4pediatriapa: MALATTIA DI LESCH-NYHAN

MALATTIA DI LESCH-NYHAN Compresa : DISORDINI DEL METABOLISMO DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE

Codice esenzione : RCG120 Definizione
Il deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HPRT), enzima di salvataggio delle basi puriniche, causa, a seconda della quota di attivita enzimatica residua, tre sindromi cliniche sovrapponibili.
I pazienti con mancanza pressoche totale dell'enzima presentano iperproduzione di acido urico ed il caratteristico fenotipo neurocomportamentale.
Questi pazienti hanno la forma classica di malattia di Lesch-Nyhan. I pazienti con attivita enzimatica residua compresa tra 1,5 e 8% presentano iperuricemia, alterazioni neurologiche, ma non hanno alterazioni comportamentali come, ad esempio, atteggiamenti impulsivi ed autoaggressivi. Vista l'assenza di alterazioni comportamentali, si considera che questi pazienti abbiano varianti della malattia di Lesch-Nyhan. I pazienti con piu del'8% di attivita enzimatica residua hanno iperuricemia, ma non presentano alterazioni neurologiche e comportamentali. Quest'ultimo gruppo di pazienti ha solo iperuricemia HPRT-correlata.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Segni e sintomi
Le manifestazioni cliniche possono essere suddivise in tre gruppi, comprendenti la sovraproduzione di acido urico e le sue conseguenze, le manifestazioni neurocomportamentali indicative di interessamento del sistema nervoso centrale, e una categoria miscellanea che comprende ritardo di crescita e anemia.
La grande maggioranza dei pazienti presenta, tra i 3 e i 12 mesi di eta, ritardo motorio, piu spesso ipotonia o difficolta a raggiungere le normali tappe di sviluppo motorio. Altri pazienti sono identificati per la comparsa di movimenti involontari o di aumento del tono muscolare. Una minoranza di pazienti puo presentare complicanze legate alla iperproduzione di acido urico. Talvolta, e presente una storia di riscontro di 'sabbia arancione' nei pannolini, dovuta a cristalli di acido urico e microematuria. Altri pazienti possono presentare insufficienza renale o ematuria, come conseguenza di nefrolitiasi. Invece, pazienti con deficit parziali dell'enzima presentano piu spesso conseguenze correlate alla iperproduzione di acido urico, piuttosto che disturbi neurologici o comportamentali.
Nefrolitiasi
Nei pazienti non trattati, il notevole incremento di produzione e di escrezione di acido urico determina frequentemente la formazione di calcoli nella midollare del rene e in altre sedi dell'apparato urinario. La nefrolitiasi costituisce un problema rilevante anche dopo il controllo dell'iperuricemia con allopurinolo.
Tofi
L'iperuricemia non trattata puo determinare lo sviluppo di depositi solidi di acido urico, tofi, nel tessuto sottocutaneo.
Gotta
L'iperuricemia, dovuta a deficit di HPRT, puo determinare lo sviluppo di gotta, ma questo si verifica piuttosto infrequentemente nei bambini e costituisce una modalita atipica di presentazione della malattia. Comunque, la gotta puo svilupparsi in pazienti con iperuricemia non trattata. La gotta e una modalita di presentazione piu comune nei casi di deficit parziale dell'enzima HPRT.
Manifestazioni neurocomportamentali

Sviluppo
Tutti i pazienti manifestano un'importante disabilita motoria, che generalmente e riconosciuta per la prima volta durante i primi 3-9 mesi di vita, quando il bambino perde la capacita di tenere sollevato il capo o di stare seduto senza aiuto e si riscontra ipotonia. L'ulteriore sviluppo motorio e ritardato, e cominciano a svilupparsi tra il primo ed il secondo anno di eta segni piramidali ed extrapiramidali. Camminare a carponi e difficile od impossibile ed i pazienti alla fine risultano costretti sulla sedia a rotelle perche i disturbi del movimento sono sufficientemente gravi da impedire la deambulazione.
Segni extrapiramidali
Disturbi motori extrapiramidali, indicativi di disfunzione dei gangli basali, si riscontrano in tutti i pazienti con la malattia. Oltre a distonia e corea, possono comparire altri segni extrapiramidali.

Segni piramidali
Segni piramidali indicativi di disfunzione del sistema motorio corticospinale sono comunemente riscontrabili nei pazienti, nonostante l'incidenza vari molto in studi diversi. Tre principali segni sono stati riconosciuti come indici di disfunzione piramidale: spasticita, iperriflessia, riflesso plantare in estensione. La dorsiflessione dell'alluce in risposta alla stimolazione plantare e stata osservata di frequente nei pazienti con la malattia. Questo riflesso e associato di solito a disfunzione del sistema piramidale, ed e spesso denominato segno di Babinski. Purtroppo il segno di Babinski non e distinguibile da un altro segno, noto come risposta striatale dell'alluce, associato a disturbi extrapiramidali. Poiche la malattia di Lesch-Nyhan e associata a evidenti segni extrapiramidali, la risposta dell'alluce non rappresenta un'evidenza inequivocabile di interessamento del sistema piramidale.

Altri segni neurologiciIn un certo numero di casi sono state descritte crisi epilettiche. Comunque, la reale incidenza di epilessia e difficile de stabilire, poiche violenti e talvolta prolungati spasmi opistotonici o l'assunzione di certe posture possono somigliare molto ad una crisi epilettica. La disartria si verifica in tutti i pazienti; alcuni pazienti sono difficili, se non impossibili da comprendere. La disfagia, molto probabilmente correlata a distonia orofaringea, e di comune riscontro e puo comportare una non adeguata nutrizione. Altri pazienti hanno emesi ricorrente e persistente, che puo, a sua volta, comportare inadeguata nutrizione o disidratazione. In alcuni pazienti e stata necessaria la gastrostomia per garantire l'alimentazione.

Sviluppo cognitivo
Molti studi hanno evidenziato nei pazienti con malattia di Lesch-Nyhan ritardo mentale da moderato a grave. Nel complesso, un certo grado di disturbi cognitivi sembra evidente quando i pazienti sono considerati nel loro complesso, nonostante lo spettro di abilita cognitive sia ampio ed alcuni pazienti rientrino nell'ambito della normalita.

Comportamento
I pazienti tentano spesso di colpire coloro che hanno accanto, usano un linguaggio scurrile o sputano verso le persone. Nonostante tali comportamenti siano spesso interpretati come espressione di aggressivita, e importante sapere che il verificarsi di tali episodi non e sinonimo di aggressivita, perche essi possono dipendere da varie altre cause. La manifestazione di tali atteggiamenti puo anche riflettere un'incapacita a controllare gli impulsi, o un tic analogo alla coprolalia o alla coproprassia della sindrome di Tourette. Nonostante quindi molti pazienti possano colpire le persone, essi stessi spesso mettono in guardia coloro che sono abbastanza vicini da poter essere colpiti. Spesso non hanno l'intenzione di fare del male e frequentemente, se questo accade, si scusano a posteriori. Tali condotte aggressive possono essere scatenate da stati di eccitazione o dalla consapevolezza che tali comportamenti suscitano reazioni negative.

Lesioni autoinflitteLe condotte autoggressive sono una caratteristica patognomonica della malattia. La piu comune manifestazione di autoaggressivita e il mordersi. La maggior parte dei pazienti si mordono le labbra e le dita, ma alcuni possono mordersi anche la lingua, le braccia, le spalle o le dita dei piedi. Altre forme di lesione comprendono sbattere con violenza la testa contro i supporti della carrozzina, provocarsi delle lesioni alle mani e ai piedi utilizzando parti taglienti della carrozzina, o mettendosi le dita negli occhi. Con il tempo, tali comportamenti possono accentuarsi o diminuire, con variazioni notevoli per quanto riguarda la loro gravita. Nei casi piu gravi, tali comportamenti si verificano quotidianamente e possono determinare complicazioni gravi quali amputazioni delle labbra o delle dita, infezioni, o cecita pressoche completa. E comune la perdita di notevoli quantita di tessuti. In altri casi, il comportamento autoaggressivo puo scomparire per mesi o anche anni. E esacerbato da malattie intercorrenti, quali infezioni delle vie respiratorie superiori, dolore articolare, colica renale o anche da stress psicologici. Evidentemente i pazienti non desiderano farsi del male e spesso imparano a chiedere aiuto quando avvertono che la lesione sta diventando imminente. Con l'eta, la frequenza e la gravita delle crisi di autoaggressione possono diminuire e, in rari casi, scomparire.
Altre manifestazioni
Altre possibili manifestazioni della malattia sono anemia megaloblastica, ritardo di crescita e febbre di natura da determinare.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

VARIANTI DELLA MALATTIA DI LESCH-NYHAN
Questo gruppo di pazienti presenta un ampio spettro di gravita per quanto riguarda il quadro clinico. I casi piu gravi presentano manifestazioni neurologiche indistinguibili da quelle dei pazienti con la forma classica di malattia ed hanno disfunzioni del sistema piramidale ed extrapiramidale cosi gravi da essere costretti sulla sedia a rotelle. D'altra parte, i casi meno gravi possono apparire pressoche normali, con deficit minimi, che possono essere scoperti solo dopo una valutazione neurologica approfondita. Questi pazienti sono distinti da quelli con la forma classica di malattia per l'assenza di evidenti comportamenti autoaggressivi. Comunque, questa distinzione puo non essere assoluta, perche comportamenti anomali sono stati riscontrati in alcuni casi. Le varianti della malattia possono avere manifestazioni sistemiche simili a quelle della forma classica. Nonostante la disfunzione neurologica possa essere presente durante le fasi precoci dello sviluppo, la diagnosi non e generalmente presa in considerazione fino a che non venga identificata l'iperproduzione di acido urico.

IPERURICEMIA HPRT-CORRELATA
Questo gruppo di pazienti presenta iperproduzione di acido urico con tutte le sue conseguenze, ma nessuna alterazione neurologica o comportamentale evidente. Questi pazienti di solito manifestano gotta, nefrolitiasi od insufficienza renale.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Storia naturale
La polmonite, soprattutto da aspirazione, e risultata essere causa di morte nella maggior parte dei casi riportati. Comunque, sono stati descritti molti casi di morte improvvisa, verificatasi in pazienti con un buon controllo in precedenza della malattia. In molti casi, la causa di tale morte improvvisa rimane sconosciuta. Spesso, comunque, si sospetta che alla base vi sia un problema neurologico. Un problema potenzialmente correlato e rappresentato dal verificarsi di episodi ricorrenti di cianosi ed apnea o di coma non spiegabili.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Eziologia
Il deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HPRT) e ereditato come condizione recessiva legata all'X; il gene e stato mappato a livello di Xq26-q27. L'intero gene e stato clonato e sequenziato e sono state identificate piu di 200 mutazioni responsabili della malattia.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Diagnosi
Diagnosi differenziale
L'autolesionismo della malattia di Lesch-Nyhan puo spesso essere distinto da quello che si verifica in altre malattie quali il ritardo mentale grave, l'autismo, varie malattie genetiche, quali sindrome di Rett, sindrome Cornelia de Lange, sindrome di Prader-Willi, neuroacantocitosi, e nell'insensibilita congenita al dolore. Comportamenti autoaggressivi si possono riscontrare anche a seguito di encefalite ed in una quota significativa di pazienti con sindrome di Tourette. Tuttavia, nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan, l'autolesionismo e sempre accompagnato da gravi difficolta motorie.

TEST DI CONFERMA
Acido urico
La maggior parte dei pazienti ha livelli sierici elevati di acido urico. Comunque, l'iperuricemia non e un riscontro ne sufficientemente sensibile ne specifico per essere considerato un test diagnostico affidabile. Un certo aumento di sensibilita e specificita puo essere ottenuto misurando il rapporto tra acido urico urinario nelle urine delle 24 ore e creatinina o l'escrezione totale di acido urico, aggiustata per il peso del paziente; ma campioni adeguati sono notoriamente difficili da raccogliere. Le determinazioni dei livelli di acido urico possono rafforzare i sospetti diagnostici, ma non sono considerate sufficienti per formulare la diagnosi definitiva.
Attivita enzimatica
La determinazione dell'attivita dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi con metodi in vitro e il test di conferma piu comunemente utilizzato. La prova puo essere condotta con lisati provenienti da ogni campione di tessuto opportunamente ottenuto, ad esempio cellule sanguigne periferiche. In rari casi, e stato dimostrato che l'utilizzo di lisati cellulari puo fornire risultati fuorvianti. Un metodo piu preciso implica la determinazione dell'attivita enzimatica in cellule intatte in colture tessutali. Possono essere messi in coltura fibroblasti o linfociti e l'attivita enzimatica e determinata nelle cellule in crescita attraverso l'incorporazione di ipoxantina radiomarcata in pools di purine. Il risultato puo anche avere un certo valore predittivo per quanto riguarda la gravita della malattia.
Test di genetica molecolare
Sono stati realizzati test rapidi ed efficaci per l'identificazione di mutazioni del gene HPRT; la conferma diagnostica puo, quindi, essere ottenuta anche con metodiche di genetica molecolare.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Diagnosi prenatale e prevenzione
Prevenzione
Individuazione dei portatori
Dato che non sono attualmente disponibili terapie efficaci per le gravi manifestazioni neurologiche della malattia, la prevenzione rimane il cardine di un intervento medico efficace. La consulenza genetica ha un ruolo importante nell'identificazione di altri membri potenzialmente affetti nell'ambito di una famiglia. La madre del paziente deve essere studiata per stabilire se e portatrice e quindi a rischio di avere figli malati nelle successive gravidanze. Le sorelle del paziente e le altre femmine nella famiglia dovrebbero anch'esse essere studiate per la determinazione del rischio.
Sono stati utilizzati molti metodi per l'identificazione delle femmine portatrici. Dato che una copia del gene HPRT diventa silente durante l'inattivazione del cromosoma X nella femmina, le portatrici femmine sono mosaici funzionali con varie proporzioni di cellule normali e cellule con deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Queste due popolazioni cellulari possono essere distinte con metodiche autoardiografiche dopo esposizione ad ipoxantina marcata in colture tessutali. Poiche l'inattivazione del cromosoma X e un processo casuale, approssimativamente la meta delle cellule della portatrice dovrebbero essere normali e meta avere un deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Comunque, tipi diversi di cellule provenienti da portatrici riconosciute spesso non presentano la proporzione attesa di cellule mutanti e normali, suggerendo l'esistenza di un vantaggio di crescita selettivo per il cromosoma X con l'allele HPRT normale o una inattivazione non casuale del cromosoma X contenente l'allele mutato. L'entita delle deviazioni dalle proporzioni, attese uguali, tra i vari tipi di cellule si pensa che rifletta la dipendenza di quel particolare tipo cellulare dal meccanismo di salvataggio delle purine per quanto riguarda la normale crescita e la funzione. La crescita diversa di cellule in coltura esposte a terreni capaci di differenziare le cellule normali da quelle con deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi e stata impiegata per identificare i portatori. Dato che l'attivita di adenina-fosforibosiltransferasi (APRT) e tipicamente aumentata nelle cellule con deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, la determinazione simultanea dell'attivita di adenina-fosforibosiltransferasi e del rapporto HPRT/APRT fornisce una sensibilita ancora piu elevata.
Nonostante i livelli di ipoxantina e xantina non siano elevati nei portatori eterozigoti, l'escrezione urinaria e sufficientemente aumentata e puo rappresentare quindi un utile test di screening. Attualmente, il metodo piu conveniente ed accurato per identificare i portatori implica l'utilizzo di tecniche di genetica molecolare. Se una mutazione puo essere prima caratterizzata in un soggetto affetto, possono essere messi a punto metodi per identificare rapidamente la stessa mutazione in ogni portatore potenziale. Madri di pazienti con malattia documentata non sono necessariamente portatrici obbligate poiche molti casi derivano da mutazioni de novo durante la gametogenesi o lo sviluppo embrionale precoce. Al contrario, se una madre e studiata e risulta non portatrice, le successive gravidanze possono essere ugualmente a rischio come conseguenza dell'esistenza di mosaicismo ganadico. E quindi prudente monitorare tutte le gravidanze di una madre che abbia avuto un bambino malato, indipendentemente dal fatto che sia risultata portatrice o meno.

Diagnosi prenatale
Sono stati utilizzati molti metodi per identificare i feti affetti. I primi si basavano sulla valutazione delle cellule del liquido amniotico. Tali cellule possono essere saggiate per quanto riguarda l'attivita di HPRT, il rapporto tra le attivita di HPRT e APRT, l'identificazione autoradiografica di cellule in coltura con l'utilizzo di ipoxantina marcata, o crescita in terreni selettivi. Tali metodi forniscono una diagnosi relativamente tardiva nel corso della gravidanza, dato che l'amniocentesi puo essere effettuata non prima di 3 mesi dopo il concepimento e la determinazione dell'attivita dell'enzima richiede da una a tre settimane. Ulteriori sforzi si sono concentrati sulla determinazione del rapporto HPRT/APRT nei campioni di villi coriali, dato che essi possono essere ottenuti almeno due mesi dopo il concepimento. E importante escludere la contaminazione del campione con tessuti di provenienza materna. Inoltre speciali accorgimenti devono essere presi per inibire i livelli elevati di attivita di 5'-nucleosidasi nei campioni di villi coriali, i quali possono interferire con la corretta determinazione di attivita di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Attualmente il metodo piu rapido e preciso per la diagnosi prenatale si basa su tecniche di genetica molecolare. Se una mutazione e identificata, puo essere allestito un metodo rapido per identificare la stessa mutazione in potenziali portatori, nelle cellule del liquido amniotico, nei campioni di villi coriali. Tali metodiche possono fornire un risultato in pochi giorni.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Terapia
Misure di protezione
Una carrozzina adeguatamente progettata rappresenta un elemento fondamentale della terapia di supporto. Devono essere eliminate o ricoperte tutte le superfici dure o taglienti che il paziente potrebbe utilizzare per procurarsi delle lesioni. Un supporto soffice, ma fisso, dovrebbe essere posto dietro la testa, poiche i frequenti spasmi opistotonici e il picchiare violentemente la testa indietro potrebbero provocare delle lesioni al midollo spinale cervicale.
Cinture protettive per il tronco e le gambe sono spesso attaccate alla sedia a rotelle e al letto per impedire le autolesioni. Alcuni pazienti ritengono che il coprirsi le mani con dei guanti o con dei calzini rappresenti un deterrente adeguato per la prevenzione delle autolesioni.
Cure dentistiche
Nonostante un'adeguata protezione delle mani e delle braccia possa prevenire la morsicatura delle dita, quella della lingua e delle labbra e piu difficile da controllare. L'estrazione dei denti permanenti, sebbene sia una misura drastica, rappresenta un mezzo efficace per la prevenzione delle autolesioni. La prevenzione dei danni autoprovocati ai tessuti attraverso una procedura che determina una deformazione permanente potrebbe essere oggeto di discussione, ma ritardare l'estrazione dei denti spesso comporta che il soggetto diventi sia eduntulo che sfigurato. Ogni dente che potenzialmente potrebbe produrre un danno va estratto senza indugio, qualora falliscano la terapia comportamentale ed altre terapie conservative. Vari apparecchi sono stati realizzati allo scopo di proteggere i denti e, allo stesso tempo, impedire le autolesioni. Purtroppo, essi implicano vari problemi, tra i quali una non adeguata igiene orale, una salivazione incontrollabile, la necessita di revisioni con l'eta, escoriazioni ed infiammazioni delle labbra e delle gengive. Inoltre, la rottura o la dislocazione di tali apparecchi possono essere esse stesse causa di lesione per i pazienti. In breve tempo i pazienti possono produrre un danno tessutale significativo e lesioni permanenti se tali provvedimenti non hanno successo. Essi sono probabilmente adatti soprattutto in quei pazienti che presentano solo una lieve ed episodica tendenza a morsicarsi.

Terapia farmacologica
Iperuricemia
La eccessiva produzione di acido urico nella malattia di Lesch-Nyhan e nelle sue varianti determina iperuricemia con il rischio associato di sviluppare nefrolitiasi, insufficienza renale, gotta, artrite, tofi. L'allopurinolo, che inibisce la conversione di xantina ed ipoxantina in acido urico ad opera di xantina ossidasi, riporta alla normalita i livelli sierici di acido urico. I dosaggi sono determinati in modo da mantenere i livelli di acido urico in un range di normalita. Le dosi generalmente variano tra 50 e 600 mg/die, e devono essere aggiustate in caso di insufficienza renale. Il farmaco di solito e ben tollerato, nonostante si possa verificare una grave reazione allergica nota come sindrome da ipersensibilita ad allopurinolo. La normalizzazione dei valori sierici di acido urico riduce le complicanze dell'iperuricemia, ma non previene completamente la formazione di calcoli renali. Ad esempio, dosi non adeguate di allopurinolo possono consentire la formazione di calcoli di acido urico. L'impiego di allopurinolo e anche associato ad un corrispondente incremento delle concentrazioni sieriche ed urinarie di xantina ed ipoxantina. Di conseguenza si possono formare calcoli costituiti da queste basi puriniche. La xantina e particolarmente insolubile; a differenza dei calcoli di urato, i calcoli di xantina non si dissolvono rapidamente ad un PH urinario, ottenuto con le normali tecniche di alcalinizzazione. E stato suggerito che i calcoli di xantina possano essere tenuti sotto controllo aumentando la dose di allopurinolo, il quale facilita la solubilizzazione, riducendo il rapporto xantina-ipoxantina. Comunque, l'allopurinolo stesso e metabolizzato da xantina-ossidasi ad ossipurinolo, un composto relativamente insolubile, che puo contribuire alla formazione dei calcoli. In alcuni casi, i calcoli sono costituti da urato, ipoxantina, xantina ed ossipurinolo. La formazione dei calcoli e prevenuta nel modo migliore da allopurinolo e da una continua idratazione. I calcoli renali sono spesso identificati dopo il verificarsi di una colica renale o di una ostruzione delle vie urinarie. Comunque, i pazienti possono sviluppare un'estesa nefrolitiasi senza sintomi evidenti, pertanto e raccomandata l'esecuzione periodica di ecografie per prevenire lo sviluppo di complicanze renali a lungo termine. I calcoli composti da urato, ipoxantina, xantina ed ossipurinolo sono tutti radiotrasparenti, a meno che non calcifichino, quindi l'ecografia e l'esame migliore per fare diagnosi. Piccoli calcoli di urato possono spesso essere tenuti sotto controllo aumentando l'introito di liquidi e l'alcalinizzazione delle urine, mentre per i calcoli di dimensioni maggiori possono essere necessarie la litotrissia o la chirurgia. Calcoli costituiti da ossipurine possono essere trattati con la litotrissia o l'idratazione, sebbene siano piu difficili da eliminare.

Manifestazioni comportamentali
Vari farmaci sono stati testati per il controllo delle alterazioni neurocomportamentali nella malattia di Lesch-Nyhan. Nessun farmaco si e dimostrato completamente efficace nel controllare questo aspetto della malattia. Nonostante la terapia con allopurinolo sia molto efficace nel ridurre l'iperuricemia, oltre alla nefropatia e all'artropatia associate, essa non sembra avere alcun beneficio sulle manifestazioni neurocomportamentali.
La notevole deplezione di dopamina a livello dei gangli basali ed osservazioni su modelli animali hanno condotto a formulare l'ipotesi che le autolesioni dipendano da una eccessiva sensibilita dei recettori dopaminergici. Di conseguenza, sono stati presi in considerazione molti antagonisti dei recettori dopaminergici. Con molta probabilita, ogni eventuale effetto positivo osservato con l'uso di neurolettici quali flufenazina, clorpromazina o pizomide, rappresenta un effetto secondario della loro notevole proprieta di sedazione. Dato che non si sono avuti miglioramenti significativi e che la somministrazione cronica di questi agenti e associata al rischio di sviluppare discinesia tardiva, i neurolettici classici sono, attualmente, usati raramente. Comunque, agenti atipici come Risperidal possono avere una minore incidenza di effetti secondari a lungo termine
e potranno dimostrarsi efficaci in futuro. Tuttavia e necessaria una maggiore esperienza prima che Risperidal possa essere utilizzato di routine nella terapia.
Molti studiosi hanno anche considerato la possibilita di manipolare i sistemi serotoninergici cerebrali, tenendo conto di teorie secondo le quali il comportamento autolesionista rappresenterebbe una forma di autoaggressione mediata dal sistema serotoninergico cerebrale. In particolare, si e cercato di aumentare i livelli di serotonina nel cervello attraverso la somministrazione del precursore 5-idrossitriptofano. Attualmente questo farmaco non e piu molto usato.
L'ipotesi che nei pazienti le morsicature possano dipendere da disestesie periferiche dovute a neuropatia, ha portato ad utilizzare nella terapia carbamazepina. Dato che esiste una modesta evidenza dell'esistenza di neuropatia nella malattia di Lesch-Nyhan, la carbamazepina probabilmente agisce attraverso un qualche altro meccanismo. Va sottolineato che questo farmaco possiede un complesso meccanismo di azione e la sua efficacia e provata in molte malattie neurologiche e psichiatriche, quali, ad esempio, disestesie neuropatiche, epilessia, disturbi dell'umore e del controllo degli impulsi. Nonostante non sia chiaro dal punto di vista teorico il meccanismo di azione di carbamazepina, i suoi potenziali effetti benefici meritano una certa attenzione.
Un effetto positivo specifico delle benzodiazepine e difficile da valutare separatamente rispetto alle loro proprieta ansiolitiche e sedative. Comunque, dato che lo stress e l'ansia scatenano le autolesioni, possono risultare utili le proprieta ansiolitiche di questi farmaci.
Manifestazioni neurologiche
Le manifestazioni neurologiche rappresentano una combinazione di segni piramidali ed extrapiramidali. Tali manifestazioni vanno distinte e valutate separatamente, dal momento che generalmente rispondono ad approcci terapeutici differenti.
La distonia si verifica in altre malattie neurologiche ed e spesso resistente alla maggior parte delle terapie disponibili. La marcata deplezione di dopamina a livello dei gangli basali ha condotto a cercare di ristabilire i livelli di questo neurotrasmettitore utilizzando il precursore levodopa, in associazione o meno con un inibitore periferico di decarbossilasi.
Movimenti coreiformi ed il ballismo si verificano anche in altre malattie neurologiche e rispondono al trattamento con antagonisti dopaminergici o con farmaci che riducono i depositi dopaminergici. E comunque sorprendente che flufenazina, pimozide e tetrabenazina non siano molto efficaci nei pazienti con malattia di Lesch-Nyhan. E possibile che le risposte positive a questi agenti siano coperte dalla distonia sovrapposta, la quale spesso non risponde a tali farmaci.
I segni piramidali come ad esempio la spasticita, possono essere controllati con l'uso di baclofen o benzodiazepine. Le benzodiazepine possiedono pero anche il vantaggio di ridurre l'ansia, che spesso puo esacerbare le manifestazioni piramidali e comportamentali della malattia. Le benzodiazepine ed il baclofen sono spesso utilizzati.

Terapia comportamentale
Tecniche psicologiche sono state usate per controllare le autolesioni ed altri comportamenti non desiderati nei pazienti con la malattia. Alcuni fra i primi studi riguardavano metodi di estinzione, che consistono nell'ignorare di proposito un comportamento non voluto, in modo tale che il paziente non riceva nessun rinforzo positivo in termini di maggiore attenzione. Alla fine il paziente acquisisce altri modelli di comportamento che sostituiscono l'atteggiamento non voluto. Questo metodo e piuttosto difficile da applicare ai pazienti con malattia di Lesch-Nyhan, perche i tentativi di autolesione possono portare in breve tempo a danni permanenti e devono quindi essere prontamente interrotti. Comunque, terapisti opportunamente preparati, che possono sommariamente interrompere i tentativi di autolesione, evitando al contempo ogni riconoscimento, implicito od esplicito, che il comportamento si e verificato, possono avere un effetto maggiore nel ridurre le autoaggressioni in alcuni pazienti. Purtroppo, i pazienti trattati in questo modo possono poi rapidamente peggiorare quando ritornano nella loro abitazione, a meno che i genitori o altre persone non siano adeguatamente preparati.
Anche altre tecniche basate sull'apprendimento possono essere utili. Nella maggior parte delle condizioni associate ad atteggiamenti non desiderati, una combinazione di rinforzo negativo per gli atteggiamenti non voluti e rinforzo positivo per gli altri atteggiamenti puo portare alla modificazione comportamentale voluta.
Nel complesso, il trattamento piu efficace implica il coinvolgimento del paziente in un ambiente stimolante, assicurando rinforzi positivi per gli atteggiamenti desiderati e ignorando di proposito quelli non voluti.
Approcci sperimentali
Gli approcci sperimentali comprendono talatomia e terapia genica.

Talatomia
La messa a punto negli ultimi anni di nuove tecniche chirurgiche per il trattamento di pazienti con sindromi extrapiramidali, inclusa la distonia, puo rappresentare una valida opzione terapeutica nel prossimo futuro.
Terapia genica
Attualmente, sono utilizzate due diverse strategie per la terapia genica. L'approccio indiretto 'ex vivo' implica la modificazione genica di appropriate colture cellulari, seguita dall'innesto di tali cellule nell'organismo del paziente affetto. Invece, l'approccio 'in vivo' implica l'introduzione di un transgene direttamente "in vivo" nei tessuti, generalmente con l'ausilio di un vettore virale.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Bibliografia
Yoneyama-T; Wilson-LM; Hatakeyama-K
GTP cyclohydrolase I feedback regulatory protein-dependent and -independent inhibitors of GTP cyclohydrolase I
ARCHIVES-OF-BIOCHEMISTRY-AND-BIOPHYSICS. APR 1 2001; 388 (1) : 67-73
Mak-BS; Chi-CS; Tsai-CR; Lee-WJ; Lin-HY
New mutations of the HPRT gene in Lesch-Nyhan syndrome
PEDIATRIC-NEUROLOGY. OCT 2000; 23 (4) : 332-335
Smith-DW; Friedmann-T
Characterization of the dopamine defect in primary cultures of dopaminergic neurons from hypoxanthine phosphoribosyltransferase knockout mice
MOLECULAR-THERAPY. MAY 2000; 1 (5) : 486-491
Saito-Y; Takashima-S
Neurotransmitter changes in the pathophysiology of Lesch-Nyhan syndrome
BRAIN-AND-DEVELOPMENT. SEP 2000; Suppl. 1 : S122-S131
Pesi-R; Micheli-V; Jacomelli-G; Peruzzi-L; Camici-M; Garcia-Gil-M; Allegrini-S; Tozzi-MG
Cytosolic 5 '-nucleotidase hyperactivity in erythrocytes of Lesch-Nyhan syndrome patients
NEUROREPORT-. JUN 26 2000; 11 (9) : 1827-1831
Nyhan-WL
Dopamine function in Lesch-Nyhan disease
ENVIRONMENTAL-HEALTH-PERSPECTIVES. JUN 2000; 108 Suppl. 3 : 409-411
Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it/