malattia di Niemann-Pick

malattia di Niemann-Pick
Introduzione
Malattia di Niemann-Pick (NPD) è un disturbo di archiviazione dei lipidi che il deficit di un enzima lisosomiale, acido sfingomielinasi. La descrizione originale della malattia di Niemann-Pick all'attualmente cosiddetta malattia di Niemann-Pick tipo A, che è una malattia mortale della prima infanzia, caratterizzata da ritardo di crescita, epato-splenomegalia e un corso di neurodegenerative rapidamente progressiva che porta alla morte da 2-3 anni di età.
Da questa descrizione originale, sono state descritte altre forme di malattia di Niemann-Pick. Niemann-Pick tipo b è una forma più lieve, di nonneuronopathic con esordio tardivo e di sopravvivenza più a lungo, a volte fino all'età adulta.Niemann-Pick tipo C, una forma più rara che risultati da difetti nel metabolismo del colesterolo, è discusso altrove (vedi Malattie da accumulo di lipidi). Entrambi tipi di malattia di Niemann-Pick A e b sono ereditati come autosomiche recessive tratti.
Fisiopatologia
Niemann-Pick malattia tipi a e b risultato dall'attività carenti di sfingomielinasi, un enzima lisosomiale codificato dal gene SMPD1 situato sul cromosoma bande 11p15.1-p15.4.^1,2 Il difetto enzimatico provoca accumulo patologico di sfingomielina (che è un fosfolipide ceramide) e altri lipidi nel sistema monociti-macrofagi, il sito primario della patologia nei pazienti con malattia di Niemann-Pick. Ulteriore progressiva deposizione di sfingomielina nel SNC si traduce in corso neurodegenerative osservato nel tipo A, che condivide le manifestazioni di malattia sistemica con tipo che b. gravità del coinvolgimento sistemico varia in soggetti affetti. Coinvolgimento sistemico include pancitopenia, epato-splenomegalia, statura malattia polmonare progressiva.³
Gli individui con tipi di malattia di Niemann-Pick A e b in genere hanno meno di 10% residuo acido sfingomielinasi attività enzimatica. La regione genomica sfingomielinasi completo è stata isolata e sequenziata. Tre mutazioni comuni (L302P, 1bp del fsP330, R496L) sono responsabili di circa il 90% degli alleli di tipo A Niemann-Pock malattia nella popolazione ebrea Ashkenazita. La mutazione deltaR608 è una mutazione comune che causa la malattia di Niemann-Pick tipo b.
Frequenza
International
Malattia di Niemann-Pick è una malattia rara che si verifica in tutte le gare,^4,5 anche se la malattia di Niemann-Pick tipo a è più comune nelle persone di origine ebraica di ashkenazita.
Mortalità/morbilità
Pazienti con Niemann-Pick tipo a sviluppare progressivo ritardo della crescita, accumulo di sfingomielina, disfunzioni epatiche e neurodegerazioni inizia all'età di 6 mesi e termina con la morte dall'età di 3 anni. I pazienti con Niemann-Pick tipo b sviluppano un'ampia partecipazione di milza, fegato e polmoni, ma restano liberi di sintomi neurologici; questi pazienti sopravvivono spesso nell'età adulta.
 
Race
Tipi di malattia di Niemann-Pick A e b si verificano in tutte le gare, anche se la malattia di tipo a si verifica più frequentemente in individui di ashkenazita discendenza ebraica, nel quale la frequenza portante è circa 1: 80. Linee guida per carrier screening in individui di ashkenazita discendenza ebraica sono state stabilite.⁶ Malattia di Niemann-Pick tipo b si verifica in tutto il mondo, ma ha una frequenza più alta, nella regione del Maghreb, Nord Africa e Arabia Saudita e in individui di discesa turca.⁷
Sesso
Tipi di malattia di Niemann-Pick A e b sono malattie autosomiche recessive, ugualmente colpisce i maschi e le femmine.

Modello di trasmissione autosomica recessiva.

Età
I pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo a sviluppano sintomi già come età 6 mesi e morire da 3 anni di età. Al contrario, i pazienti con malattia di tipo b sopravvivono fino all'età adulta, anche se più presente nell'infanzia con epato-splenomegalia.
Clinica
Storia
Malattia di Niemann-Pick (NPD) tipo r: la presentazione clinica e il corso di tipo a è relativamente uniforme ed è caratterizzato da un aspetto normale alla nascita. Il primo sintomo rilevato è di solito la presenza di epato-splenomegalia all'età di 3 mesi. Colpiti i neonati mostra problemi di alimentazione, difetto di crescita, infezioni ricorrenti e irritabilità. Pochi motorio vengono raggiunti e il decorso della malattia è caratterizzato da ritardo psicomotorio, seguito dalla regressione. Con l'avanzare dell'età, sono indicati la progressiva perdita della funzione motoria e deterioramento della capacità intellettuale. Nelle fasi finali, spasticità e rigidità sono evidenti, e il bambino affetto è completamente in grado di interagire con l'ambiente.
Malattia di Niemann-Pick tipo b
La presentazione clinica e il corso nei pazienti con malattia di tipo b variano. La condizione viene diagnosticata nella maggior parte dei pazienti, nel periodo neonatale o infanzia quando l'allargamento del fegato, milza o entrambi viene rilevata nella routine esame fisico.
Alla diagnosi, i pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo b hanno anche le prove del coinvolgimento polmonare lieve, generalmente riconosciuto come un'infiltrazione diffusa reticolare o finemente nodulare sulle pellicole di radiografia toracica.
Nella maggior parte dei pazienti, epato-splenomegalia è particolarmente importante nell'infanzia; Tuttavia, con l'aumento della crescita lineare, la protuberanza addominale diminuisce e diventa meno evidente.
In pazienti lievemente, splenomegalia non può osservare fino all'età adulta, e manifestazioni di malattia possono essere minimale.
Nella maggior parte dei pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo B, ridotta diffusione polmonare causato da archiviazione di sfingomielina in macrofagi polmonare diventa evidente nell'infanzia e progredisce con l'età. Individui gravemente colpiti potrebbero verificarsi significativo polmonare compromesso dall'età di 15-20 anni. Tali pazienti hanno bassi valori di₂ PO e dispnea su uno sforzo.
Polmonite ricorrente e pericolosa per la vita bronchopneumonias può verificarsi e polmonare è stata descritta. Pazienti gravemente colpiti possono avere anche il coinvolgimento epatico che porta a cirrosi mortali, ipertensione portale e ascite.
Pancitopenia clinicamente significativo causata da ipersplenismo secondario può richiedere la splenectomia parziale o completa, anche se la rimozione della milza dovrebbe essere evitato perché si traduce in rapida progressione della malattia polmonare.
In generale, i pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo b non hanno coinvolgimento neurologico e non sono interessati intellettualmente. Tuttavia, sono state descritte varianti pazienti con progressive neurologici durante l'infanzia più tardi.
Fisica
Testa e collo: i pazienti con malattia di tipo a di solito hanno una macchia rosso ciliegia su esame oculistico, derivanti dall'accumulo di lipidi nelle cellule gangliari della retina. Tuttavia, una macchia rosso ciliegia classica di solito non si osserva all'inizio della malattia. Nella malattia di tipo B, oltre un terzo dei pazienti hanno anche un rosso ciliegia spot o maculare aloni.
Addome: Epato-splenomegalia è una caratteristica comune. Nella malattia di tipo A, tipicamente diventa enorme. Nella malattia di tipo B, epato-splenomegalia può ampiamente variare. Alcuni pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo b hanno allargamento massiccia, mentre gli altri hanno l'allargamento più mite che possa rimanere inosservato per anni.
Neurologiche
I pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo a hanno neuro degenerazione progressiva e raggiungimento delle pietre miliari non progredire oltre 10 mesi in qualsiasi dominio. Raggiungimento di pietra miliare Motor progredisce raramente di là della capacità di sedersi con assistenza. Progressione con la perdita delle pietre miliari precedentemente raggiunti ensues e pazienti appaiono debole e ipotonica. La degenerazione neurologica è implacabile, che porta a uno stato spastico. Convulsioni non sono comuni.
La maggior parte dei pazienti con malattia di tipo b sono normali risultati all'esame neurologico, anche se alcuni pazienti sono stati descritti con neuropatia periferica e difficoltà di apprendimento. Inoltre, sono stati segnalati alcuni pazienti che hanno normale sviluppo precoce con perdita di competenze linguistiche e insorgenza di inizio atassia intorno al terzo anno di vita.
Crescita: Pazienti con moderata-grave malattia di tipo b in genere l'esperienza di ritardo di crescita nell'infanzia e raggiungere un'altezza di adulta finale che è meno del previsto basato sulle altezze familiare.
Pelle: Esame della pelle nei pazienti con malattia di tipo b può rivelare ampie ecchimosi. I pazienti con grave ipersplenismo possono anche avere petecchie.
Polmoni: Risultati su auscultazione dei polmoni sono di solito normali in assenza di un'infezione delle vie respiratorie intercorrenti.
Cardiaco: Risultati esame cardiaco sono di solito normali.
Cause
Tipi di malattia di Niemann-Pick A e b risultato dal deficit di acido sfingomielinasi e accumulo lisosomiale di sfingomielina.
diagnosi differenziale
Studi di laboratorio
Conte di CBC: pancitopenia possa essere presente secondaria a allargata milza nei pazienti con malattia di Niemann-Pick (NPD).
Chimica di siero: i livelli di transaminasi.
Colesterolo: Frazione ridotta lipoproteine ad alta densità (HDL-C) è comune nella malattia di Niemann-Pick tipo b. Nella maggior parte dei pazienti, questo è accompagnato da elevati di colesterolo totale e livelli di colesterolo lipoproteico (LDL-C) di bassa densità.
Trigliceridi: La maggior parte dei pazienti con livelli sierici di tipo b e bassa HDL-C della malattia di Niemann-Pick hanno anche ipertrigliceridemia.
Gli studi di immagine
Radiografia del torace rivela un modello tipico reticulonodular di infiltrazione, anche nei pazienti con nessun sintomo polmonare palese. Calcificate noduli polmonari possono essere visto.
Età ossea nei pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo b può ritardo fino a 2,5 anni dietro l'età cronologico.
Altri test
Acido sfingomielinasi attività: la diagnosi di malattia di Niemann-Pick (NPD) viene confermata con il dosaggio dell'attività enzimatica in cellule bianche del sangue periferico o fibroblasti in coltura.
Acido sfingomielinasi mutazioni analisi: analisi di mutazione mirati per 4 mutazioni SMPD1 comuni sono disponibile nei laboratori clinici. Tre tipo a mutazioni comuni (L302P, R496L, fsP330) prevedono la grave forma infantile della malattia comune nella popolazione ebrea Ashkenazita. Allele comune di tipo B (deltaR608) è associato con la forma più lieve della malattia. Sequenziamento del gene è disponibile in laboratori clinici e permette l'identificazione delle mutazioni del gene rare e privato. Queste informazioni sono utili per la correlazione genotipo-fenotipo. Inoltre, informazioni di genotipo permette di identificare i vettori tra i membri della famiglia a rischio e permette la diagnosi prenatale mediante analisi del DNA fetale.
Test di funzionalità polmonare: test in genere rivela diminuito la diffusione di ossigeno, malattia polmonare restrittiva e ridotta tolleranza massima di esercizio.
Elettrocardiogramma (ECG) e stress test: test può essere anormale in pazienti con iperlipidemia e prove di malattia coronarica.
Reperti istologici
Il segno distintivo patologico in tipi di malattia di Niemann-Pick A e b è la cella di schiuma histochemically caratteristico carichi di lipidi, spesso definita la cella di Niemann-Pick, sull'esame del midollo osseo.
Queste cellule, che possono essere prontamente distinta dalle cellule di Gaucher caratteristiche istologiche e istochimiche, non sono patognomici per la malattia di Niemann-Pick, perché le cellule istologicamente simili si trovano nei pazienti con malattia di Wolman, malattia da accumulo di colesterolo estere, lipoproteina lipasi deficit e, in alcuni pazientiGangliosidosi_M1 G tipo 2.
Esame del midollo osseo non è necessaria per la diagnosi della malattia di Niemann-Pick.

trattamento & farmaci

Trattamento
Cure mediche
Al momento, nessun trattamento specifico è disponibile per i pazienti con qualsiasi sottotipi (NPD) di malattia di Niemann-Pick, e il trattamento è sintomatico.
Il trapianto di fegato di ortotopico in un bambino con una malattia di tipo e il trapianto di cellule amniotico in molti pazienti con malattia di tipo b sono stati tentati con poco o nessun successo.
Il trapianto di midollo osseo in un paziente con malattia di Niemann-Pick tipo b ha avuto successo nel ridurre i volumi di fegato e la milza, il contenuto di sfingomielina del fegato, del numero di cellule di Niemann-Pick nel midollo osseo e infiltrazione dei polmoni rilevato radiologicamente. Tuttavia, nessuna informazione a lungo termine è disponibile perché il paziente morì tre mesi dopo il trapianto.
Fino ad oggi, il trapianto di polmone non è stata eseguita in ogni paziente con malattia di tipo B, che è stata seriamente compromessa.
Prospettive future per il trattamento di pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo b includono la sostituzione di enzima e terapie geniche.
Nessun trattamento specifico è stato identificato per i pazienti con malattia di tipo A. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali, ma i rapporti dei risultati non si sono ancora verificati.
Cura chirurgica
Anche se i pazienti possono avere splenomegalia massiccia, la splenectomia dovrebbe essere evitata ogni volta che è possibile perché la rimozione della milza è accompagnato da un deterioramento dello status polmonare, che è causato da archiviazione maggiore di sfingomielina nel parenchima polmonare.
Consultazioni
Genetista: Valutazione e la cura in corso da un genetista metabolico addestrato dovrebbe accadere.
Pneumologo: I pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo b devono essere sottoposti a test di funzionalità polmonare annuale e valutazione.
Dieta
Pazienti pediatrici con malattia di Niemann-Pick tipo b richiedono pasti frequenti per promuovere la crescita. Molti pazienti hanno sazietà precoce a causa della organomegalia. Per alcuni pazienti, integratori con elevati livelli di kW sono utili.
Nei pazienti con tipo di malattia di Niemann-Pick A, alimentazione diventa una maggiore difficoltà col progredire della malattia. Discussione con la famiglia a determinare una strategia per la fornitura di calorie dovrebbe accadere.
Attività
I pazienti con malattia di tipo b dovrebbero evitare sport di contatto a causa del rischio di rottura splenica.
Farmaco
Terapia con farmaci attualmente non è un componente dello standard di cura nei pazienti con malattia di Niemann-Pick (NPD).
follo-up
Ulteriore assistenza ospedaliera
Le infezioni polmonari sono frequenti nei pazienti con malattia di Niemann-Pick (NPD) tipi a e b.
I pazienti con malattia di tipo a possono sviluppare scompenso delle vie respiratorie, che richiedono assistenza ospedaliera per la stabilizzazione durante gli episodi gravi.
Complicazioni
Rottura splenica: i pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo b sono a rischio di rottura splenica e dovrebbe evitare di sport di contatto.
Insufficienza epatica: un piccolo numero di pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo b sviluppare insufficienza epatica e possono essere candidati per il trapianto di fegato.
La malattia polmonare: malattia polmonare è progressiva nei pazienti con malattia di tipo b e può causare dipendenza di ossigeno.
Prognosi
Malattia di tipo a è fatale nella prima infanzia.
La prognosi nei pazienti con malattia di tipo b varia ampiamente e presumibilmente è imparentata con il sottostante mutazioni nel gene che codifica per sfingomielinasi.

FONTE:http://emedicine.medscape.com/article/951564-overview