4pediatriapa: MALATTIA DI LEIGH

MALATTIA DI LEIGH
Codice esenzione : RF0030
Definizione
La malattia di Leigh e un raro disturbo neurometabolico ereditario caratterizzato da degenerazione del sistema nervoso centrale, che puo essere causato da mutazioni del DNA mitocondriale o da deficit di piruvato deidrogenasi (http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/leighsdisease_doc.htm).
L'incidenza della malattia viene stimata all'incirca in 1/40000. L'eta d'esordio per le manifestazioni della malattia e di solito durante l'infanzia o la prima fanciullezza
(Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp.2384-85).
Questa e una malattia mitocondriale familiare o sporadica con un'ampia serie di manifestazioni cliniche. Alcuni casi dimostrano una modalita diaginica di eredita. L'esordio in piu di meta dei casi e nel primo anno di vita, soprattutto entro il sesto mese, ma si conoscono anche varieta ad esordio tardivo, con un'eterogeneita di presentazione addirittura superiore nell'eta giovane adulta. Come con alcune delle altre malattie mitocondriali, l'esordio dei sintomi neurologici e di solito subacuto o improvviso, qualche volta precipitato da un episodio febbrile o un intervento chirurgico (Victor M., Ropper A.H., 2001. Adams and Victor's Principles of Neurology, 7th edition, McGraw-Hill, pp.1042-43).
Questa malattia ha un distinto quadro neuropatologico, una presentazione clinica estremamente variabile, e difetti genetici biochimichi e molecolari multipli. Esistono forme ad eredita autosomica recessiva ed altre ad eredita materna (mutazioni nel DNA mitocondriale). Le caratteristiche cliniche includono manifestazioni proteiformi dovute alle lesioni multifocali nel tronco cerebrale, nel talamo, e nel cervelletto; le piu importanti di queste sono le seguenti: Oculomotorie - oftalmoplegia nucleare o supranucleare; nistagmo centrale con componenti rotatorie ed orizzontali; Decorso recidivante-remittente, raramente progressivamente fatale; Respiratorie - caratterizzato da iperventilazione inspiegata, apnea, e respiro irregolare (fame d'aria); Atassia truncale, incoordinazione, e tremore intenzionale, che si evidenziano quando il bambino comincia a camminare (Prasad A and Greenberg CR. 2001. Ataxia with identified genetic and biochemical defects. eMedicine).

Segni e sintomi
Nei bimbi piccoli, perdita del controllo del capo e di altre recenti acquisizioni motorie, ipotonia, diminuzione della cpacita di suzione, anoressia e vomito, irritabilita e pianto continuo, convulsioni generalizzate, e scatti mioclonici costituiscono il quadro clinico usuale. Se l'esordio e nel secondo anno, ci sono difficolta nel camminare, atassia, disartria, regressione psicomotoria, spasmi tonici, disturbi respiratori caratteristici (iperventilazione episodica, specie in corso di infezioni, e periodi di apnea, gasping, e singulto calmo), oftalmoplegia esterna, nistagmo, e disturbi dello sguardo fisso (come quelli della malattia di Wernicke), paralisi della deglutizione, e movimenti anomali degli arti (soprattutto distonia, ma anche movimenti coreiformi a scatti, ed atassia). Casi lievi, con ritardo dello sviluppo, sono stati confusi con una paralisi cerebrale. In qualche caso sono coinvolti i nervi periferici (areflessia, debolezza, atrofia, e velocita di conduzione rallentate); in pochi, l'insufficienza autonomica e la caratteristica prominente. In alcuni bambini la malattia e episodica; in altri e intermittentemente progressiva e piuttosto protratta, con esacerbazione dei sintomi neurologici associati ad infezioni aspecifiche. Il CSF e di solito normale, ma il contenuto proteico puo essere aumentato (Victor M., Ropper A.H., 2001. Adams and Victor's Principles of Neurology, 7th edition, McGraw-Hill, pp.1042-43).

Mentre la presentazione clinica della sindrome di Leigh e relativamente costante, nonostante il difetto molecolare, le manifestazioni cliniche di altri membri di famiglia possono essere grandemente influenzate dalla natura del difetto genetico. Generalmente, in famiglie nelle quali la malattia e il risultato della mutazione di un gene nucleare, la presentazione clinica dei membri familiari affetti e simile a quella del probando. Cosi, per la sindrome di Leigh legata all'X dovuta a mutazioni di piruvato deidrogenasi (PDH) E1', sono colpiti soprattutto maschi che dovrebbero mostrare un fenotipo grave simile. Parimenti, i pazienti con Leigh con mutazioni recessive nei geni nucleari avranno fenotipi simili nei membri della famiglia affetti, piu comuni in caso di matrimoni consanguinei. Di contro, una sindrome di Leigh che sia il risultato di una mutazione di mtDNA eteroplasmico sara associata con presentazioni cliniche estremamente variabili fra i parenti del ramo materno, con sintomi che includono retinite pigmentosa, oftalmoplegia, atrofia ottica, atassia cerebellare, episodi simil-stroke, epilessia, bassa statura, disturbi del comportamento e del movimento e cosi via (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp. 2477-80).
Riassumendo, la presentazione clinica e la seguente:
1. Eta: esordio generalmente pediatrico in bambini da 1 a 5 anni.
2. Segni clinici principali: possono comprendere ipotonia, debolezza, atassia, tremore, distress respiratorio (dispnea), apnea, respiro di Cheyne-Stokes.
3. Segni clinici occasionali: cardiomiopatia ipertrofica e coinvolgimento epatico.
4. Reperti neuro-oftalmologici: oftalmoplegia, pupille lente, atrofia ottica, retinite pigmentosa (RP).
5. Storia familiare: possibile (a) storia di Leigh, RP, atassia, ecc. nel ramo materno; (b) legata all'X con maschi affetti; (c) autosomica recessiva con possibile consanguineita (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp. 2477-80).

Storia naturale
L'eta usuale d'esordio e entro il primo anno di vita, con morte di solito entro i 5 anni. Un bimbo precedentemente sano e normale manifesta un'ncefalopatia progressiva, con una precoce caratteristica sindrome di ipoventilazione centrale. L'ipotonia centrale e importante da subito e puo essere seguita piu tardi da spasticita. Localizzazioni nel tronco cerebrale si evidenziano come scarsa capacita ad alimentarsi, a succhiare o a deglutire e come oftalmoplegia nucleare o sopranucleare. Ci puo essere atrofia ottica, ma anche degenerazione pigmentaria della retina. Se l'esordio avviene dopo che il bambino ha acquisito anche parzialmente la postura diritta, diviene evidente l' atassia. Convulsioni si verificano nella forma ad esordio precoce, soprattutto se dovuta a deficit del complesso piruvato deidrogenasi (PDHC) o alla mutazione mt8993 della NARP (neuropatia, atassia, e retinite pigmentosa). Disturbi del movimento possono comparire anche piu tardi nella storia e consistono spesso di mioclonie multifocali. I livelli di lattato e piruvato dosati serialmente nel CSF sono elevati. Il decorso a volte puo mostrare della remissione spontanee, e le terapie possono dar l'impressione di arrestare la malattia per qualche tempo. La prognosi per la malattia di Leigh e infausta: la morte e inevitabile, di solito per insufficienza respiratoria o complicanze come una sepsi (Goetz CG. 2003. Textbook of Clinical Neurology. 2nd edition, Saunders, p. 651).

Eziologia
A livello molecolare, la malattia di Leigh puo essere causata da difetti sia mendeliani (autosomici recessivi codificati dal DNA nucleare) sia dell'mtDNA. Le aree colpite sono soprattutto i nuclei della base, il tronco cerebrale, e il cervelletto. La corteccia cerebrale e il pigmento retinico sono meno colpiti. Dal punto di vista istologico c'e degenerazione spongiforme, demielinizzazione, gliosi, necrosi, relativo risparmio dei neuroni e proliferazione capillare. Diversi complessi enzimatici coinvolti nel metabolismo respiratorio mitocondriale presentano difetti, singolarmente o in combinazione. Ce ne sono nella citocromo-c ossidasi (COX; complesso IV), nella NADH deidrogenasi (complesso I), nel complesso piruvato deidrogenasi (PDHC), e piruvato carbossilasi. Il difetto piu comunemente riportato e all'interno del gene dell'ATPasi 6 alla posizione mt8993 dell'mtDNA, una mutazione da T a G o da T a C, che da luogo a gravi difetti della produzione di ATP. Questo e lo stesso difetto genico che causa la sindrome NARP (neuropatia, atassia, e retinite pigmentosa) negli adulti (Goetz CG. 2003. Textbook of Clinical Neurology. 2nd edition, Saunders, p. 651).
I cambiamenti patologici si presentano come foci bilateralmente simmetrici di necrosi spongiforme con degenerazione mielinica, proliferazione vascolare, e gliosi di talamo, mesencefalo, ponte, bulbo e midollo spinale. I nuclei della base sono caratteristicamente, ma non invariabilmente, colpiti. Ci puo essere anche una neuropatia periferica di tipo demielinizzante. Nella loro distribuzione ed aspetto istologico, le lesioni del CNS assomigliano a quelle della malattia di Wemicke (la carenza di tiamina) tranne che le lesioni della SNE tendono ad essere piu estese - talvolta coinvolgendo lo striato- e a risparmiare i corpi mammillari. Le lesioni, particolarmente quelle dei nuclei lenticolari e del tronco cerebrale possono essere viste alla TAC e sono straordinariamente evidenziate dalla MRI. L'aspetto istochimico del muscolo e normale, anche se al microscopio elettronico si puo vedere un numero aumentato di mitocondri (Victor M., Ropper A.H., 2001. Adams and Victor's Principles of Neurology, 7th edition, McGraw-Hill, pp.1042-43).

Diagnosi
Nella malattia di Leigh, lo screening degli aminoacidi ematici puo mostrare aminoaciduria nonspecifica. I livelli ematici e, piu ancora, liquorali di lattato e piruvato sono elevati, con rapporti lattato/piruvato non sempre di 25:1. Ammoniemia e glicemia sono di solito normali, come purew i valori degli acidi organici urinari. Altri test utili includono la determinazione della biotinidasi sierica, il campionamento ematico per gli acidi grassi a catena molto lunga e la catalasi eritrocitaria, e la determinazione dell'acido pipecolico per escludere malattie dei perossisomi. Nelle sequenze T2-pesate dell'MRI cerebrale, si vedono aree simmetriche di intensita aumentata nel tronco cerebrale, nel cervelletto, e nei nuclei della base. Un EEG puo mostrare solamente un rallentamento di fondo consistente con encefalopatia non focale. La spettrometria a MR nucleare, se disponibile, puo mostrare un rapporto fosfocreatina/fosfato ridotto nelle aree di cervello affette. La causa specifica e studiata con analisi enzimatica per COX e attivita PDHC in fibroblasti cutanei in coltura e/o su biopsia muscolare, e la biopsia muscolare viene effettuata per l'analisi dell'mtDNA.

Nella diagnosi differenziale si devono includere tutte le encefalopatie progressive croniche o subacute ad esordio infantile, ma particolarmente le acidurie organiche che si presentano come encefalopatia progressiva: glutaricaciduria tipo 1, deficit di biotinidasi, e fenilchetonuria biopterina-dipendente. Dovrebbero essere prese in considerazione anche altre malattie mitocondriali - malattia mitocondriale infantile letale, malattia perossisomale atipica, e distrofia neurassonale infantile (Goetz CG. 2003. Textbook of Clinical Neurology. 2nd edition, Saunders, p. 651).
Riassumendo, i test diagnostici sono i seguenti:
1. Metabolici: (a) possibile aumento del lattato e del peiruvato urinario e/o sierico cosi come di altri intermedi del ciclo dei TCA (es. '-chetoglutarato, citrato, succinato, ecc.). (b) possibile aumento dell'alanina e di altri aminoacidi associati al ciclo dei TCA (es. glutamato).
2. Neuroradiologici: possibile iperintensita di segnale alla MRI a livello dei nuclei della base bilateralmente; possibile atrofia corticale e cerebellare.
3. Biopsia muscolare: (a) analisi istochimica: possibili alterazioni delle dimensioni di un tipo di fibra, raramente fibre rosse raggiate (RRFs), a volte ultrastruttura mitocondriale anormale. (b) enzimologia OXPHOS (fosforilazione ossidativa): spesso deficit estremamente significativi in uno o piu complessi enzimatici. (c) enzimologia della cellula in coltura (linfociti e/o fibroblasti): spesso specifici difetti della piruvato deidrogenasi, della piruvato carbossilasi, dei complessi I, IV o V.
4 Genetici: mutazioni dell'mtDNA per i casi sporadici e ad eredita materna; mutazioni dell'nDNA nei geni del complesso I, II e IV, cosi come la subunita E1' del gene della piruvato deidrogenasi (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp. 2477-80).

Diagnosi prenatale e prevenzione
La diagnosi prenatale dei difetti del DNA mitocondriale e sempre risultata problematica per la spiccata eteroplasmia dell'mtDNA e la specificita tissutale. Non vi sono, pertanto, chiare linee guida per la diagnosi prenatale di malattia di Leigh. Esistono in letteratura alcune segnalazioni che suggeriscono la possibile utilita della ricerca di mutazioni specifiche nell'mtDNA (T8993 G/C) sia con le tecniche piu classiche di biologia molecolare sia con l'uso di microsatelliti di DNA. Entrambi necessitano di ulteriori validazioni per poter essere trasferite sistematicamente alla pratica clinica quotidiana.

Terapia
La gestione di supporto e sintomatica comprende sondino naso-gastrico o gastrostomia per i problemi nell'alimentazione al fine di prevenire l'ab ingestis, tracheostomia e supporto ventilatorio per l'insufficienza respiratoria, trattamento tempestivo delle infezioni, cambi frequenti di posizione in pazienti costretti a letto per prevenire le piaghe da decubito, e l'uso di farmaci antiepilettici ed antispastici, se richiesto. Un trattamento metabolico puo essere tentato, anche fin che si aspetta una diagnosi definitiva, cominciando con terapia di supplementazione con cofattori ad ampio spettro. Questo presume che se il paziente ha una malattia mitocondriale curabile, rispondera a fattori che aumentano la produzione mitocondriale di ATP. La biotina (50 mg/die o piu) e la tiamina (300 mg/die o piu) possono essere date in dosi assai abbondanti, in combinazione con i multivitaminici. Si dovrebbe provare un ciclo di terapia di almeno 2 mesi per valutare l'efficacia terapeutica, anche se questo approccio e difficile da stimare per l'eterogeneita fenotipica e genetica di queste malattie. Il dicloroacetato e disponibile per abbassare i livelli di acido lattico in protocolli di ricerca, e si spera che venga approvato presto dall'FDA. Dosi da 15 a 200 mg/kg/die sono state usate in bambini e ragazzini, con una caduta di circa il 20% nei livelli di acido lattico. Si possono provare anche coenzima Q10, vitamina K, e vitamina C (Goetz CG. 2003. Textbook of Clinical Neurology. 2nd edition, Saunders, p. 651).

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Fonte : http://malattierare.regione.veneto.it/