IPOFOSFATASIA
Codice esenzione : RC0160 IPOFOSFATASIA DELL'ADULTO fa riferimento a IPOFOSFATASIA
Definizione
Disordine metabolico genetico dovuto al deficit di fosfatasi alcalina sierica e ossea che conduce all'ipercalcemia e ad un aumento sierico e urinario di fosfoetanolamina. Le manifestazioni cliniche includono difetti scheletrici severi rassomiglianti al rachitismo vitamina D resistente, deficit di calcificazione della volta cranica, dispnea, cianosi, vomito, costipazione, calcinosi renale, deficit di crescita, disturbi del movimento, bordatura a granuli delle giunzioni costocondrali e modificazioni rachitiche dell'osso.
Medline Thesaurus
Segni e sintomi
Da un punto di vista clinico l'ipofosfatasia colpisce soprattutto lo scheletro e la dentizione. Tuttavia la gravita dell'espressione e altamente variabile e va dalla morte in utero a meri problemi della dentizione in eta adulta.
Infatti alcuni individui che presentano caratteristiche biochimiche anomale possono rimanere asintomatici. Sebbene l'ipofosfatasia si riscontri all'interno di consanguinei, l'espressione clinica puo essere assai variabile anche all'interno di uno stesso gruppo. Poiche le basi genetiche dell'ipofosfatasia stanno per essere svelate, ci sono i presupposti, nel futuro, per una nosologia molecolare. Tuttavia l'attuale classificazione dei pazienti per la prognosi, le stime dei rischi di ricaduta e cosi via, rimane di tipo clinico. Sono stati proposti diversi schemi nel tentativo di tener conto della alta variabilita dell'espressione clinica. Le sei forme cliniche individuate costituiscono una utile separazione classificatoria. In base all'eta in cui vengono riscontrate le lesione nell'osso si distinguono: la forma perinatale (letale), infantile, dell'infanzia, dell'adulto. I pazienti che presentano solamente manifestazioni odontoiatriche appartengono alla forma definita odontoipofosfatasia. Una variante particolarmente rara e chiamata poseudoipofosfatasia che assomiglia all'ipofosfatasia infantile ad eccezione dell'attivita serica dell'ALP che non e inferiore al normale nel laboratorio clinico. Le prognosi di queste forme di ipofosfatasia di solito sono legate alla gravita della malattia scheletrica che a sua volta e correlata all'eta di presentazione. Di solito la malattia e tanto piu severa quanto piu precocemente si presentano i sintomi. Sebbene questa classificazione sia utile, vi e una considerevole variabilita anche all'interno di ogni forma clinica e non vi e una chiara separazione tra esse.
Ipofosfatasia perinatale (letale). L'ipofosfatasia perinatale costituisce la forma piu grave. Si manifesta in utero e puo causare la nascita di feti nati morti. La gravidanza puo essere complicata da polidramnios. Alla nascita il caput membranaceum e gli arti appaiono piu corti del normale e deformati a causa di una intensa demineralizzazione scheletrica. Insoliti speroni osteocondrali possono protrudere attraverso la cute dalla porzione mediana degli avambracci e delle gambe. Alcuni neonati vivono pochi giorni, ma vanno incontro successivamente a compromissione respiratoria per i difetti dovuti al rachitismo nel tronco e per i polmoni ipoplasici. I riscontri clinici includono anche scarsa crescita e spesso violente crisi di pianto, irritabilita, apnea periodica con cianosi e bradicardia, febbre inspiegabile, anemia mieloftisica (forse per l'invasione dello spazio midollare dall'eccesso di osteoide), emorragia intracranica e attacchi convulsivi. Molto raramente i pazienti hanno una sopravvivenza prolungata. Lo studio radiologico dello scheletro permette di distinguere l'ipofosfatasia perinatale dall'osteogenesi imperfetta e da altre forme congenite di nanismo. Per questo le alterazioni radiografiche possono essere considerate diagnostiche. Ciononostante i riscontri possono essere diversi e vi e notevole variabilita da paziente a paziente. In alcuni casi, lo scheletro appare quasi del tutto demineralizzato. In altri e presente marcata submineralizzazione ossea e gravi alterazioni rachitiche tra cui aree estese irregolari di radiotrasparenza nelle metafisi associate a epifisi scarsamente ossificate. Spesso vengono registrate fratture. Le singole ossa membranose del cranio possono evidenziare calcificazioni solo nelle loro porzioni centrali cosi che le aree del cranio non ossificate fanno apparire le suture craniche ampiamente separate. Tuttavia le suture possono essere funzionalmente chiuse. I denti sono scarsamente formati. Un'altra caratteristica inusuale comprende parti delle vertebre (o vertebre intere) che sembrano mancanti e speroni ossei che protrudono lateralmente rispetto all'asse mediana dell'ulna e della fibula.
Ipofosfatasia infantile. L'ipofosfatasia infantile si manifesta entro i 6 mesi d'eta. Lo sviluppo postnatale sembra normale fintanto che non compaiono segni di scarsa nutrizione, inadeguata crescita ponderale e segni clinici di rachitismo. Le suture craniche appaiono larghe ma i difetti di ossificazione del cranio possono causare una craniosinostosi 'funzionale'. Puo essere presente pressione intracranica aumentata, con estroflessione delle fontanelle, papilledema, proptosi, lieve ipertelorismo e brachicefalia. Se i pazienti sopravvivono all'infanzia puo riscontrarsi una vera fusione prematura delle suture craniche. Sono state registrate sclere bluastre. Il bambino puo essere predisposto a polmoniti per il tronco segnato dalle deformita del rachitismo o per le fratture costali. Sono frequenti l'ipercalcemia e l'ipercalciuria che possono causare vomito, nefrocalcinosi e compromissione renale. I segni radiografici dell'ipofosfatasia infantile sono caratteristici e assomigliano a quelli della forma perinatale sebbene siano meno gravi. Nei pazienti con diagnosi recente, vi e una brusca transizione dalla diafisi apparentemente normale alla metafisi scarsamente calcificata. Questo ritrovamento e interessante poiche suggerisce che e avvenuto un repentino cambiamento patofisiologico. Studi radiografici sequenziali possono evidenziare non solo la mineralizzazione scheletrica persistentemente deficitaria tipica del rachitismo, ma anche la graduale demineralizzazione del tessuto osseo. La scintigrafia scheletrica puo aiutare a dimostrare la chiusura funzionale delle suture craniche dal momento che queste strutture mostrano una ridotta captazione del tracciante sebbene appaiano allargate nelle immagini radiografiche convenzionali.
Ipofosfatasia del'infanzia. L'ipofosfatasia dell'infanzia e anch'essa altamente variabile quanto ad espressione clinica. La perdita prematura dei denti decidui (prima dei 5 anni d'eta), avviene solo con un minimo riassorbimento della radice del dente a causa dell'aplasia, dell'ipoplasia o della displasia del cemento dentale. Con meno probabilita la distruzione del cemento viene causata da un'infezione periodontica. Tipicamente vengono persi per primi i denti incisivi inferiori e talvolta quasi l'intero apparato dentario risulta esfoliato. Le immagini radiografiche dentali possono evidenziare camere pulpari e canali delle radici allargate ('denti a conchiglia'). Puo essere registrato attrito dell'osso alveolare, in particolar modo nella porzione anteriore della mandibola, per la mancanza della stimolazione meccanica poiche il difetto del cemento dentale fa si che i ligamenti periodontici non connettano in modo appropriato i denti alla mandibola. La prognosi e migliore per quel che riguarda la dentizione permanente. Nell'ipofosfatasia dell'infanzia, il rachitismo causa spesso bassa statura ed e associato a ritardo del cammino e caratteristica andatura dondolante. Le deformita rachitiche comprendono aspetto delle giunzioni costocondrali a catena di rosario, gambe curvate o ginocchia con valgismo, allargamento dei polsi, delle ginocchia e delle caviglie a causa delle metafisi allargate e occasionalmente cranio brachicefalico. I pazienti possono lamentare dolore e rigidita, isolati episodi di disturbi articolari ed edema. Possono presentare una importante debolezza soprattutto a livello delle cosce compatibile con una miopatia non progressiva. La radiografia delle metafisi delle principali ossa lunghe di solito evidenzia caratteristici difetti ossei focali rappresentati da 'lingue' radiotrasparenti che vanno dai dischi di accrescimento fino alle metafisi. Questa caratteristica, se presente, permette di distinguere l'ipofosfatasia da altre forme di rachitismo e da displasie metafisarie. I centri epifisari di ossificazione possono essere ben conservati. Pio essere registrata una craniosinostosi funzionale malgrado le fontanelle ampiamente aperte, effetto apparente delle aree di ipomineralizzazione della calotta cranica. Successivamente la vera fusione ossea prematura delle suture craniche puo causare aumento della pressione intracranica, proptosi e danno cerebrale.
Ipofosfatasia dell'adulto. L'ipofosfatasia dell'adulto di solito si presenta nella mezza eta. Tuttavia i pazienti possono raccontare all'anamnesi di aver sofferto di rachitismo e di perdita prematura dei denti decidui seguiti da uno stato di relativa buona salute. Successivamente si manifesta osteomalacia con dolore ai piedi, a causa di fratture metatarsali ricorrenti che guariscono difficilmente, e disturbi nelle cosce o nelle anche per pseudofratture femorali. E frequente la perdita o l'estrazione prematura della dentizione adulta. Il deposito di calcio pirofosfato diidrato causa problemi a certi pazienti, occasionalmente con attacchi di artrite (pseudogotta). Altri soffrono di artropatia da pirofosfato. Apparentemente queste complicazioni sono dovute all'aumento dei livelli endogeni di pirofosfato. I soggetti colpiti sono inoltre predisposti allo sviluppo di iperparatiroidismo primitivo. Studi di srceening spesso permettono di evidenziare familiari sintomatici o asintomatici. In alcuni parenti con ipofosfatasemia, vi e deposito periarticolare di calcio fosfato che si manifesta clinicamente come 'periartrite calcifica' e ossificazione dei legamenti (sindesmofiti) assomigliante all'iperostosi spinale (malattia di Forestier). Lo studio radiografico puo evidenziare pseudofratture (zone di Looser), segno caratteristico di osteomalacia. Inspiegabilmente questi riscontri si trovano molto spesso nelle cortecce laterali della porzione prossimale del femore, piuttosto che nella porzione mediale come avviene tipicamente nell'osteomalacia. Vi puo essere anche osteopenia, condrocalcinosi, segni di artropatia da pirofosfato e periartrite calcifica.
Odontoipofosfatasia. Si parla di odontoipofosfatasia quando l'unica anomalia clinica presente e la malattia dentaria con studi radiografici o biopsie ossee che evidenzino l'assenza di rachitismo o di osteomalacia. L'odontoipofosfatasia puo spiegare alcuni casi di periodontite con esordio precoce, sebbene tale condizione di solito sia spiegata da anomalie ereditarie dei leucociti e da altre malattie.
Pseudoipofosfatasia. La pseudoipofosfatasia e una forma estremamente rara di ipofosfatasia. E stata documentata in modo convincente in due infanti. I segni clinici, radiografici e biochimici sono quelli dell'ipofosfatasia infantile, ad eccezione dell'attivita serica dell'ALP che e costantemente normale o aumentata con i metodi comunemente operati nei laboratori clinici. Il difetto enzimatico sembra coinvolgere una ALP non tessuto specifica mutata che nelle condizioni non fisiologiche dei comuni metodi di rilevamento dell'ALP, mantiene o possiede una aumentata attivita catalitica, ma ha diminuita attivita a livello endogeno. Di conseguenza vengono accumulati PEA, PPi e PLP. Alcuni riscontri di poseudoipofosfatasia non sono convincenti e sembrano descrivere individui con ipofosfatasia con normalizzazione transitoria dell'attivita serica di ALP nel corso di fratture, malattie e cosi via, o piu probabilmente, sembrano essere dovuti ad una errata interpretazione dei range di riferimento dell'attivita serica e/o ad eccessiva importanza attribuita al livello di PEA urinario lievemente elevato.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Storia naturale
L'ipofosfatasia e presente in tutto il mondo. Tuttavia viene riscontrata particolarmente nelle famiglie Mennonite del Manitoba, in Canada, dove 1 nuovo nato su 2500 manifesta la malattia in forma grave e circa 1 soggetto su 25 e portatore. L'incidenza delle forme severe a Toronto (Canada) e stata stimata nel 1957 di 1 su 100.000 nati vivi.
L'ipofosfatasia perinatale (letale) e quasi sempre una condizione fatale; raramente i pazienti affetti hanno una sopravvivenza prolungata. L'ipofosfatasia infantile ha un andamento non predicibile: in alcuni pazienti vi e un progressivo deterioramento scheletrico, in altri vi e un miglioramento spontaneo. Studi radiografici sequenziali sono fondamentali per stabilire una prognosi. Circa il 50% di questi pazienti muoiono per la compromissione dell'apparato respiratorio che segue il peggioramento della malattia scheletrica a livello del tronco. La prognosi sembra migliorare dopo l'infanzia. Anzi una studio preliminare condotto in Canada suggerisce che fra i pazienti affetti da ipofosfatasia infantile che sopravvivono, la statura dell'adulto puo essere normale. Anche l'ipofosfatasia dell'infanzia puo migliorare spontaneamente durante l'adolescenza anche se e possibile, se non probabile, la ricaduta dei sintomi in eta adulta. L'ipofosfatasia dell'adulto provoca problemi ortopedici cronici dopo l'esordio della sintomatologia a livello scheletrico. Quando le donne affette entrano in menopausa puo essere riscontrata osteomalacia ingravescente che porta a osteopenia e fratture. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Eziologia
L'ipofosfatasia e una malattia metabolica delle ossa a carico della fosfatasi alcalina (ALP) che riveste un ruolo cruciale nella mineralizzazione dello scheletro umano. L'attivita serica ridotta dell'ALP e il riscontro caratteristico e si riflette in una carenza generalizzata dell'attivita dell'isoenzima dell'ALP non tessuto specifica (fegato/ossa/rene). La catalisi effettuata dagli isoenzimi dell'ALP tessuto specifici (intestinale, placentare, e delle cellule germinali-simili a placenta), non e diminuita. La fosfatasi alcalina non tessuto specifica e una zinco metalloglicoproteina che e cataliticamente attiva come multimero di subunita identiche. Le isoforme dell'osso e del fegato differiscono per la modificazione post-translazionale. L'ALP non tessuto specifica e adesa alla superficie extracellulare della membrana plasmatica tramite legame glicosilfosfatidilinositolico. Il gene per l'ALP non tessuto specifica presenta un'estensione maggiore di 50 kb ed e localizzato sul cromosoma 1p36.1-34. Gli isoenzimi dell'ALP tessuto specifici, che forse includono una forma di ALP intestinale fetale, sono codificati da una famiglia di geni piu piccoli sul cromosoma 2q34-37.
Nell'ipofosfatasia vengono accumulati a livello endogeno tre composti del fosforo che si suppone siano substrati naturali dell'ALP non tessuto specifica: la fosfoetanolamina (PEA), il fosfato inorganico (PPI) e il piridossal 5'-fosfato (PLP). Il PLP, un cofattore della vitamina B6, si raccoglie a livello extracellulare, mentre all'interno delle cellule risulta normale. Questa osservazione spiega l'assenza di sintomi nei pazienti con carenza o tossicita da vitamina B6 ed indica che l'ALP non tessuto specifica funziona come un ectoenzima. L'accumulo extracellulare di PPI, che a basse concentrazioni promuove il deposito di calcio fosfato mentre ad altre concentrazioni agisce come inibitore della crescita del cristallo di idrossiapatite, sembra spiegare il deposito associato di CPPD, e forse la periartrite calcifica e la mineralizzazione deficitaria a livello osseo e dentario. L'ipofosfatasia nella forma perinatale ed infantile e trasmessa con modalita autosomica recessiva e puo essere dovuta ad omozigosi o eterozogosi composta da un considerevole numero e varieta di mutazioni a carico del gene dell'ALP non tessuto specifica. La regolazione deficitaria dell'espressione del gene o della biosintesi dell'ALP non tessuto specifica puo spiegare alcuni casi particolarmente rari. I pazienti con l'ipofosfatasia dell'infanzia, dell'adulto od odontoipofosfatasia possono anch'essi essere eterozogoti composti per mutazioni a carico del gene dell'ALP non tessuto specifica. Tuttavia in alcuni consanguinei, forme lievi di ipofosfatasia vengono trasmesse con modalita autosomica dominante.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Diagnosi
Riscontri biochimici. Attivita della fosfatasi alcalina (ALP). L'ipofosfatasia puo essere diagnosticata con un certo margine di confidenza quando vengono rilevate una storia clinica, riscontri fisici e radiografici in associazione ad una attivita della fosfatasi alcalina chiaramente e compatibilmente ridotta. In generale, la malattia e tanto piu grave quanto piu l'attivita dell'ALP, valutata relativamente all'eta, e diminuita. Anche i pazienti affetti da odontoipofosfatasia sono distinguibili dai soggetti sani per la loro ipoposfatasemia. Nelle forme perinatali e infantile, l'ipofosfatasemia e rilevabile nel sangue del cordone ombelicale. Infatti nelle forme di rachitismo o nell'osteomalacia oltre che nell'ipofosfatasia, l'attivita dell'ALP e tipicamente diminuita. Tuttavia devono essere evitati dei possibili errori diagnostici. Innanzitutto il campione di sangue deve essere raccolto correttamente; l'attivita dell'ALP puo venire alterata dalla chelazione del Mg2+ o dello Zn2+ per opera dell'EDTA o di altre sostanze. In secondo luogo i livelli serici dell'attivita dell'ALP devono essere interpretati sapendo che i valori di riferimento variano in modo significativo a seconda dell'eta e del sesso; per esempio gli infanti ed i bambini hanno livelli considerevolmente superiori degli adulti (a causa della relativa abbondanza della isoforma ossea dell'ALP non tissutale). L'attivita serica dell'ALP e particolarmente elevata durante la fase di crescita repentina nell'adolescenza, che avviene prima nelle ragazze rispetto ai ragazzi. Poiche gli intervalli di riferimento dei laboratori sono, sfortunatamente, appropriati solamente per gli adulti, alcuni infanti o bambini con ipofosfatasia sono giudicati avere normale attivita enzimatica, o al massimo pseudoipofosfatasia, dal momento che non sono forniti i corretti livelli di riferimento dell'ALP. In terzo luogo, l'ipofosfatasia puo essere riscontrata nell'ipotiroidismo, in condizioni di inedia, nell'anemia severa, nello scorbuto, nella malattia celiaca, nella malattia di Wilson, nell'ipomagnesemia o nella carenza di Zn2+ e con la somministrazione di certi farmaci (glucocorticoidi, chemioterapia, clofibrato, livelli da intossicazione di vitamina D o sindrome del latte alcalino), cosi come nell'avvelenamento da metalli pesanti radioattivi o massive trasfusioni di sangue o plasma. Tuttavia queste condizioni dovrebbero essere prontamente riconoscibili. Piu raramente i neonati con osteogenesi imperfetta possono presentare una attivita di ALP ridotta. Sono stati descritti alcuni casi di ipofosfatasia con aumento transitorio dell'attivita dell'ALP (probabilmente l'isoforma ossea dell'ALP non tissutale) dopo fratture o interventi chirurgici. Teoricamente tutte le condizioni che portino ad un aumento dell'attivita di qualsiasi forma di ALP (ad es. la gravidanza, la malattia epatica) possono mascherare la diagnosi biochimica di ipofosfatasia. Di conseguenza sembra opportuno, nei casi dubbi, il riscontro dell'attivita serica dell'ALP persistentemente ridotta in piu di un'occasione in fase di stabilita clinica. La quantificazione dei livelli di isoenzimi della ALP o delle forme non tessuto specifiche nel siero puo essere di aiuto. L'analisi dei livelli del PEA, Ppi e PLP sono particolarmente importanti nelle situazioni dubbie.
Minerali. Differentemente dalla maggior parte dei tipi di rachitismo o di osteomalacia, ne il calcio ne il fosforo presentano livelli serici ridotti.
Fosfoetanolaminuria. Livelli urinari aumentati di fosfoetanolaminuria (PEA) supportano una diagnosi di ipofosfatasia , ma tale riscontro non e patognomonico. E importante considerare, nella diagnosi dei casi lievi, che i livelli di PEA dipendono dall'eta, dalla dieta, seguono un ritmo circadiano e sono risultati normali in diversi soggetti affetti in modo lieve.
PLP. Un livello plasmatico di piridossalfosfato (PLP) aumentato e il substrato dell'ALP non tessuto specifica piu sensibile e specifico per l'ipofosfatasia. Anche i pazienti con odontoipofosfatasia presentano questa caratteristica. Tuttavia per escludere valori falsamente positivi, non devono essere assunti supplementi vitaminici per una settimana prima dei prelievi. In generale, tanto piu il paziente e affetto in modo grave, tanto maggiori sono i livelli plasmatici di PLP. Cio nonostante vi e una sovrapposizione tra i diversi sottotipi clinici.
PPi. I livelli urinari di PPi sono aumentati nella maggior parte dei pazienti con ipofosfatasia, anche se sono normali nei soggetti colpiti in modo lieve. La determinazione dei livelli urinari di PPi e risultata essere una tecnica sensibile per la ricerca dei portatori. Sfortunatamente questa tecnica rimane confinata agli ambiti di ricerca.
Riscontri radiologici. Lo studio radiologico dello scheletro e diagnostico nell'ipofosfatasia perinatale. Anche nella forma infantile e dell'infanzia vengono di solito riscontrate anomalie caratteristiche. La scintigrafia ossea risulta utile nell'identificare fratture e per la diagnosi di craniosinostosi.
Riscontri istopatologici. Sono state riscontrate anomalie soprattutto nei tessuti duri. Nei casi gravi, sono stati riscontrati polmoni ipoplasici e nel fegato viene occasionalmente notata ematopoiesi extramidollare.
Scheletro. Sono descritte alterazioni da rachitismo nei dischi di accrescimento dove e presente distruzione della normale distribuzione colonnare dei condrociti; le zone di calcificazione provvisoria risultano allargate e le aree vicine alle cellule cartilaginee in degenerazione calcificano con difficolta. Tuttavia sono presenti le fonti cellulari dell'isoforma ossea dell'ALP non tessuto specifica (condrociti e osteoblasti) cosi come le vescicole della matrice, sebbene con livelli ridotti dell'attivita dell'ALP non tessuto specifica. Ad eccezione dei casi piu lievi (odontoipofosfatasia), le sezioni non decalcificate dell'osso rivelano una mineralizzazione deficitaria dello scheletro. L'alterazione della mineralizzazione dello scheletro e confermata se vengono somministrati per os brevi cicli di tetracicline: non saranno visibili al microscopio a fluorescenza le caratteristiche bande fluorescenti sulle superfici dell'osso dove la calcificazione dovrebbe normalmente avvenire a 'fronti di mineralizzazione'. La gravita del difetto di mineralizzazione nell'ipofosfatasia di solito e correlata all'andamento clinico. Se non vengono condotti studi istochimici relativamente all'attivita dell'ALP, le alterazioni istopaotologiche dell'ipofosfatasia nello scheletro non possono essere distinte dalla maggior parte delle forme di rachitismo o di osteomalacia.
Dentizione. Nell'ipofosfatasia questa complicazione e causata dall'aplasia, dall'ipoplasia o dalla displasia del cemento nonostante la presenza di cellule che appaiono come cementoblasti. La gravita del difetto varia da dente a dente, me generalmente riflette la gravita della malattia scheletrica. Gli incisivi sono i piu vulnerabili.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Diagnosi prenatale e prevenzione
L'analisi dell'attivita dell'ALP nel fluido amniotico non e di utilita. Alla 14? e alla 18? settimana di gestazione, la maggior parte dell'ALP escreta dal feto e la forma intestinale. La misurazione dell'a-fetoproteina nel fluido amniotico, tuttavia, puo aiutare a differenziare l'anencefalia dall'ipofosfatasia grave. La forma perinatale (letale) di ipofosfatasia e stata diagnosticata in utero. Nel primo trimestre sono stati esaminati campioni di villi coriali di 15 donne gravide utilizzando un metodo che utilizza anticorpi monoclonali specifici per l'ALP non tessuto specifica. E necessaria una preparazione del campione accurata ed eseguita al tempo opportuno. L'analisi RFLP (restriction fragment length polymorphism), utilizzando un campione di villi coriali, e stata usata con successo per una famiglia Mannonita del Canada e per una famiglia giapponese. Nel secondo trimestre, l'ipofosfatasia perinatale e stata diagnosticata con l'ecografia (con attenzione agli arti e al cranio), con lo studio radiografico del feto e l'analisi dell'attivita dell'ALP nelle cellule del fluido amniotico eseguita da un laboratorio con particolare esperienza a riguardo. Uno studio ecografico, tuttavia, e stato giudicato normale alla 16? e 19? settimana di gestazione in 3 casi di ipofosfatasia perinatale nei quali lo studio radiografico alla 38? settimana dimostro assenza dello scheletro fetale. L'uso combinato di tecniche radiologiche, inclusa l'ecografia, sembra essere il miglior approccio diagnostico. L'utilita dell'analisi dell'ALP del cordone ombelicale non e stata testata. Le informazioni relative alla mutazione del gene per l'ALP non tessuto specifica sono state utilizzate con successo per valutare gravidanze a rischio della forma letale della malattia. Nelle forma lievi di ipofosfatasia non e stata effettuata la diagnosi prenatale.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Terapia
Terapia medica. Non vi e una terapia medica stabilita per l'ipofosfatasia , sebbene siano stati studiati diversi trattamenti. La valutazione di ogni trattamento e resa difficoltosa dall'incerta evoluzione clinica di molti individui affetti, alcuni dei quali migliorano spontaneamente in base agli studi radiologici. Le terapie tradizionali per il rachitismo e per l'osteomalacia (vitamina D e apporto suppletivo di minerali) dovrebbero essere evitate se non vi sono evidenti carenze documentate, poiche i livelli circolanti di calcio, fosforo e dei metaboliti della vitamina D non sono bassi. Inoltre nei casi della forma infantile, l'eccesso di vitamina D puo aumentare l'assorbimento intestinale di calcio senza aumentare la formazione dello scheletro e causare o esacerbare quindi l'ipercalcemia e l'ipercalciuria. Tuttavia dovrebbero essere evitati anche la completa restrizione dell'apporto di vitamina D o dell'esposizione al sole, poiche e stata registrato rachitismo sovrapposto da carenza di vitamina D. L'ipercalcemia nell'ipofosfatasia infantile puo essere migliorato dalla diminuzione dell'apporto dietetico di calcio e/o con la terapia con glucocorticoidi, anche se puo susseguirsi una demineralizzazione scheletrica progressiva. Puo essere di beneficio il trattamento con la calcitonina sintetica per il controllo dell'ipercalcemia o per bloccare la perdita di minerali. In teoria, terapie con sostanze che siano in grado di stimolare la biosintesi di ALP non tessuto specifica o di aumentare la sua attivita potrebbe essere di giovamento nell'ipofosfatasia. La somministrazione di cortisone in alcuni pazienti con la malattia grave, e stata, secondo quanto riferito, seguita da periodi di normalizzazione dell'attivita serica dell'ALP e da miglioramento radiografico; tuttavia questo non e stato riscontrato sempre. Brevi trattamenti con zinco, magnesio, e un frammento attivo del paratormone con lo scopo di stimolare l'attivita o la sintesi dell'ALP sono risultati fallimentari. In altre malattie metaboliche dell'osso, il sodio fluoruro aumenta la funzione degli osteoblasti e aumenta l'attivita della forma ossea nel siero dell'ALP non tessuto specifica. Tuttavia una eccessiva quantita di fluoruro puo essa stessa alterare la mineralizzazione scheletrica e la qualita dell'osso; inoltre il fluoruro non e stato testato in modo rigoroso nell'ipofosfatasia.
Se l'accumulo extracellulare di PPi riveste un ruolo chiave nella patogenesi dell'ipofosfatasia, la riduzione dei livelli endogeni di PPi potrebbe far si che la mineralizzazione scheletrica avvenga normalmente. Tuttavia l'efficacia di questo approccio terapeutico non e stata confermata. La terapia con sostituzione enzimatica e stata tentata tramite infusione endovenosa di diversi tipi di ALP dati ai pazienti con la forma infantile di ipofosfatasia. I risultati sono stati in generale discordanti.
Terapia di supporto. Gli infanti ed i giovani bambini con ipofosfatasia dovrebbero essere seguiti con attenzione per quel che riguarda l'aumento della pressione intracranica sia per la craniosinostosi di tipo funzionale che reale. La sinostosi funzionale (che puo richiedere la craniotomia), puo riscontrarsi nonostante l'immagine radiografica delle fontanelle ampiamente aperte. Per i bambini colpiti sono particolarmente importanti appropriate cure dentali. La dentizione colpita in modo grave puo alterare la nutrizione; possono essere necessari interventi per preservare i denti nella loro posizione o l'uso di protesi dentarie complete o parziali. Uno studio indica che la proliferazione di batteri sulla superficie dentaria, forse collegata all'attivita dell'ALP non tessuto specifica dei leucociti, puo contribuire alla perdita dei denti. I sintomi causati dal deposito di CPPD o dei cristalli di calcio fosfato possono rispondere al trattamento con anti-infiammatori non steroidei.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Terapia sostitutiva enzimatica promettente nell'ipofosfatasiaBibliografia
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Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it/
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