito, scarso accrescimento, letargia, ipotonia, disidratazione. In caso di diagnosi omessa di ECM in un neonato venuto ad exitus, la causa del decesso viene spesso attribuita a sepsi. La sintomatologia acuta può essere secondaria ad ECM con difetto di produzione d’energia o con accumulo di sostanze tossiche. Alcuni segni-sintomi, accuratamente ricercati, possono permettere di distinguere fra un quadro da intossicazione ed un quadro da deficit energetico. Nella Tabella 1 sono riportati, suddivisi per gruppi, gli ECM causa di esordio acuto neonatale.
Il neonato ha un repertorio limitato di risposte e pertanto oltre agli ECM diverse patologie (ad es. malattie infettive, primitive del sistema nervoso, gastrointestinali, cardiache ecc.) possono manifestarsi con gli stessi sintomi: rifiuto dell’alimentazione, vomito, scarso accrescimento, letargia, ipotonia, disidratazione. In caso di diagnosi omessa di ECM in un neonato venuto ad exitus, la causa del decesso viene spesso attribuita a sepsi. La sintomatologia acuta può essere secondaria ad ECM con difetto di produzione d’energia o con accumulo di sostanze tossiche. Alcuni segni-sintomi, accuratamente ricercati, possono permettere di distinguere fra un quadro da intossicazione ed un quadro da deficit energetico. Nella Tabella 1 sono riportati, suddivisi per gruppi, gli ECM causa di esordio acuto neonatale.
Tabella 1. ECM AD ESORDIO ACUTO | ||||||||||||||||||||||||
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Quadro da intossicazione - La sintomatologia non è presente alla nascita ma dopo un periodo di benessere, da qualche ora a qualche giorno (intervallo libero), periodo necessario per l’accumulo dei prodotti secondari al blocco metabolico. L’epoca di comparsa della sintomatologia è legata non solo all’introduzione dell’alimentazione, proteine del latte, ma soprattutto agli adeguamenti metabolici del neonato, al catabolismo (calo ponderale fisiologico), al ritardato inizio della nutrizione. Oggi con la precoce dimissione dal punto nascita il neonato può uscire dalla nursery apparentemente sano e presentare la sintomatologia a domicilio, è importante pertanto che il pediatra valuti il neonato “che non si alimenta” per sospettare precocemente ECM.
Solitamente sono presenti all’esordio:
Solitamente sono presenti all’esordio:
- rifiuto dell’alimentazione
- alterazione dello stato di coscienza con sopore
- perdita dei riflessi arcaici
- tachipnea/crisi di apnea
- bradicardia
- ipotermia
Il neonato appare ipotonico ma un esame clinico più attento consente di evidenziare:
- ipotonia assiale con ipertono agli arti oppure, in risposta a stimolazioni, fluttuazione del tono muscolare con opistotono, ipertono del tronco e/o degli arti
- movimenti anomali tipo flesso-estensione (pedalamento e “boxing”) e elevazione degli arti; questi movimenti possono essere confusi con crisi convulsive che viceversa sono solitamente più tardive
- possono essere presenti anche movimenti oculari anomali
- può essere presente epatomegalia
- un odore particolare delle urine può essere utile ad indirizzare la diagnosi (Tab. 2).
I movimenti anomali di vario tipo (boxing e pedalamento) possono essere confusi con crisi convulsive. Un’importante perdita di peso nel periodo neonatale è costantemente riportata nelle organicoacidurie ad esordio acuto neonatale.
Disturbi del ritmo respiratorio (tachipnea-apnea) in assenza di alterazioni cardiache, polmonari o dei muscoli respiratorisono suggestivi di ECM e secondari o all’acidosi metabolica o a iperammoniemia.
Disturbi del ritmo respiratorio (tachipnea-apnea) in assenza di alterazioni cardiache, polmonari o dei muscoli respiratorisono suggestivi di ECM e secondari o all’acidosi metabolica o a iperammoniemia.
Tabella 2. ODORI PARTICOLARI | |
MSUD | Sciroppo d’acero |
ISOVALERICOACIDEMIA | Piedi sudati |
GLUTARICOACIDURIA TIPO II | Piedi sudati |
DEFICIT MULTIPLO DI CARBOSSILASI | Urine di gatto |
ACIDURIA METILCROTONICA | Urine di gatto |
HAWKINSINURIA | Piscina (cloro) |
TRIMETILAMINURIA | Pesce marcio |
FENILCHETONURIA | Urine di topo |
Quadro da deficit energetico - I segni clinici, a volte già presenti alla nascita, indicano che il difetto metabolico può interferire anche con lo sviluppo intrauterino (es. dismorfismi cranio-faciali , malformazioni cerebrali quali difetti di girazione e agenesia del corpo calloso ad esempio nelle malattie perossisomiali e nelle mitocondriali); l’intervallo libero è spesso assente. Letargia e coma sono raramente sintomi iniziali a differenza del gruppo precedente. I sintomi più frequenti sono:
- grave ipotonia (di origine neurologica e/o muscolare)
- convulsioni precoci, spesso miocloniche
- cardiomiopatia
Le convulsioni nel neonato sono spesso «frammentarie» come brevi attacchi a carico di faccia, bocca, lingua, occhi, muscolatura respiratoria o degli arti, come ad esempio jerks ritmici degli occhi, variazioni del diametro pupillare, battito di palpebre, movimenti di suzione, apnea, ecc. Convulsioni, spesso di tipo mioclonico, e singhiozzo sono frequenti e precoci manifestazioni nell’iperglicinemia non chetotica. Convulsioni focali e/o generalizzate ad esordio nei primi giorni di vita, percepite a volte già in utero, sono presenti nella Vitamina B6 dipendenza.
Altri segni e sintomi clinici possono essere presenti nel periodo neonatale.Dismorfismi faciali - Quali lineamenti grossolani del volto (arcate sopraccigliari sporgenti, naso largo, narici anteverse e radice infossata, filtro lungo, ipertrofia gengivale, bocca grande con labbra spesse).Alterazioni cutanee - Presenza di teleangectasie nelle malattie da accumulo lisosomiale (LSD) ad esordio con idrope fetale, o di manifestazioni simil-atopiche nel difetto di HLCS.Epatomegalia associata o meno a Splenomegalia - Importante epatosplenomegalia è suggestiva di LSD; in tal caso vanno ricercati gli altri segni clinici (oculari, scheletrici, facies, ecc.).
Rene policistico - Può essere presente nella sindrome di Zellweger, glutarico aciduria tipo II e deficit di carnitina palmitoiltransferasi II.Alterazioni scheletriche - Calcificazioni patellari sono presenti nella sindrome di Zellweger, rizomelia in alcune malattie perossisomiali, mentre evidente disostosi multipla o quadri più sfumati rachitismo-simili nelle LSD.
Cardiomiopatia - Grave cardiomiopatia può essere osservata nei difetti della catena respiratoria e nei difetti della b-ossidazione mitocondriale, nella sindrome di Barth, in alcune organico acidurie e malattie lisosomiali.Alterazioni ematologiche - Anemia megaloblastica, associata o meno a leucopenia o piastrinopenia, può essere presente in alcune organicoacidurie; neutropenia è costante nella Glicogenosi tipo IB ed è «ciclica» nella sindrome di Barth. Cellule da accumulo, linfociti vacuolati o tipo Gasser o granulociti con granulazioni anomale, sono presenti nelle LSD ad esordio neonatale.Alterazioni oculari - Cataratta, opacità corneali, alterazioni retiniche, glaucoma possono essere osservati in vari ECM.Idrope fetale - L’idrope fetale, oltre che in alcune LSD, già da tempo riportate, più di recente è stata riportato in numerose altre patologie ad esempio nella CDG (Carbohydrate-Deficient-Glycoprotein Syndrome), glicogenosi IV, difetti del metabolismo colesterolo, in malattia mitocondriale (M.di Pearson).
Altri segni e sintomi clinici possono essere presenti nel periodo neonatale.Dismorfismi faciali - Quali lineamenti grossolani del volto (arcate sopraccigliari sporgenti, naso largo, narici anteverse e radice infossata, filtro lungo, ipertrofia gengivale, bocca grande con labbra spesse).Alterazioni cutanee - Presenza di teleangectasie nelle malattie da accumulo lisosomiale (LSD) ad esordio con idrope fetale, o di manifestazioni simil-atopiche nel difetto di HLCS.Epatomegalia associata o meno a Splenomegalia - Importante epatosplenomegalia è suggestiva di LSD; in tal caso vanno ricercati gli altri segni clinici (oculari, scheletrici, facies, ecc.).
Rene policistico - Può essere presente nella sindrome di Zellweger, glutarico aciduria tipo II e deficit di carnitina palmitoiltransferasi II.Alterazioni scheletriche - Calcificazioni patellari sono presenti nella sindrome di Zellweger, rizomelia in alcune malattie perossisomiali, mentre evidente disostosi multipla o quadri più sfumati rachitismo-simili nelle LSD.
Cardiomiopatia - Grave cardiomiopatia può essere osservata nei difetti della catena respiratoria e nei difetti della b-ossidazione mitocondriale, nella sindrome di Barth, in alcune organico acidurie e malattie lisosomiali.Alterazioni ematologiche - Anemia megaloblastica, associata o meno a leucopenia o piastrinopenia, può essere presente in alcune organicoacidurie; neutropenia è costante nella Glicogenosi tipo IB ed è «ciclica» nella sindrome di Barth. Cellule da accumulo, linfociti vacuolati o tipo Gasser o granulociti con granulazioni anomale, sono presenti nelle LSD ad esordio neonatale.Alterazioni oculari - Cataratta, opacità corneali, alterazioni retiniche, glaucoma possono essere osservati in vari ECM.Idrope fetale - L’idrope fetale, oltre che in alcune LSD, già da tempo riportate, più di recente è stata riportato in numerose altre patologie ad esempio nella CDG (Carbohydrate-Deficient-Glycoprotein Syndrome), glicogenosi IV, difetti del metabolismo colesterolo, in malattia mitocondriale (M.di Pearson).
Alterazioni strumentali suggestive di ECM ad esordio acuto neonatale
Ecografia renale, ECG-Ecocardiogramma, Rx Scheletro, Valutazione oculistica, Ecografia e RM Encefalo possono essere importanti ad evidenziare alterazioni. Tracciato EEG di “suppression burst” è frequente nella iperglicinemia non chetotica. Tali alterazioni, in associazione con altri dati clinici, biochimici o strumentali, possono essere utili ad indirizzare la diagnosi. Nella Tabella 4 sono riportati i difetti di sviluppo del Sistema Nervoso Centrale (SNC) più spesso evidenziati.
Ecografia renale, ECG-Ecocardiogramma, Rx Scheletro, Valutazione oculistica, Ecografia e RM Encefalo possono essere importanti ad evidenziare alterazioni. Tracciato EEG di “suppression burst” è frequente nella iperglicinemia non chetotica. Tali alterazioni, in associazione con altri dati clinici, biochimici o strumentali, possono essere utili ad indirizzare la diagnosi. Nella Tabella 4 sono riportati i difetti di sviluppo del Sistema Nervoso Centrale (SNC) più spesso evidenziati.
ECM ad esordio acuto tardivo
Le manifestazioni cliniche acute possono avere esordio tardivo non solo nelle età pediatriche post neonatali, ma anche nell’adolescenza o nell’età adulta. I gruppi di patologie interessate sono gli stessi responsabili dell’esordio acuto neonatale (Tabella 1). Altri ECM responsabili di manifestazioni acute sono alcune porfirie ed in particolare la Porfiria Acuta Intermittente e la m. di Hartnup. Alcuni eventi, come episodi febbrili o assunzione di particolari alimenti, possono precipitare l’episodio acuto e in caso di episodi acuti-ricorrenti la presenza di uno stesso evento precipitante può indirizzare la diagnosi (Tabella 3). L’anamnesi circa le abitudini alimentari del paziente e/o di familiari o un’eventuale relazione temporale fra l’inizio delle manifestazioni acute e l’ingestione di un alimento possono essere utili, potendo la sintomatologia acuta insorgere dopo modificazioni dietetiche. Le manifestazioni intermittenti possono evolvere rapidamente verso la risoluzione spontanea, o viceversa verso l’exitus nonostante la tempestiva istituzione di terapia intensiva di supporto. Lo stato di benessere nei periodi intercritici può rendere difficile la diagnosi se adeguati accertamenti non vengono eseguiti nella fase acuta. Le manifestazioni cliniche acute o acute-intermittenti possono essere diverse e tra loro variamente combinate (Tabella 4).
Le manifestazioni cliniche acute possono avere esordio tardivo non solo nelle età pediatriche post neonatali, ma anche nell’adolescenza o nell’età adulta. I gruppi di patologie interessate sono gli stessi responsabili dell’esordio acuto neonatale (Tabella 1). Altri ECM responsabili di manifestazioni acute sono alcune porfirie ed in particolare la Porfiria Acuta Intermittente e la m. di Hartnup. Alcuni eventi, come episodi febbrili o assunzione di particolari alimenti, possono precipitare l’episodio acuto e in caso di episodi acuti-ricorrenti la presenza di uno stesso evento precipitante può indirizzare la diagnosi (Tabella 3). L’anamnesi circa le abitudini alimentari del paziente e/o di familiari o un’eventuale relazione temporale fra l’inizio delle manifestazioni acute e l’ingestione di un alimento possono essere utili, potendo la sintomatologia acuta insorgere dopo modificazioni dietetiche. Le manifestazioni intermittenti possono evolvere rapidamente verso la risoluzione spontanea, o viceversa verso l’exitus nonostante la tempestiva istituzione di terapia intensiva di supporto. Lo stato di benessere nei periodi intercritici può rendere difficile la diagnosi se adeguati accertamenti non vengono eseguiti nella fase acuta. Le manifestazioni cliniche acute o acute-intermittenti possono essere diverse e tra loro variamente combinate (Tabella 4).
Tabella 3. EVENTI SCATENANTI EPISODI ACUTI IN ECM (da Scriver 2001, modificata) | |
EVENTO SCATENANTE | MALATTIA |
SVEZZAMENTO | Intolleranza ereditaria al fruttosio Deficit di fruttosio 1-6 difosfatasi Deficit del ciclo urea Sindrome HHH Intolleranza alle proteine con lisinuria Malattia delle urine a sciroppo d’acero Acidurie organiche |
FRUTTOSIO | Intolleranza ereditaria al fruttosio Deficit di fruttosio 1-6 difosfatasi |
GALATTOSIO | Galattosemie |
GLICEROLO | Intolleranza al glicerolo |
PROTEINE | Deficit ciclo urea Sindrome HHH Intolleranza alle proteine con lisinuria Malattia delle urine a sciroppo d’acero Acidurie organiche Iperinsulinismo/Iperammoniemia |
CARBOIDRATI | Deficit di piruvato deidrogenasi Deficit della catena respiratoria |
INFEZIONI. CATABOLISMO.FEBBRE. DIGIUNO | Aminoacidopatie, Acidurie organiche Deficit della b-ossidazione Deficit del ciclo urea Deficit della gluconeogenesi Glicogenosi |
INTERVENTI CHIRURGICI ANESTESIA. FEBBRE. DIGIUNO | Aminoacidopatie Acidurie organiche Deficit della b-ossidazione Deficit del ciclo urea Deficit della gluconeogenesi Glicogenosi Omocistinuria (fenomeni tromboembolici) |
FARMACI | Porfiria Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi |
Tabella 4. MANIFESTAZIONI CLINICHE NELLE FORME ACUTEINTERMITTENTI TARDIVE |
Forme da intossicazione |
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ECM decorso cronico
Le problematiche degli ECM con manifestazioni croniche sono diverse rispetto a quelle degli ECM con esordio acuto: non c’è il rischio dell’exitus in tempi brevi, il decorso è più o meno lentamente progressivo e i segni clinici possono essere inizialmente sfumati. È comunque importante una diagnosi precoce per la possibilità, in sempre più numerosi casi, di una terapia (ad es. dieta, vitamine, neurotrasmettitori, terapia enzimatica sostitutiva) e quindi di minori danni e miglior prognosi quoad vitam e quoad valitudinem. Le manifestazioni degli ECM ad esordio lento e progressivo possono essere distinte in due gruppi:
Le problematiche degli ECM con manifestazioni croniche sono diverse rispetto a quelle degli ECM con esordio acuto: non c’è il rischio dell’exitus in tempi brevi, il decorso è più o meno lentamente progressivo e i segni clinici possono essere inizialmente sfumati. È comunque importante una diagnosi precoce per la possibilità, in sempre più numerosi casi, di una terapia (ad es. dieta, vitamine, neurotrasmettitori, terapia enzimatica sostitutiva) e quindi di minori danni e miglior prognosi quoad vitam e quoad valitudinem. Le manifestazioni degli ECM ad esordio lento e progressivo possono essere distinte in due gruppi:
a. manifestazioni neurologiche,
- manifestazioni extraneurologiche.
Tabella 5. PRINCIPALI MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE IN ECM CRONICI |
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Tabella 6. ELEMENTI DI SOSPETTO DI ECM CON INTERESSAMENTO NEUROLOGICO |
a. anamnesi familiare positiva per progressiva malattia neurologica
e. neuroimmagini indicative |
Manifestazioni neurologiche (Tabelle 5 e 6) Le manifestazioni neurologiche conseguenti a ECM possono coinvolgere sia il SNC che il Sistema Nervoso Periferico (SNP), ma anche il cervelletto e/o il tronco cerebrale oppure i nuclei della base. Negli ECM con coinvolgimento preminente della sostanza grigia (ceroidolipofuscinosi, sialidosi, sfingolipidosi) si verifica un arresto dello sviluppo intellettivo, deterioramento mentale, alterazioni comportamentali molto spesso associate a manifestazioni epilettiche, mioclono intenzionale e atassia.
L’arresto-regressione psicomotoria è una manifestazione che può indirizzare verso ECM ma se l’esordio è nei primi mesi di vita, quando non sono state ancora raggiunte tappe importanti dello sviluppo, può essere difficile mettere in evidenza un arresto o regressione psicomotoria. Il primo segno, più che una perdita di funzioni già acquisite, può essere rappresentato da ritardo nelle acquisizioni. Nei primi 6 mesi di vita le manifestazioni neurologiche generiche sono rappresentate da uno scarso interesse all’ambiente, una incapacità a seguire la luce e gli oggetti, a rotolare, a mantenere la posizione seduta, uno scarso controllo della testa, un non corretto uso delle mani.
L’anamnesi delle tappe di sviluppo può essere anche non corretta, perchè i genitori possono non essere precisi soprattutto se non hanno avuto esperienza di altri figli normali. La valutazione di foto o video può consentire di evidenziare l’epoca di esordio, la progressività e le caratteristiche cliniche. Talvolta un’infezione o un trauma vengono riferiti dai genitori all’esordio della regressione psicomotoria; in realtà questi eventi rappresentano solo elementi evidenziatori di una regressione latente ma possono essere confondenti ed allungare i tempi di diagnosi.
Quando l’esordio è successivo al primo semestre di vita è più evidente l’arrestoregressione psicomotoria, specie se sono state acquisite tappe importanti dello sviluppo quali la stazione eretta o la deambulazione o alcuni elementi del linguaggio. Talvolta un ritardo più o meno sfumato nelle acquisizioni è già presente e successivamente si ha un progressivo aumento delle difficoltà motorie fino a perdita della deambulazione, se acquisita e della posizione seduta. Talvolta il coinvolgimento può essere inizialmente solo motorio; altre volte vi è un contemporaneo deterioramento motorio e mentale.
Il quadro clinico può essere confuso con una diplegia spastica non evolutiva da sofferenza pre o perinatale. Nella diagnosi differenziale devono essere considerati alcuni dati.
Dati in favore di danno ipossico-ischemico:
L’arresto-regressione psicomotoria è una manifestazione che può indirizzare verso ECM ma se l’esordio è nei primi mesi di vita, quando non sono state ancora raggiunte tappe importanti dello sviluppo, può essere difficile mettere in evidenza un arresto o regressione psicomotoria. Il primo segno, più che una perdita di funzioni già acquisite, può essere rappresentato da ritardo nelle acquisizioni. Nei primi 6 mesi di vita le manifestazioni neurologiche generiche sono rappresentate da uno scarso interesse all’ambiente, una incapacità a seguire la luce e gli oggetti, a rotolare, a mantenere la posizione seduta, uno scarso controllo della testa, un non corretto uso delle mani.
L’anamnesi delle tappe di sviluppo può essere anche non corretta, perchè i genitori possono non essere precisi soprattutto se non hanno avuto esperienza di altri figli normali. La valutazione di foto o video può consentire di evidenziare l’epoca di esordio, la progressività e le caratteristiche cliniche. Talvolta un’infezione o un trauma vengono riferiti dai genitori all’esordio della regressione psicomotoria; in realtà questi eventi rappresentano solo elementi evidenziatori di una regressione latente ma possono essere confondenti ed allungare i tempi di diagnosi.
Quando l’esordio è successivo al primo semestre di vita è più evidente l’arrestoregressione psicomotoria, specie se sono state acquisite tappe importanti dello sviluppo quali la stazione eretta o la deambulazione o alcuni elementi del linguaggio. Talvolta un ritardo più o meno sfumato nelle acquisizioni è già presente e successivamente si ha un progressivo aumento delle difficoltà motorie fino a perdita della deambulazione, se acquisita e della posizione seduta. Talvolta il coinvolgimento può essere inizialmente solo motorio; altre volte vi è un contemporaneo deterioramento motorio e mentale.
Il quadro clinico può essere confuso con una diplegia spastica non evolutiva da sofferenza pre o perinatale. Nella diagnosi differenziale devono essere considerati alcuni dati.
Dati in favore di danno ipossico-ischemico:
- Asfissia intrauterina
- Liquido amniotico tinto
- Parto distocico
- Prematurità
- Cause materne (ipertensione, preeclampsia, tossiemia gravidica, diabete)
- Gemellarità
- Immediati segni di sofferenza alla nascita
- Reperti tipici dell’ecografia cerebrale
Dati in favore di ECM:
- Gravidanza e parto regolari
- Parto a termine
- Intervallo libero
- Segni extraneurologici
- Anamnesi familiare
- Alterazioni biochimiche
- Decorso progressivo
Le manifestazioni neurologiche conseguenti a ECM possono coinvolgere ad esempio sia il Sistema Nervoso Centrale (SNC) che il Sistema Nervoso Periferico (ad esempio nella leucodistrofia metacromatica) o possono coinvolgere ad esempio il cervelletto e/o il tronco cerebrale oppure i nuclei della base (il 25% dei casi di sindrome di Leigh inizia nel 2º anno di vita).
In alcuni ECM è preminente il coinvolgimento della sostanza grigia (ceroidolipofuscinosi, sialidosi, sfingolipidosi) con un arresto dello sviluppo intellettivo, deterioramento mentale e alterazioni comportamentali frequenti, spesso sono precoci le manifestazioni epilettiche e l’atassia. In alcune forme di ECM il decorso è così lentamente progressivo che il quadro clinico di ritardo psicomotorio appare fisso, “statico”, non evolutivo; peraltro l’assenza di danno perinatale o di altre ipotesi causali, l’associazione eventuale di segni extraneurologici, possono indirizzare gli accertamenti verso un ECM: ad esempio fenilchetonuria, tirosinemia oculo-cutanea, mucopolisaccaridosi, ecc. Ripetute valutazioni cliniche possono essere utili per distinguere una forma statica da una forma progressiva metabolica.
Nelle forme ad esordio più tardivo, dal 3º-4º anno di vita fino all’adolescenza, inizialmente possono essere coinvolti alcuni sistemi neuronali ad esempio i tratti corticospinali, il cervelletto, i nuclei della base, i nervi periferici con sintomatologia correlata:
In alcuni ECM è preminente il coinvolgimento della sostanza grigia (ceroidolipofuscinosi, sialidosi, sfingolipidosi) con un arresto dello sviluppo intellettivo, deterioramento mentale e alterazioni comportamentali frequenti, spesso sono precoci le manifestazioni epilettiche e l’atassia. In alcune forme di ECM il decorso è così lentamente progressivo che il quadro clinico di ritardo psicomotorio appare fisso, “statico”, non evolutivo; peraltro l’assenza di danno perinatale o di altre ipotesi causali, l’associazione eventuale di segni extraneurologici, possono indirizzare gli accertamenti verso un ECM: ad esempio fenilchetonuria, tirosinemia oculo-cutanea, mucopolisaccaridosi, ecc. Ripetute valutazioni cliniche possono essere utili per distinguere una forma statica da una forma progressiva metabolica.
Nelle forme ad esordio più tardivo, dal 3º-4º anno di vita fino all’adolescenza, inizialmente possono essere coinvolti alcuni sistemi neuronali ad esempio i tratti corticospinali, il cervelletto, i nuclei della base, i nervi periferici con sintomatologia correlata:
a. paraplegia spastica progressiva (es: Malattia di Krabbe, Leucodistrofia metacromatica);
- emiplegia;
- atassia cerebellare;
- disturbi del movimento;
- epilessia;
- neuropatia progressiva;
- deterioramento cognitivo, modificazioni comportamentali (Tabella 5).
In alcuni ECM ad esordio tardivo la prima manifestazione che precede altre anche di molti mesi può essere un deterioramento mentale con progressive difficoltà scolastiche, alterazioni della personalità e del comportamento. I due più frequenti pattern di comportamento sono caratterizzati da irritabilità, agitazione, azioni violente, impulsive e irrazionali o al contrario da uno stato di calma e indifferenza. È importante che i neuropsichiatri siano allertati su una possibile causa genetico-metabolica, e ricerchino altri segni clinici, neurologici ed extraneurologici, e procedano ad indagini biochimiche-strumentali più specifiche. La presenza di un contemporaneo deterioramento cognitivo con riduzione della memoria, errori di sintassi, scarso orientamento temporo-spaziale fino ad arrivare ad uno stato di demenza devono indirizzare ad una attenta valutazione clinica nella ricerca di segni neurologici (aumento o assenza dei riflessi osteotendinei, segni piramidali o extrapiramidali, difetto visivo, alterazione dei movimenti coniugati degli occhi) o extraneurologici (ad esempio alterazioni cutanee tipo melanodermia o pellagra-like, epatomegalia etc). Talvolta la manifestazione d’esordio di ECM può essere un quadro francamente psichiatrico con una sindrome psicotica, depressione o allucinazioni. L’autismo è raramente associato a ECM ma tratti autistici si possono trovare in alcuni pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU), malattia di Sanfilippo, difetto di adenilsuccinatoliasi e nella ceroidolipofuscinosi precoce infantile; in quest’ultima sono riportati anche movimenti tipo “washing hands” ed altre stereotipie. L’effettuazione dello screening neonatale per la PKU non deve far dimenticare questa patologia e la possibilità di manifestazioni neurologiche di vario tipo (compresi quadri di diffusa alterazione della sostanza bianca) per diagnosi omessa a causa di screening neonatale falso-negativo o non eseguito.
L’atassia cerebellare può essere la manifestazione principale in alcuni ECM, ma non è mai un fenomeno isolato ed è variabilmente associata ad atassia sensoriale, segni piramidali, polimioclono, epilessia, deterioramento mentale.
Un’emiplegia spastica progressiva può essere la manifestazione iniziale, isolata anche per alcuni mesi, di forme ad esordio giovanile di leucodistrofia metacromatica e di malattia di Krabbe, di adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD) e di malattia di Leigh.
Le manifestazioni epilettiche possono essere occasionalmente presenti in tutte le encefalopatie da ECM, e non raramente sono presenti nelle forme evolutive in fase avanzata, solo in alcuni ECM rappresentano una frequente o principale e costante manifestazione. Sono una precoce manifestazione in molti ECM con polioencefalopatia mentre sono di solito rare e tardive nelle leucodistrofie. Quando le convulsioni sono precoci e rappresentano la principale manifestazione di un ECM, i problemi di diagnosi differenziale con le più comuni e frequenti encefalopatie acquisite e con l’epilessia primaria sono rilevanti. In alcuni ECM con encefalopatia lentamente progressiva, convulsioni generalizzate rare ed isolate possono precedere anche di molti mesi altri segni clinici ed in questi casi è quindi difficile ipotizzare una patologia genetico-metabolica specialmente se il pattern EEG è in accordo con un’epilessia generalizzata primaria. Viceversa può aiutare la diagnosi un deterioramento cognitivo mal correlabile con le manifestazioni epilettiche o con l’assunzione di farmaci. Le manifestazioni epilettiche negli ECM possono essere generalizzate di vario tipo, anche spasmi infantili, mentre estremamente rare sono le assenze tipiche come pure la sindrome di Lennox- Gastaut. Nessun tipo di convulsione è specifico per un ECM ma una epilessia mioclonica (scosse miocloniche multiple interessanti tutte le parti del corpo associate a convulsioni toniche, atoniche e assenze atipiche con ampie variazioni nel tempo), specialmente in un bambino di età inferiore ai 3 anni, deve indirizzare gli accertamenti anche verso una possibile causa genetico-metabolica. Analogamente non vi sono alterazioni EEG specifiche di ECM, tuttavia la presenza di un progressivo deterioramento dell’attività di fondo, eventualmente anche con perdita del pattern del sonno in un bambino con manifestazioni epilettiche deve suggerire un’encefalopatia progressiva e un possibile ECM. In alcuni ECM le manifestazioni convulsive sono correlate a ipoglicemia (ad es. difetti della b-ossidazione mitocondriale, organicoacidurie e difetti del metabolismo dei carboidrati). Recentemente è stato segnalato un ECM caratterizzato da convulsioni ipoglicemiche in soggetti con iperinsulinismo-iperammoniemia, causato da mutazione nel gene della glutammato deidrogenasi. La persistenza di ipoglicemia (achetotica) nell’iperinsulinismo è responsabile di danni cerebrali permanenti e secondariamente di frequenti manifestazioni epilettiche. Importante è il riconoscimento e l’introduzione di una terapia precoce e adeguata (le forme di iperinsulinismo- iperammoniemia sono responsive a dieta e diazossido). I pazienti affetti da iperinsulinismo-iperammoniemia presentano nel 1º anno di vita manifestazioni convulsive dopo il pasto specie se proteico, spesso allo svezzamento, in quanto la leucina alimentare stimola il rilascio di insulina.
I disturbi del movimento, cioè movimenti anormali involontari quali corea, atetosi, distonia, mioclono non epilettico, tremori, tic, ballismo sono manifestazioni neurologiche frequenti in età pediatrica, solitamente associati ad alterazioni del tono muscolare e della postura (rigidità, ipocinesia, bradicinesia); talvolta diversi tipi di movimento involontario possone coesistere (es. corea ed atetosi). Cause frequentemente ritenute responsabili di disturbi del movimento sono la sofferenza neonatale ipossico-ischemica (paralisi cerebrale extrapiramidale) o le infezioni, ma deve essere anche considerata la possibilità di una eziologia genetica o genetico-metabolica. Molti ECM possono infatti determinare disturbi del movimento. Sono difetti coinvolgenti i più diversi metabolismi e pertanto diversi sono i meccanismi patogenetici dimostrati o ipotizzati come ad esempio:
L’atassia cerebellare può essere la manifestazione principale in alcuni ECM, ma non è mai un fenomeno isolato ed è variabilmente associata ad atassia sensoriale, segni piramidali, polimioclono, epilessia, deterioramento mentale.
Un’emiplegia spastica progressiva può essere la manifestazione iniziale, isolata anche per alcuni mesi, di forme ad esordio giovanile di leucodistrofia metacromatica e di malattia di Krabbe, di adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD) e di malattia di Leigh.
Le manifestazioni epilettiche possono essere occasionalmente presenti in tutte le encefalopatie da ECM, e non raramente sono presenti nelle forme evolutive in fase avanzata, solo in alcuni ECM rappresentano una frequente o principale e costante manifestazione. Sono una precoce manifestazione in molti ECM con polioencefalopatia mentre sono di solito rare e tardive nelle leucodistrofie. Quando le convulsioni sono precoci e rappresentano la principale manifestazione di un ECM, i problemi di diagnosi differenziale con le più comuni e frequenti encefalopatie acquisite e con l’epilessia primaria sono rilevanti. In alcuni ECM con encefalopatia lentamente progressiva, convulsioni generalizzate rare ed isolate possono precedere anche di molti mesi altri segni clinici ed in questi casi è quindi difficile ipotizzare una patologia genetico-metabolica specialmente se il pattern EEG è in accordo con un’epilessia generalizzata primaria. Viceversa può aiutare la diagnosi un deterioramento cognitivo mal correlabile con le manifestazioni epilettiche o con l’assunzione di farmaci. Le manifestazioni epilettiche negli ECM possono essere generalizzate di vario tipo, anche spasmi infantili, mentre estremamente rare sono le assenze tipiche come pure la sindrome di Lennox- Gastaut. Nessun tipo di convulsione è specifico per un ECM ma una epilessia mioclonica (scosse miocloniche multiple interessanti tutte le parti del corpo associate a convulsioni toniche, atoniche e assenze atipiche con ampie variazioni nel tempo), specialmente in un bambino di età inferiore ai 3 anni, deve indirizzare gli accertamenti anche verso una possibile causa genetico-metabolica. Analogamente non vi sono alterazioni EEG specifiche di ECM, tuttavia la presenza di un progressivo deterioramento dell’attività di fondo, eventualmente anche con perdita del pattern del sonno in un bambino con manifestazioni epilettiche deve suggerire un’encefalopatia progressiva e un possibile ECM. In alcuni ECM le manifestazioni convulsive sono correlate a ipoglicemia (ad es. difetti della b-ossidazione mitocondriale, organicoacidurie e difetti del metabolismo dei carboidrati). Recentemente è stato segnalato un ECM caratterizzato da convulsioni ipoglicemiche in soggetti con iperinsulinismo-iperammoniemia, causato da mutazione nel gene della glutammato deidrogenasi. La persistenza di ipoglicemia (achetotica) nell’iperinsulinismo è responsabile di danni cerebrali permanenti e secondariamente di frequenti manifestazioni epilettiche. Importante è il riconoscimento e l’introduzione di una terapia precoce e adeguata (le forme di iperinsulinismo- iperammoniemia sono responsive a dieta e diazossido). I pazienti affetti da iperinsulinismo-iperammoniemia presentano nel 1º anno di vita manifestazioni convulsive dopo il pasto specie se proteico, spesso allo svezzamento, in quanto la leucina alimentare stimola il rilascio di insulina.
I disturbi del movimento, cioè movimenti anormali involontari quali corea, atetosi, distonia, mioclono non epilettico, tremori, tic, ballismo sono manifestazioni neurologiche frequenti in età pediatrica, solitamente associati ad alterazioni del tono muscolare e della postura (rigidità, ipocinesia, bradicinesia); talvolta diversi tipi di movimento involontario possone coesistere (es. corea ed atetosi). Cause frequentemente ritenute responsabili di disturbi del movimento sono la sofferenza neonatale ipossico-ischemica (paralisi cerebrale extrapiramidale) o le infezioni, ma deve essere anche considerata la possibilità di una eziologia genetica o genetico-metabolica. Molti ECM possono infatti determinare disturbi del movimento. Sono difetti coinvolgenti i più diversi metabolismi e pertanto diversi sono i meccanismi patogenetici dimostrati o ipotizzati come ad esempio:
a. alterazione del contenuto in metalli dei nuclei della base (rame nella malattia di Wilson, ferro nella malattia di Hallevorden-Spatz);
- disturbi dell’omeostasi osmotica o dell’equilibrio acido-base (organicoacidurie, deficit del ciclo dell’urea);
- disturbi di neurotrasmettitori (difetti del metabolismo delle biopterine e del triptofano);
- distorsione della geometria neuronale (malattie d’accumulo lisosomiale).
Nella malattia di Lesch-Nyhan, difetto X-linked del metabolismo delle purine, i sintomi extrapiramidali compaiono generalmente dopo il primo anno di vita mentre il ritardo psicomotorio è già evidente fin dai primi mesi; altre manifestazioni caratteristiche sono la tendenza all’automutilazione e la calcolosi renale secondaria all’iperuricemia, quest’ultima può essere il primo segno clinico rilevato e l’insufficienza renale è spesso responsabile del decesso. Coreo-atetosi ad esordio nel 2º-3ºanno di vita può essere la prima importante manifestazione dell’Atassia-Teleangectasica o m. di Louis-Bar, altri segni clinici sono l’asinergia oculocefalica, teleangectasie congiuntivali, infezioni respiratorie ricorrenti, bassi livelli plasmatici di IgA.
La malattia metabolica congenita più comunemente conosciuta come responsabile di disturbi del movimento è la malattia di Wilson, ma la sintomatologia neurologica è raramente presente in età pediatrica manifestandosi solitamente nella seconda decade di vita mentre il coinvolgimento epatico è più precoce e spesso scoperto per un casuale riscontro di ipertransaminasemia. Le manifestazioni neurologiche mostrano due pattern maggiori, spesso dissociati: una rigidità parkinsoniana generalizzata con disartria, disfagia, facies amimica, spasmi dolorosi o invece tremori grossolani posturali e intenzionali. La dimostrazione dell’anello corneale di Kayser-Fleischer e la determinazione plasmatica di rame e ceruloplasmina, la cupruria (di base ed eventualmente dopo carico di penicillamina), il dosaggio del rame epatico consentono la diagnosi.
La malattia metabolica congenita più comunemente conosciuta come responsabile di disturbi del movimento è la malattia di Wilson, ma la sintomatologia neurologica è raramente presente in età pediatrica manifestandosi solitamente nella seconda decade di vita mentre il coinvolgimento epatico è più precoce e spesso scoperto per un casuale riscontro di ipertransaminasemia. Le manifestazioni neurologiche mostrano due pattern maggiori, spesso dissociati: una rigidità parkinsoniana generalizzata con disartria, disfagia, facies amimica, spasmi dolorosi o invece tremori grossolani posturali e intenzionali. La dimostrazione dell’anello corneale di Kayser-Fleischer e la determinazione plasmatica di rame e ceruloplasmina, la cupruria (di base ed eventualmente dopo carico di penicillamina), il dosaggio del rame epatico consentono la diagnosi.
Manifestazioni extraneurologiche - La presenza di manifestazioni sistemiche, viscerali e a carico di altri organi o apparati è importante per la diagnosi e rappresenta una chiave utile per indirizzare verso gruppi di ECM o verso uno specifico ECM.Cute e annessi - Cute e capelli chiari possono evocare la fenilchetonuria classica, viceversa iperpigmentazione cutanea, espressione di insufficienza surrenalica, può indirizzare verso una Adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD). L’alterazione tipo pili torti è specifica della malattia di Menkes solitamente non presente alla nascita si presente nei mesi successivi; capelli secchi con aspetto della tricoressi nodosa è indicativo di argininsuccinicoaciduria ma è osservata anche in alcuni difetti mitocondriali ad esordio precoce. Ipertricosi e sopracciglia folte sono presenti nelle mucopolisaccaridosi (MPS) e nelle mucolipidosi.Circonferenza cranica - In genere la circonferenza cranica è normale alla nascita con a volte successiva riduzione della velocità di crescita, come espressione di un danno progressivo cerebrale, e conseguente microcrania. Macrocefalia, espressione di un aumento del volume dell’encefalo o di idrocefalo, può essere presente già alla nascita nella glutarico aciduria tipo I, e successivamente in alcune leucodistrofie, gangliosidosi e MPS. Microcefalia ad esordio prenatale è presente in un difetto recentemente identificato, il difetto di sintesi di serina, causa di grave encefalopatia epilettica ad esordio precoce e scarso accrescimento.Facies - Lineamenti grossolani si accentuano nel tempo fino a configurare la facies a “gargouille” nella MPS I e II, mentre sono meno evidenti in altre MPS e glicoproteinosi.Occhio - Strabismo, nistagmo, movimenti oculari anomali, degenerazione pigmentaria della retina, macchia “rosso-ciliegia” ed altre degenerazioni maculari, atrofia ottica, paralisi oculare nucleare e sopranucleare possono essere presenti. Anche alterazioni oculari extraneurologiche come ad esempio la cataratta, la lussazione del cristallino, le opacità corneali, il glaucoma a volte fanno parte del quadro clinico.Fegato e milza - La presenza di epatosplenomegalia può indirizzare specificatamente verso LSD (es. malattia di Gaucher, malattia di Nieman-Pick). L’epatomegalia è presente in differenti gruppi di malattie(glicogenosi, dif ciclo urea, perossisomiali, malattia di Wilson).
Accrescimento staturo-ponderale - Problemi di accrescimento con vomito, anoressia, diarrea e dismotilità intestinale possono essere presenti in alcune aminoacidopatie, difetti del ciclo dell’urea, organicoacidurie, sindrome CDG, alcune malattie mitocondriali (Pearson, MNGIE, Melas); steatorrea ed epatopatia nella malattia di Refsum. Il difetto di crescita può invece far parte integrante del quadro clinico come nelle MPS, glicoproteinosi, e malattie mitocondriali. Il fenotipo marfanoide è tipico dell’omocistinuria.Apparato osteo-articolare - “Disostosis multiplex”, limitazioni articolari e gibbo dorsolombare possono essere manifestazioni di malattia da accumulo lisosomiale. Dolori osteoarticolari in età pediatrica, fino a vere e proprie “crisi osseee”, che possono erroneamente portare a diagnosi non corretta di malattia reumatica o reumatoide per spesso l’associata presenza di rialzo febbrile, sono presenti nella malattia di Gaucher e nella M. di Fabry; in entrambe le patologie è oggi disponibile terapia enzimatica sostitutiva e pertanto è molto importante ai fini di una buona prognosi una diagnosi precoce.Alterazioni respiratorie - Turbe del respiro possono essere secondarie ad alterazioni dell’equilibrio acido-base o ad iperammoniemia (organicoacidurie e difetti del ciclo dell’urea), ma presenti anche nella sindrome di Leigh; infiltrazioni polmonari miliariformi nelle malattie di Niemann-Pick, di Gaucher e di Farber.Apparato cardiovascolare - Alterazioni cardiache (ad esempio cardiomiopatia, alterazioni valvolari, alterazioni del ritmo cardiaco) e/o vascolari si riscontrano nella malattia di Fabry, malattie mitocondriali, difetti b-ossidazione, MPS, malattia di Menkes, omocistinuria ecc; pericardite e/o miocardiopatia nella sindrome CDG.Rene - Nefropatie, tubulopatie, insufficienza renale, calcolosi possono essere manifestazioni cliniche in alcuni ECM. Recentemente descritto un difetto mitocondriale del metabolismo Coenzima Q causa di sindrome nefrosica rapidamente evolutiva in insufficienza renale ma responsivo, se precocemente trattato, a terapia con Coenzima Q.Alterazioni uditive - In numerose LSD (MPS, glicoproteinosi) è presente difetto uditivo neurosensoriale e trasmissivo. Iperacusia con abnorme risposta (estensoria delle mani e degli arti seguita da mioclonie) agli stimoli uditivi improvvisi è costantemente presente nella malattia di Tay-Sachs e di Sandhoff, meno frequente nella malattia di Krabbe e nella gangliosidosi GM1.Malformazioni - Nell’ultimo decennio, a differenza di quanto ritenuto in passato, è apparso evidente che alcuni ECM possono essere responsabili di malformazioni sia cerebrali (Tabella 7) che somatiche. Esempio tipico la sindrome di Zellweger dove sono presenti dismorfismi faciali, fronte alta, epicanto, orecchio esterno malformato, micrognazia, pliche del collo abbondanti, displasia cistica renale; rizomelia nella condrodisplasia puntata rizomelica. Malformazioni faciali, oculari, degli arti, genito-urinarie, cardiache etc, si osservano in altri ECM quali la glutarico aciduria tipo II e la sindrome di Smith-Lemli-Opitz. I meccanismi teratogenetici in queste malattie non sono ancora perfettamente chiariti: tossicità diretta di metaboliti anormali o in elevate concentrazioni o carenza di prodotti a valle del difetto enzimatico. Nei difetti del colesterolo è stato dimostrato un importante ruolo del colesterolo nello sviluppo del sistema nervoso e sistema scheletrico. Da non dimenticare la embrio-fetopatia da iperfenilalaninemia materna (donne affette che non hanno eseguito lo screening neonatale o hanno interrotto la dieta), i cui neonati presentano basso peso alla nascita, microcefalia, dismorfismi simili alla sindrome feto-alcolica, palatoschisi, malformazioni cardiache, atresia esofagea, malformazioni ano-rettali e intestinali. Successivamente possono sviluppare epilessia di vario tipo. Dietoterapia preconcepimento e durante la gravidanza con monitoraggio fenilalaninemia che si deve mantenere al di sotto di 250 µM consente la prevenzione della fetopatia.
Accrescimento staturo-ponderale - Problemi di accrescimento con vomito, anoressia, diarrea e dismotilità intestinale possono essere presenti in alcune aminoacidopatie, difetti del ciclo dell’urea, organicoacidurie, sindrome CDG, alcune malattie mitocondriali (Pearson, MNGIE, Melas); steatorrea ed epatopatia nella malattia di Refsum. Il difetto di crescita può invece far parte integrante del quadro clinico come nelle MPS, glicoproteinosi, e malattie mitocondriali. Il fenotipo marfanoide è tipico dell’omocistinuria.Apparato osteo-articolare - “Disostosis multiplex”, limitazioni articolari e gibbo dorsolombare possono essere manifestazioni di malattia da accumulo lisosomiale. Dolori osteoarticolari in età pediatrica, fino a vere e proprie “crisi osseee”, che possono erroneamente portare a diagnosi non corretta di malattia reumatica o reumatoide per spesso l’associata presenza di rialzo febbrile, sono presenti nella malattia di Gaucher e nella M. di Fabry; in entrambe le patologie è oggi disponibile terapia enzimatica sostitutiva e pertanto è molto importante ai fini di una buona prognosi una diagnosi precoce.Alterazioni respiratorie - Turbe del respiro possono essere secondarie ad alterazioni dell’equilibrio acido-base o ad iperammoniemia (organicoacidurie e difetti del ciclo dell’urea), ma presenti anche nella sindrome di Leigh; infiltrazioni polmonari miliariformi nelle malattie di Niemann-Pick, di Gaucher e di Farber.Apparato cardiovascolare - Alterazioni cardiache (ad esempio cardiomiopatia, alterazioni valvolari, alterazioni del ritmo cardiaco) e/o vascolari si riscontrano nella malattia di Fabry, malattie mitocondriali, difetti b-ossidazione, MPS, malattia di Menkes, omocistinuria ecc; pericardite e/o miocardiopatia nella sindrome CDG.Rene - Nefropatie, tubulopatie, insufficienza renale, calcolosi possono essere manifestazioni cliniche in alcuni ECM. Recentemente descritto un difetto mitocondriale del metabolismo Coenzima Q causa di sindrome nefrosica rapidamente evolutiva in insufficienza renale ma responsivo, se precocemente trattato, a terapia con Coenzima Q.Alterazioni uditive - In numerose LSD (MPS, glicoproteinosi) è presente difetto uditivo neurosensoriale e trasmissivo. Iperacusia con abnorme risposta (estensoria delle mani e degli arti seguita da mioclonie) agli stimoli uditivi improvvisi è costantemente presente nella malattia di Tay-Sachs e di Sandhoff, meno frequente nella malattia di Krabbe e nella gangliosidosi GM1.Malformazioni - Nell’ultimo decennio, a differenza di quanto ritenuto in passato, è apparso evidente che alcuni ECM possono essere responsabili di malformazioni sia cerebrali (Tabella 7) che somatiche. Esempio tipico la sindrome di Zellweger dove sono presenti dismorfismi faciali, fronte alta, epicanto, orecchio esterno malformato, micrognazia, pliche del collo abbondanti, displasia cistica renale; rizomelia nella condrodisplasia puntata rizomelica. Malformazioni faciali, oculari, degli arti, genito-urinarie, cardiache etc, si osservano in altri ECM quali la glutarico aciduria tipo II e la sindrome di Smith-Lemli-Opitz. I meccanismi teratogenetici in queste malattie non sono ancora perfettamente chiariti: tossicità diretta di metaboliti anormali o in elevate concentrazioni o carenza di prodotti a valle del difetto enzimatico. Nei difetti del colesterolo è stato dimostrato un importante ruolo del colesterolo nello sviluppo del sistema nervoso e sistema scheletrico. Da non dimenticare la embrio-fetopatia da iperfenilalaninemia materna (donne affette che non hanno eseguito lo screening neonatale o hanno interrotto la dieta), i cui neonati presentano basso peso alla nascita, microcefalia, dismorfismi simili alla sindrome feto-alcolica, palatoschisi, malformazioni cardiache, atresia esofagea, malformazioni ano-rettali e intestinali. Successivamente possono sviluppare epilessia di vario tipo. Dietoterapia preconcepimento e durante la gravidanza con monitoraggio fenilalaninemia che si deve mantenere al di sotto di 250 µM consente la prevenzione della fetopatia.
Tabella 7. ECM CAUSA DI DIFETTI DI SVILUPPO DEL SNCModificato da Lyon G.. Adams R.D.. Kolodny Y.; 1996 | |
Malattie | Tipo di difetto |
Malattia di Zellweger | Anomalie degli strati corticali e della girazione. eterotopie. ipomielinizzazione. lesioni cistiche |
Disordini perossisomiali con fenotipo Zellweger-like | Alterazioni simili ma meno costanti e più limitate |
Deficit di piruvato-deidrogenasi in maschi e femmine eterozigoti | Eterotopia delle olive inferiori, eterotopia periventricolare, frammentazione dei nuclei dentati Difetto del corpo calloso (agenesia o atrofia estrema) assenza piramidi bulbari Diffusa atrofia degli emisferi cerebrali, necrosi cistica della sostanza bianca e dei gangli basali |
Deficit di piruvato carbossilasi | Necrosi cistica della sostanza bianca; corpo calloso assottigliato |
Glutaricoaciduria tipo II | Displasia corticale; disordini della migrazione neuronale? |
Iperglicinemia non chetotica | Agenesia del corpo calloso; displasia corticale |
Deficit del cofattore molibdeno (deficit di sulfito ossidasi) | Necrosi multicistica della sostanza bianca |
Acidemia 3-idrossiisobutirrica | Pachigiria; anomalie di migrazione? Agenesia del corpo calloso Calcificazione frontali e subependimali |
Defict di 3 -idrossibutiril-CoA deacilasi | Agenesia del corpo calloso e del giro del cingolo |
Sindrome di Smith-Lemli-Opitz | Difetti nel cervelletto e negli emisferi cerebrali |
Defict di carnitinapalmitoiltransferasi II | Displasia corticale |
PKU materna (non trattata) | Anomalie cerebrali multiple |
DIAGNOSI
L’iter diagnostico negli ECM può essere molto complesso e deve sempre partire dalla clinica per condurre attraverso mirate indagini biochimiche molecolari e strumentali, alla conferma o meno del sospetto. Un ritardo o una diagnosi non corretta possono comportare, oltre al ritardo di una terapia specifica, il ripetersi della medesima patologia nello stesso nucleo familiare.
Molti test eseguiti con procedure standard in un laboratorio di base (test routinari) possono essere utili nella diagnosi delle malattie metaboliche, purchè vengano correttamente interpretati ed utilizzati per indirizzare verso indagini mirate e specifiche di tipo biochimico, molecolare e radiologico. Fra gli esami biochimici sono di importanza diagnostica glicemia, chetoni, equilibrio acido base, ammonio, urea, acido lattico e piruvico, elettroliti, AST, ALT, uricemia, colesterolo, trigliceridi, lipoproteine, rame, ceruloplasmina; nel liquor la valutazione dei neurotrasmettitori come anche di proteine, glucosio, acido lattico, aminoacidi, GABA, acidi organici. Lo striscio periferico con la presenza di linfociti vacuolati o il reperto di bassi livelli di colesterolo, possono indirizzare verso malattie a decorso cronico come le malattie da accumulo lisosomiale o la sindrome di Smith-Lemli-Opitz.
In alcuni pazienti con sintomatologia aspecifica esami di laboratorio di “routine” possono indirizzare verso una malattia metabolica (ad esempio iperuricemia verso una glicogenosi o un difetto della gluconeogenesi o dell b-ossidazione e viceversa ipouricemia verso un difetto del metabolismo delle purine o di cofattore molibdeno).
Un aumento delle transaminasi rilevato in corso di esami di routine può rappresentare la prima spia di ECM in un paziente ancora asintomatico o con manifestazioni cliniche molto sfumate (ad es. M.di Wilson, M di Niemann-Pick). L’aumento di transaminasi può essere espressione di un coinvolgimento muscolare, confermato da elevazione di creatinchinasi, in assenza di evidente sintomatologia in malattia di Pompe ad esordio tardivo.
D’altra parte in alcuni casi un quadro specifico RM encefalo associato a segni e sintomi indicativi, può rapidamente portare ad una mirata indagine biochimica e/o molecolare o ad entrambe (ad esempio a determinazione dei VLCFA plasmatici in sospetta X-ALD, o a determinazione degli acidi organici urinari, della aspartoacilasi e analisi molecolari nel sospetto di malattia di Canavan).
Analisi di Metaboliti Specifici e Dosaggi Enzimatici
I dati clinico-anamnestici, gli esami ematochimici ed urinari di base insieme alle indagini strumentali orientano verso accertamenti più complessi quali analisi degli aminoacidi plasmatici ed urinari, acidi organici ed acido orotico urinari, la determinazione delle acilcarnitine in Tandem Massa (LC/MS/MS), VLCFA, glicosfingolipidi, oligosaccaridi e mucopolisaccaridi urinari, l’analisi delle purine e pirimidine. Nelle maggior parte delle ECM l’analisi dei metaboliti può indirizzare o può consentire la diagnosi di malattia. Ad esempio in alcune acidurie organiche quali la malonico aciduria la presenza di acido malonico nelle urine conferma la diagnosi. In altri casi come ad esempio nella metilmalonico aciduria e nel deficit multiplo di carbossilasi i metaboliti pur confermando la diagnosi, non permettono di discriminare il tipo di difetto. In questi casi altre analisi aggiuntive (ad esempio omocisteina) ma soprattutto l’analisi enzimatica e/o molecolare consente la diagnosi precisa. Ancora oggi, in alcuni casi, la conferma del difetto può richiedere studi di complementazione o di up-take che sono indaginosi ed eseguibili solo in pochi laboratori. È importante selezionare attentamente il tipo di cellule o il tessuto su cui effettuare quel particolare test enzimatico: plasma, leucociti o fibroblasti in coltura, talvolta frammenti di muscolo o di fegato, oppure globuli rossi interi.
L’iter diagnostico negli ECM può essere molto complesso e deve sempre partire dalla clinica per condurre attraverso mirate indagini biochimiche molecolari e strumentali, alla conferma o meno del sospetto. Un ritardo o una diagnosi non corretta possono comportare, oltre al ritardo di una terapia specifica, il ripetersi della medesima patologia nello stesso nucleo familiare.
Molti test eseguiti con procedure standard in un laboratorio di base (test routinari) possono essere utili nella diagnosi delle malattie metaboliche, purchè vengano correttamente interpretati ed utilizzati per indirizzare verso indagini mirate e specifiche di tipo biochimico, molecolare e radiologico. Fra gli esami biochimici sono di importanza diagnostica glicemia, chetoni, equilibrio acido base, ammonio, urea, acido lattico e piruvico, elettroliti, AST, ALT, uricemia, colesterolo, trigliceridi, lipoproteine, rame, ceruloplasmina; nel liquor la valutazione dei neurotrasmettitori come anche di proteine, glucosio, acido lattico, aminoacidi, GABA, acidi organici. Lo striscio periferico con la presenza di linfociti vacuolati o il reperto di bassi livelli di colesterolo, possono indirizzare verso malattie a decorso cronico come le malattie da accumulo lisosomiale o la sindrome di Smith-Lemli-Opitz.
In alcuni pazienti con sintomatologia aspecifica esami di laboratorio di “routine” possono indirizzare verso una malattia metabolica (ad esempio iperuricemia verso una glicogenosi o un difetto della gluconeogenesi o dell b-ossidazione e viceversa ipouricemia verso un difetto del metabolismo delle purine o di cofattore molibdeno).
Un aumento delle transaminasi rilevato in corso di esami di routine può rappresentare la prima spia di ECM in un paziente ancora asintomatico o con manifestazioni cliniche molto sfumate (ad es. M.di Wilson, M di Niemann-Pick). L’aumento di transaminasi può essere espressione di un coinvolgimento muscolare, confermato da elevazione di creatinchinasi, in assenza di evidente sintomatologia in malattia di Pompe ad esordio tardivo.
D’altra parte in alcuni casi un quadro specifico RM encefalo associato a segni e sintomi indicativi, può rapidamente portare ad una mirata indagine biochimica e/o molecolare o ad entrambe (ad esempio a determinazione dei VLCFA plasmatici in sospetta X-ALD, o a determinazione degli acidi organici urinari, della aspartoacilasi e analisi molecolari nel sospetto di malattia di Canavan).
Analisi di Metaboliti Specifici e Dosaggi Enzimatici
I dati clinico-anamnestici, gli esami ematochimici ed urinari di base insieme alle indagini strumentali orientano verso accertamenti più complessi quali analisi degli aminoacidi plasmatici ed urinari, acidi organici ed acido orotico urinari, la determinazione delle acilcarnitine in Tandem Massa (LC/MS/MS), VLCFA, glicosfingolipidi, oligosaccaridi e mucopolisaccaridi urinari, l’analisi delle purine e pirimidine. Nelle maggior parte delle ECM l’analisi dei metaboliti può indirizzare o può consentire la diagnosi di malattia. Ad esempio in alcune acidurie organiche quali la malonico aciduria la presenza di acido malonico nelle urine conferma la diagnosi. In altri casi come ad esempio nella metilmalonico aciduria e nel deficit multiplo di carbossilasi i metaboliti pur confermando la diagnosi, non permettono di discriminare il tipo di difetto. In questi casi altre analisi aggiuntive (ad esempio omocisteina) ma soprattutto l’analisi enzimatica e/o molecolare consente la diagnosi precisa. Ancora oggi, in alcuni casi, la conferma del difetto può richiedere studi di complementazione o di up-take che sono indaginosi ed eseguibili solo in pochi laboratori. È importante selezionare attentamente il tipo di cellule o il tessuto su cui effettuare quel particolare test enzimatico: plasma, leucociti o fibroblasti in coltura, talvolta frammenti di muscolo o di fegato, oppure globuli rossi interi.
Analisi del DNA
Negli ECM l’analisi genetico molecolare del DNA può svolgere sia un ruolo primario che di supporto per la conferma diagnostica e per il consiglio genetico. Tale analisi diventa indispensabile per la diagnosi certa dei disordini in cui vi è alterazione di una proteina strutturale e/o enzimatica tessuto specifica e tale tessuto è difficilmente ottenibile. La diagnosi in questi casi viene eseguita con lo studio del gene coinvolto (ad es. disordini della formazione della mielina, deficit di OTC, sindrome di Barth). Lo studio del DNA è importante anche nell’individuazione degli eterozigoti sia nelle malattie autosomiche recessive che X-linked. Ad esempio nelle malattie da accumulo lisosomiale, i portatori delle forme autosomiche recessive possono presentare attività enzimatica borderline con i valori normali e pertanto non possono essere diagnosticati come tali. Nelle malattie X linked, le portatrici, grazie alla lyonizzazione, possono presentare una attività enzimatica nella norma. L’analisi del DNA in questi casi porta alla sicura assegnazione dello stato di portatore, permette l’identificazione di pazienti presintomatici e spesso, grazie alla correlazione genotipo fenotipo, può aiutare a stabilire la prognosi ed infine consentire la diagnosi prenatale. È importante comunque sottolineare che i risultati dello studio del DNA devono essere valutati nel contesto del quadro clinico generale e dei risultati biochimici, poiché mutazioni differenti possono essere responsabili della medesima malattia e, viceversa, una stessa mutazione può dar luogo a fenotipi clinici diversi (importanza di fattori genetici ed ambientali).Studi istologici - Esami bioptici
Lo studio delle cellule del sangue periferico, come già accennato, e/o dell’aspirato midollare mostra in alcune malattie cellule caratteristiche: vacuoli e/o granuli nei linfociti, granulazioni grossolane nei granulociti, acantociti, cellule di Gaucher ed istiociti blu mare nel midollo osseo (rispettivamente in malattie d’accumulo lisosomiale e ceroidolipofuscinosi tipo 3, abetalipoproteinemia, Gaucher, Niemann-Pick Tipo C).
L’esame di tessuti da biopsia rimane una procedura diagnostica importante per la diagnosi di alcuni ECM in cui vi sono anomalie specifiche a livello cutaneo, congiuntivale, del nervo periferico o del muscolo scheletrico. Nella ceroidolipofuscinosi tardo-infantile ad esempio vi sono inclusioni curvilinee nei fibroblasti ottenuti da espianto cutaneo; in alcune malattie mitocondriali (MERRF, Melas) sono presenti ragged red fibers su biopsia muscolare; nella malattia da poliglucosani dell’adulto vi sono tipici depositi a livello del nervo periferico; nelle MPS e in altre LSD inclusioni intralisosomiali nelle cellule mesenchimali.
È importante la conservazione di materiali bioptici (esempio coltura fibroblasti da biopsia cutanea) e di liquidi biologici da utilizzare per eventuali accertamenti diagnostici successivi.
Negli ECM l’analisi genetico molecolare del DNA può svolgere sia un ruolo primario che di supporto per la conferma diagnostica e per il consiglio genetico. Tale analisi diventa indispensabile per la diagnosi certa dei disordini in cui vi è alterazione di una proteina strutturale e/o enzimatica tessuto specifica e tale tessuto è difficilmente ottenibile. La diagnosi in questi casi viene eseguita con lo studio del gene coinvolto (ad es. disordini della formazione della mielina, deficit di OTC, sindrome di Barth). Lo studio del DNA è importante anche nell’individuazione degli eterozigoti sia nelle malattie autosomiche recessive che X-linked. Ad esempio nelle malattie da accumulo lisosomiale, i portatori delle forme autosomiche recessive possono presentare attività enzimatica borderline con i valori normali e pertanto non possono essere diagnosticati come tali. Nelle malattie X linked, le portatrici, grazie alla lyonizzazione, possono presentare una attività enzimatica nella norma. L’analisi del DNA in questi casi porta alla sicura assegnazione dello stato di portatore, permette l’identificazione di pazienti presintomatici e spesso, grazie alla correlazione genotipo fenotipo, può aiutare a stabilire la prognosi ed infine consentire la diagnosi prenatale. È importante comunque sottolineare che i risultati dello studio del DNA devono essere valutati nel contesto del quadro clinico generale e dei risultati biochimici, poiché mutazioni differenti possono essere responsabili della medesima malattia e, viceversa, una stessa mutazione può dar luogo a fenotipi clinici diversi (importanza di fattori genetici ed ambientali).Studi istologici - Esami bioptici
Lo studio delle cellule del sangue periferico, come già accennato, e/o dell’aspirato midollare mostra in alcune malattie cellule caratteristiche: vacuoli e/o granuli nei linfociti, granulazioni grossolane nei granulociti, acantociti, cellule di Gaucher ed istiociti blu mare nel midollo osseo (rispettivamente in malattie d’accumulo lisosomiale e ceroidolipofuscinosi tipo 3, abetalipoproteinemia, Gaucher, Niemann-Pick Tipo C).
L’esame di tessuti da biopsia rimane una procedura diagnostica importante per la diagnosi di alcuni ECM in cui vi sono anomalie specifiche a livello cutaneo, congiuntivale, del nervo periferico o del muscolo scheletrico. Nella ceroidolipofuscinosi tardo-infantile ad esempio vi sono inclusioni curvilinee nei fibroblasti ottenuti da espianto cutaneo; in alcune malattie mitocondriali (MERRF, Melas) sono presenti ragged red fibers su biopsia muscolare; nella malattia da poliglucosani dell’adulto vi sono tipici depositi a livello del nervo periferico; nelle MPS e in altre LSD inclusioni intralisosomiali nelle cellule mesenchimali.
È importante la conservazione di materiali bioptici (esempio coltura fibroblasti da biopsia cutanea) e di liquidi biologici da utilizzare per eventuali accertamenti diagnostici successivi.
Esami strumentali
La radiologia convenzionale - dello scheletro può rivelare il quadro caratteristico di alterazioni ossee a tipo “disostosis multiplex” in alcune LSD, calcificazioni patellari nella m. di Zellweger, cardiomegalia in molte patologie metaboliche o alterazioni polmonari con aspetto reticologranulare nella malattia di Niemann- Pick.La ecografia - è utile per lo studio di cuore, fegato, milza e reni. La ecografia cerebrale sia prenatale che perinatale può evidenziare anomalie di sviluppo o lesioni cerebrali acquisite o genetiche.La RM encefalo - che ha sostituito la TC nella maggior parte delle indicazioni fuorché ad esempio nello studio delle calcificazioni cerebrali, la angioRM e la RMS hanno un ruolo diagnostico fondamentale nello studio della sostanza grigia, sostanza bianca, liquido cerebrospinale, nello studio della perfusione cerebrale e di vari metaboliti a livello cerebrale.Esami elettrofisiologici - Nell’approccio clinico alle malattie metaboliche l’elettrofisiologia ha raramente un ruolo diagnostico primario. Può comunque indirizzare, ad esempio il rilievo di alterazione velocità di conduzione o di alterazioni miopatiche, ad esami mirati contribuendo ad una diagnosi precoce e alla valutazione dell’efficacia di una eventuale terapia.L’elettroencefalogramma (EEG) in generale ha un ruolo raramente importante nella diagnosi di ECM. La velocità di conduzione nervosa (VCN) e l’elettromiografia (EMG) sono importanti nella valutazione del coinvolgimento del sistema neuromuscolare. I potenziali evocati uditivi (BAEPs) permettono di evidenziare una sordità e possono essere l’unica possibilità diagnostica in bambini piccoli. I potenziali evocati visivi (PEV) consentono di stabilire la sede della lesione: centrale o periferica. I potenziali somatosensoriali (PESS) possono essere utili nel confermare lesioni a livello del midollo spinale. L’Elettroretinogramma è un esame che consente di evidenziare lesioni dell’epitelio sensoriale della retina molto precocemente.
La radiologia convenzionale - dello scheletro può rivelare il quadro caratteristico di alterazioni ossee a tipo “disostosis multiplex” in alcune LSD, calcificazioni patellari nella m. di Zellweger, cardiomegalia in molte patologie metaboliche o alterazioni polmonari con aspetto reticologranulare nella malattia di Niemann- Pick.La ecografia - è utile per lo studio di cuore, fegato, milza e reni. La ecografia cerebrale sia prenatale che perinatale può evidenziare anomalie di sviluppo o lesioni cerebrali acquisite o genetiche.La RM encefalo - che ha sostituito la TC nella maggior parte delle indicazioni fuorché ad esempio nello studio delle calcificazioni cerebrali, la angioRM e la RMS hanno un ruolo diagnostico fondamentale nello studio della sostanza grigia, sostanza bianca, liquido cerebrospinale, nello studio della perfusione cerebrale e di vari metaboliti a livello cerebrale.Esami elettrofisiologici - Nell’approccio clinico alle malattie metaboliche l’elettrofisiologia ha raramente un ruolo diagnostico primario. Può comunque indirizzare, ad esempio il rilievo di alterazione velocità di conduzione o di alterazioni miopatiche, ad esami mirati contribuendo ad una diagnosi precoce e alla valutazione dell’efficacia di una eventuale terapia.L’elettroencefalogramma (EEG) in generale ha un ruolo raramente importante nella diagnosi di ECM. La velocità di conduzione nervosa (VCN) e l’elettromiografia (EMG) sono importanti nella valutazione del coinvolgimento del sistema neuromuscolare. I potenziali evocati uditivi (BAEPs) permettono di evidenziare una sordità e possono essere l’unica possibilità diagnostica in bambini piccoli. I potenziali evocati visivi (PEV) consentono di stabilire la sede della lesione: centrale o periferica. I potenziali somatosensoriali (PESS) possono essere utili nel confermare lesioni a livello del midollo spinale. L’Elettroretinogramma è un esame che consente di evidenziare lesioni dell’epitelio sensoriale della retina molto precocemente.
DIAGNOSI PRENATALE
La diagnosi prenatale negli ECM è legata sempre alla diagnosi del paziente indice nella stessa famiglia. Gli obbiettivi della diagnosi prenatale in queste patologie sono vari e vanno dalla possibilità di eseguire nel feto affetto una terapia in utero (ad esempio nell’HLCS o nel deficit di serina), alla terapia specifica da iniziare immediatamente alla nascita, alla possibilità per i genitori di una interruzione volontaria di gravidanza. La diagnosi prenatale può essere eseguita su diversi materiali; villi coriali, liquido amniotico, amniociti, sangue dal cordone ombelicale. Ciascuno di questi materiali può essere di preferenza utilizzato per specifici tipi di indagine: villi coriali per analisi enzimatiche e molecolari, liquido amniotico per la ricerca di specifici metaboliti (acilcarnitine, acidi organici, aminoacidi ecc), amniociti per indagini enzimatiche e molecolari o di incorporazione, sangue del cordone per indagini sui globuli rossi. A volte può essere utile la contemporanea analisi molecolare ed enzimatica e di metaboliti sullo stesso campione. Utilizzando queste varie metodiche analitiche e vari tipi di campioni biologici è possibile eseguire la diagnosi prenatale in moltissimi ECM.
La diagnosi prenatale negli ECM è legata sempre alla diagnosi del paziente indice nella stessa famiglia. Gli obbiettivi della diagnosi prenatale in queste patologie sono vari e vanno dalla possibilità di eseguire nel feto affetto una terapia in utero (ad esempio nell’HLCS o nel deficit di serina), alla terapia specifica da iniziare immediatamente alla nascita, alla possibilità per i genitori di una interruzione volontaria di gravidanza. La diagnosi prenatale può essere eseguita su diversi materiali; villi coriali, liquido amniotico, amniociti, sangue dal cordone ombelicale. Ciascuno di questi materiali può essere di preferenza utilizzato per specifici tipi di indagine: villi coriali per analisi enzimatiche e molecolari, liquido amniotico per la ricerca di specifici metaboliti (acilcarnitine, acidi organici, aminoacidi ecc), amniociti per indagini enzimatiche e molecolari o di incorporazione, sangue del cordone per indagini sui globuli rossi. A volte può essere utile la contemporanea analisi molecolare ed enzimatica e di metaboliti sullo stesso campione. Utilizzando queste varie metodiche analitiche e vari tipi di campioni biologici è possibile eseguire la diagnosi prenatale in moltissimi ECM.
SCREENING NEONATALI PER MALATTIE METABOLICHEPer screening si intende la presunta identificazione di una malattia o di un difetto mediante test, esami o altre procedure che possano essere applicate rapidamente. Il concetto di screening neonatale per una malattia metabolica è stato introdotto per la prima volta nel 1963 da Robert Guthrie per la PKU. Il test di inibizione batterica ( test di Guthrie), rapido e poco costoso su goccia di sangue adsorbita su carta bibula, ha rappresentato un’importante tappa nella prevenzione del ritardo mentale. Partendo dagli USA, lo screening neonatale per le iperfenilalaninemie si è poi diffuso largamente nel mondo; altri test su goccia di sangue sono stati successivamente resi disponibili per altri ECM (MSUD, galattosemia, deficit di biotinidasi) e endocrinologiche (ipotiroidismo congenito e iperplasia surrenale congenita) suscettibili di terapia precoce. Gli screening per PKU, ipotiroidismo congenito, e per fibrosi cistica sono stati resi obbligatori su tutto il territorio nazionale con la legge nº 104 del 5 febbraio 1992.
Nei primi anni 90 è entrata nell’uso laboratoristico la Tandem Massa (LCMS/ MS), apparecchiatura di grande versatilità e sensibilità utilizzata inizialmente nell’ambito degli ECM per la diagnosi dei difetti della -ossidazione e di molte organico acidurie, attraverso la determinazione delle acilcarnitine. I successivi perfezionamenti hanno permesso anche l’analisi quantitativa contemporanea degli aminoacidi fornendo così uno strumento potente per lo screening neonatale degli ECM. L’utilizzo della LC/MS/MS, consentendo un’analisi multimetabolita su unica goccia di sangue, ha portato a modificare il concetto di screening da “uno spot, un test, una malattia” a “uno spot, un test, molte malattie”; le numerose esperienze di screening neonatale in LC-MS/MS, condotte dalla fine degli anni 90 in vari paesi, USA, Australia, Regno Unito, Germania hanno confermato la validità di questa nuova tecnica. Attualmente, il numero delle malattie metaboliche sottoposte a screening può raggiungere 30-40 patologie. Si può calcolare che alcuni milioni di neonati siano stati ormai sottoposti a questo screening con grandi vantaggi per il bambino, per la famiglia e per la società. In Italia la prima Regione ad avere investito in questo settore è la Toscana (Delibera Regionale n 800/2-8-2004). Recentemente sono stati avviati progetti pilota in altre Regioni (Liguria, Lazio, Campania). È probabile che a breve queste modalità di screening vengano estese a tutte le Regioni Italiane.
Screening neonatale positivo in LC-MS/MS non significa diagnosi immediata; sono necessarie analisi di conferma spesso su sangue e urine, inoltre nella maggior parte di casi per una diagnosi enzimatica e/o molecolare sono necessarie analisi più complesse su cellule (fibroblasti) ottenute da piccolo prelievo cutaneo. Talvolta l’alterazione può essere presente solo transitoriamente nel neonato per immaturità enzimatica transitoria, o per malattia metabolica caratterizzata da presenza di alterazioni biochimiche intermittenti o per malattia materna.
Recentemente secondariamente ad una alterazione transitoria del profilo acilcarnitine nel neonato abbiamo identificato affetti da difetto sistemico di carnitina la madre e lo zio materno. Tale patologia è caratterizzata da cardiomiopatia ad esordio nell’età adulta con possibilità di exitus per aritmie cardiache, tale sintomatologia è suscettibile di terapia con carnitina. Peraltro per numerose malattie le prime analisi di conferma consentono di iniziare una terapia precoce e specifica. Sulla base del tipo di alterazione presente allo screening e del tipo di esami di conferma il neonato può venire chiamato ad eseguire prelievo e valutazione clinica presso il Punto Nascita o presso Centro Screening. È molto importante una stretta collaborazione tra Centro, Nursery e Pediatra di famiglia. Alcune alterazioni possono essere espressione di malattia metabolica ad alto rischio di esordio acuto e pertanto viene effettuata chiamata diretta al Centro Screening, viene inoltre allertato il reparto degenza o reparto terapia intensiva neonatale della nostra Azienda. È molto importante la stretta e continua collaborazione tra le varie figure cliniche e tra clinici e il Laboratorio sia nell’interpretazione dei dati analitici che nell’approccio terapeutico.
Nei primi anni 90 è entrata nell’uso laboratoristico la Tandem Massa (LCMS/ MS), apparecchiatura di grande versatilità e sensibilità utilizzata inizialmente nell’ambito degli ECM per la diagnosi dei difetti della -ossidazione e di molte organico acidurie, attraverso la determinazione delle acilcarnitine. I successivi perfezionamenti hanno permesso anche l’analisi quantitativa contemporanea degli aminoacidi fornendo così uno strumento potente per lo screening neonatale degli ECM. L’utilizzo della LC/MS/MS, consentendo un’analisi multimetabolita su unica goccia di sangue, ha portato a modificare il concetto di screening da “uno spot, un test, una malattia” a “uno spot, un test, molte malattie”; le numerose esperienze di screening neonatale in LC-MS/MS, condotte dalla fine degli anni 90 in vari paesi, USA, Australia, Regno Unito, Germania hanno confermato la validità di questa nuova tecnica. Attualmente, il numero delle malattie metaboliche sottoposte a screening può raggiungere 30-40 patologie. Si può calcolare che alcuni milioni di neonati siano stati ormai sottoposti a questo screening con grandi vantaggi per il bambino, per la famiglia e per la società. In Italia la prima Regione ad avere investito in questo settore è la Toscana (Delibera Regionale n 800/2-8-2004). Recentemente sono stati avviati progetti pilota in altre Regioni (Liguria, Lazio, Campania). È probabile che a breve queste modalità di screening vengano estese a tutte le Regioni Italiane.
Screening neonatale positivo in LC-MS/MS non significa diagnosi immediata; sono necessarie analisi di conferma spesso su sangue e urine, inoltre nella maggior parte di casi per una diagnosi enzimatica e/o molecolare sono necessarie analisi più complesse su cellule (fibroblasti) ottenute da piccolo prelievo cutaneo. Talvolta l’alterazione può essere presente solo transitoriamente nel neonato per immaturità enzimatica transitoria, o per malattia metabolica caratterizzata da presenza di alterazioni biochimiche intermittenti o per malattia materna.
Recentemente secondariamente ad una alterazione transitoria del profilo acilcarnitine nel neonato abbiamo identificato affetti da difetto sistemico di carnitina la madre e lo zio materno. Tale patologia è caratterizzata da cardiomiopatia ad esordio nell’età adulta con possibilità di exitus per aritmie cardiache, tale sintomatologia è suscettibile di terapia con carnitina. Peraltro per numerose malattie le prime analisi di conferma consentono di iniziare una terapia precoce e specifica. Sulla base del tipo di alterazione presente allo screening e del tipo di esami di conferma il neonato può venire chiamato ad eseguire prelievo e valutazione clinica presso il Punto Nascita o presso Centro Screening. È molto importante una stretta collaborazione tra Centro, Nursery e Pediatra di famiglia. Alcune alterazioni possono essere espressione di malattia metabolica ad alto rischio di esordio acuto e pertanto viene effettuata chiamata diretta al Centro Screening, viene inoltre allertato il reparto degenza o reparto terapia intensiva neonatale della nostra Azienda. È molto importante la stretta e continua collaborazione tra le varie figure cliniche e tra clinici e il Laboratorio sia nell’interpretazione dei dati analitici che nell’approccio terapeutico.
È da sottolineare quanto oggi sia importante il ruolo della medicina preventiva e della ricerca sia nella prevenzione che nello studio di nuovi approcci terapeutici. Nella scelta della metodologia e delle patologie per uno screening neonatale le linee di pensiero maggiormente condivise sottolineano l’importanza dei seguenti punti:
a. lo screening non deve essere dannoso per il bambino;
- la malattia deve rappresentare un problema di salute per il paziente;
- la malattia può essere suscettibile di terapia risolutiva (ad esempio il difetto di biotinidasi) o essere solo parzialmente curabile. La diagnosi precoce deve consentire comunque un miglioramento della qualità e della durata della vita come ad esempio nella glutaricoaciduria tipo I;
- la malattia non dispone di una terapia ma la diagnosi precoce consente un adeguato e tempestivo consiglio genetico e una diagnosi prenatale nelle successive gravidanze
- lo screening neonatale consente di evitare iter diagnostici lunghi, talora con accertamenti inutili e costosi, e terapie inadeguate e può inoltre permettere, in patologie a decorso molto rapido e mortale, di ottenere una diagnosi precisa in casi che altrimenti sarebbero classificati come morti per sepsi neonatali o per cause sconosciute.
TERAPIA
La diagnosi precisa mediante ricerca del marker biochimico e/o dimostrazione del difetto enzimatico e/o individuazione dell’alterazione genetico-molecolare, è estremamente importante per la possibilità in molti ECM di un trattamento specifico in grado di modificare radicalmente il decorso naturale della malattia.
Corretti iter diagnostico e terapia precoce nel paziente con esordio acuto possono consentire una migliore prognosi, talvolta una prognosi ottima anche in relazione del difetto metabolico e della successiva compliance familiare. In soggetti già diagnosticati affetti da ECM e in terapia, episodi di scompenso metabolico possono occorrere in concomitanza con infezioni, digiuni, non corretto regime alimentare e pertanto ruolo importante del pediatra di famiglia nella gestione domiciliare del paziente.
Negli ECM degli aminoacidi, degli acidi organici e nei difetti del ciclo dell’urea, dove è presente un accumulo di metaboliti non degradati nei liquidi corporei, la terapia si basa principalmente su principi dietetici associati spesso a terapia farmacologica e/o vitaminica che agiscono a livello del blocco metabolico o attivando vie metaboliche alternative. La dietoterapia si basa su un apporto calorico adeguato all’età e al peso corporeo e sulla restrizione di elementi nutritivi come le proteine in alcune forme (organico acidurie, difetti del ciclo dell’urea) o di specifici aminoacidi (fenilalanina nella fenilchetonuria, fenilalanina e tirosina nelle tirosinemie I e II o aminoacidi solforati nella omocistinuria , aminoacidi ramificati in malattia delle urine a sciroppo d’acero ecc.). Cardine fondamentale ad esempio del trattamento nelle iperfenilalaninemie è pertanto la riduzione dell’apporto dietetico giornaliero di fenilalanina (Phe) a valori che l’organismo possa tollerare (250-500 mg/die nella PKU classica), con l’obiettivo di tenere i livelli ematici di Phe fra i 120 ed i 360µM. La Phe, essendo un aminoacido essenziale, non può essere eliminata completamente dalla dieta. È inoltre necessario che i livelli non scendano durevolmente sotto i 2 mg % per il rischio di una sindrome carenziale (malnutrizione, anemia, ipoproteinemia, caduta dei capelli, dermatite eritematosa, danni epatici e neurologici). La dieta povera di Phe, in epoca di screening neonatale, viene iniziata già dal primo mese di vita con prevenzione del danno neurologico; è importante corretta dietoterapia per la prevenzione di fetopatia da iperfenilalaninemia materna.
In altri difetti la sintomatologia può essere secondaria alla carenza del prodotto a valle del blocco metabolico, con necessità quindi di supplementazione di metaboliti carenti (ad esempio dopamina nel difetto di tirosina idrossilasi, carnitina nel deficit sistemico carnitina, creatina nel deficit di sintesi di creatina, serina nel deficit di serina ecc). Da ricordare anche la somministrazione di amido di mais nelle ipoglicemie di varia origine.
Un ulteriore tipo di approccio terapeutico consiste nell’incremento di vie alternative di detossificazione. La betaina, nella omocistinuria, promuove la metilazione della omocisteina con sostanziale riduzione della stessa nei soggetti affetti. In alcuni ECM la detossificazione è possibile mediante la somministrazione di sostanze che legano il metabolita tossico, che viene eliminato coniugato e quindi privo di effetto nocivo (sodio benzoato e fenilacetato nelle iperammoniemie, carnitina nei difetti della b-ossidazione ed in alcune organicoacidurie, glicina nella isovalerico acidemia o penicillamina nella malattia di Wilson).
Per alcune vitamine il ruolo di cofattore consente, in forme sensibili, una terapia semplice (la somministrazione di piridossina nelle convulsioni piridossinodipendenti, di biotina nel deficit di biotinidasi o di HLCS; di riboflavina in certe forme di acidosi lattica e nella glutarico aciduria tipo II; di nicotinamide nella malattia di Hartnup; di vitamina B12 in alcune metilmalonicoacidurie e di folati nel deficit di metilenetetraidrofolatoreduttasi e in altri difetti.
Un altro tipo di approccio sviluppatosi negli anni 90 ma che ha avuto di recente un impulso notevole è la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) in patologie lisosomiali utilizzata e commercializzata in Europa inizialmente (2001) nella malattia di Gaucher e nel Fabry. La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) dell’enzima lisosomiale deficitario è basata sull’infusione endovenosa dell’enzima deficitario circa ogni 1-2 settimane. L’enzima è prodotto con tecnologia complessa basata su DNA ricombinante in linea cellulare umana; l’enzima infuso viene ricaptato dalle cellule e in particolare viene internalizzato nei lisosomi. Più di recente si è resa disponibile in altre malattie (MPS I, Pompe, MPS II, MPS VI) e attualmente in fase di studio per altri difetti lisosomiali (MPS IV e Niemann-Pick tipo B).La disponibilità di terapia e l’evidenza di migliori risultati in pazienti in fase precoce di malattia hanno portato negli ultimi anni allo sviluppo di metodiche analitiche su goccia (spot) di sangue adsorbita su cartoncino (tipo Guthrie card) applicabili pertanto per screening di massa su popolazioni a rischio o popolazione neonatale. Presso la nostra Sezione è stata recentemente messa a punto analisi in LCMS/ MS (spettrometria di massa tandem) su spot di sangue per dosaggio alfagalattosidasi (deficitario nella M. di Fabry), beta-glucosidasi (deficitario in M. di Gaucher) e alfa-glucosidasi (deficitario in M. di Pompe) la rapidità, la specificità e la sensibilità di questa metodica analitica rende il test utilizzabile su popolazioni a rischio o neonatale.
In diverse patologie metaboliche, sia lisosomiali (es. MPS I) che non (es. MNGIE), il trapianto di midollo o di cellule staminali ha assunto un ruolo importante, anche in relazione alla possibilità, per i macrofagi, di passaggio di barriera emato-encefalica e quindi di poter almeno in parte agire, a differenza della ERT, anche sul sistema nervoso centrale. Trapianto epatico o di epatociti sono stati riportati in alcuni ECM con difetto enzimatico esclusivamente o prevalentemente espresso su epatociti ad esempio difetti ciclo urea (CPS, OCT, Citrullinemia), glicogenosi, metilmalonicoaciduria.
Ulteriori possibilità di approccio per alcune LSD sono l’uso di inibitori della sintesi di glicosfingolipidi (miglustat), con conseguente diminuizione dell’accumulo patologico di substrati non degradati e/o l’uso di molecole chaperone.
Infine la terapia genica, cioè la correzione del difetto molecolare nel paziente mediante l’inserimento nell’organismo del gene normale, in grado quindi di produrre la proteina deficitaria, che fino a questo momento ha fornito risultati poco soddisfacenti (fuorché per il deficit di Adenosin Deaminasi), potrà in futuro rappresentare uno degli approcci più importanti.
È comunque da sottolineare che anche quando una specifica terapia non è disponibile è comunque importante una diagnosi precoce per un corretto consiglio genetico ed eventuale diagnosi prenatale.
La diagnosi precisa mediante ricerca del marker biochimico e/o dimostrazione del difetto enzimatico e/o individuazione dell’alterazione genetico-molecolare, è estremamente importante per la possibilità in molti ECM di un trattamento specifico in grado di modificare radicalmente il decorso naturale della malattia.
Corretti iter diagnostico e terapia precoce nel paziente con esordio acuto possono consentire una migliore prognosi, talvolta una prognosi ottima anche in relazione del difetto metabolico e della successiva compliance familiare. In soggetti già diagnosticati affetti da ECM e in terapia, episodi di scompenso metabolico possono occorrere in concomitanza con infezioni, digiuni, non corretto regime alimentare e pertanto ruolo importante del pediatra di famiglia nella gestione domiciliare del paziente.
Negli ECM degli aminoacidi, degli acidi organici e nei difetti del ciclo dell’urea, dove è presente un accumulo di metaboliti non degradati nei liquidi corporei, la terapia si basa principalmente su principi dietetici associati spesso a terapia farmacologica e/o vitaminica che agiscono a livello del blocco metabolico o attivando vie metaboliche alternative. La dietoterapia si basa su un apporto calorico adeguato all’età e al peso corporeo e sulla restrizione di elementi nutritivi come le proteine in alcune forme (organico acidurie, difetti del ciclo dell’urea) o di specifici aminoacidi (fenilalanina nella fenilchetonuria, fenilalanina e tirosina nelle tirosinemie I e II o aminoacidi solforati nella omocistinuria , aminoacidi ramificati in malattia delle urine a sciroppo d’acero ecc.). Cardine fondamentale ad esempio del trattamento nelle iperfenilalaninemie è pertanto la riduzione dell’apporto dietetico giornaliero di fenilalanina (Phe) a valori che l’organismo possa tollerare (250-500 mg/die nella PKU classica), con l’obiettivo di tenere i livelli ematici di Phe fra i 120 ed i 360µM. La Phe, essendo un aminoacido essenziale, non può essere eliminata completamente dalla dieta. È inoltre necessario che i livelli non scendano durevolmente sotto i 2 mg % per il rischio di una sindrome carenziale (malnutrizione, anemia, ipoproteinemia, caduta dei capelli, dermatite eritematosa, danni epatici e neurologici). La dieta povera di Phe, in epoca di screening neonatale, viene iniziata già dal primo mese di vita con prevenzione del danno neurologico; è importante corretta dietoterapia per la prevenzione di fetopatia da iperfenilalaninemia materna.
In altri difetti la sintomatologia può essere secondaria alla carenza del prodotto a valle del blocco metabolico, con necessità quindi di supplementazione di metaboliti carenti (ad esempio dopamina nel difetto di tirosina idrossilasi, carnitina nel deficit sistemico carnitina, creatina nel deficit di sintesi di creatina, serina nel deficit di serina ecc). Da ricordare anche la somministrazione di amido di mais nelle ipoglicemie di varia origine.
Un ulteriore tipo di approccio terapeutico consiste nell’incremento di vie alternative di detossificazione. La betaina, nella omocistinuria, promuove la metilazione della omocisteina con sostanziale riduzione della stessa nei soggetti affetti. In alcuni ECM la detossificazione è possibile mediante la somministrazione di sostanze che legano il metabolita tossico, che viene eliminato coniugato e quindi privo di effetto nocivo (sodio benzoato e fenilacetato nelle iperammoniemie, carnitina nei difetti della b-ossidazione ed in alcune organicoacidurie, glicina nella isovalerico acidemia o penicillamina nella malattia di Wilson).
Per alcune vitamine il ruolo di cofattore consente, in forme sensibili, una terapia semplice (la somministrazione di piridossina nelle convulsioni piridossinodipendenti, di biotina nel deficit di biotinidasi o di HLCS; di riboflavina in certe forme di acidosi lattica e nella glutarico aciduria tipo II; di nicotinamide nella malattia di Hartnup; di vitamina B12 in alcune metilmalonicoacidurie e di folati nel deficit di metilenetetraidrofolatoreduttasi e in altri difetti.
Un altro tipo di approccio sviluppatosi negli anni 90 ma che ha avuto di recente un impulso notevole è la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) in patologie lisosomiali utilizzata e commercializzata in Europa inizialmente (2001) nella malattia di Gaucher e nel Fabry. La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) dell’enzima lisosomiale deficitario è basata sull’infusione endovenosa dell’enzima deficitario circa ogni 1-2 settimane. L’enzima è prodotto con tecnologia complessa basata su DNA ricombinante in linea cellulare umana; l’enzima infuso viene ricaptato dalle cellule e in particolare viene internalizzato nei lisosomi. Più di recente si è resa disponibile in altre malattie (MPS I, Pompe, MPS II, MPS VI) e attualmente in fase di studio per altri difetti lisosomiali (MPS IV e Niemann-Pick tipo B).La disponibilità di terapia e l’evidenza di migliori risultati in pazienti in fase precoce di malattia hanno portato negli ultimi anni allo sviluppo di metodiche analitiche su goccia (spot) di sangue adsorbita su cartoncino (tipo Guthrie card) applicabili pertanto per screening di massa su popolazioni a rischio o popolazione neonatale. Presso la nostra Sezione è stata recentemente messa a punto analisi in LCMS/ MS (spettrometria di massa tandem) su spot di sangue per dosaggio alfagalattosidasi (deficitario nella M. di Fabry), beta-glucosidasi (deficitario in M. di Gaucher) e alfa-glucosidasi (deficitario in M. di Pompe) la rapidità, la specificità e la sensibilità di questa metodica analitica rende il test utilizzabile su popolazioni a rischio o neonatale.
In diverse patologie metaboliche, sia lisosomiali (es. MPS I) che non (es. MNGIE), il trapianto di midollo o di cellule staminali ha assunto un ruolo importante, anche in relazione alla possibilità, per i macrofagi, di passaggio di barriera emato-encefalica e quindi di poter almeno in parte agire, a differenza della ERT, anche sul sistema nervoso centrale. Trapianto epatico o di epatociti sono stati riportati in alcuni ECM con difetto enzimatico esclusivamente o prevalentemente espresso su epatociti ad esempio difetti ciclo urea (CPS, OCT, Citrullinemia), glicogenosi, metilmalonicoaciduria.
Ulteriori possibilità di approccio per alcune LSD sono l’uso di inibitori della sintesi di glicosfingolipidi (miglustat), con conseguente diminuizione dell’accumulo patologico di substrati non degradati e/o l’uso di molecole chaperone.
Infine la terapia genica, cioè la correzione del difetto molecolare nel paziente mediante l’inserimento nell’organismo del gene normale, in grado quindi di produrre la proteina deficitaria, che fino a questo momento ha fornito risultati poco soddisfacenti (fuorché per il deficit di Adenosin Deaminasi), potrà in futuro rappresentare uno degli approcci più importanti.
È comunque da sottolineare che anche quando una specifica terapia non è disponibile è comunque importante una diagnosi precoce per un corretto consiglio genetico ed eventuale diagnosi prenatale.
Letture Consigliate
- G.F. Hoffmann,W.L. Nyhan, J. Zschocke, S.G. Kahler, E. Mayatepek: “Inherited metabolic Diseases”. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002.
- J. Fernandes, J.-M. Saudobray, G. van den Berghe (Eds): “Inborn Metabolic Diseases: diagnosis and treatment”. 3rd Springer-Verlag, Berlin, 2000.
- C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle, (Eds): “The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”; ed. 8th ed. McGraw-Hill, 2001.
- J.T.R. Clarke: (Ed): “A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases”, 2rd Cambridge, University Press, 2002.
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