4pediatriapa: RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA D-RESISTENTE

RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA D-RESISTENTE

Codice esenzione : RC0170

Definizione
Il rachitismo ipofosfatemico legato all'X (RLX) e la forma piu comune di rachitismo ereditario. I bambini affetti da questa malattia sono di bassa statura, essenzialmente a causa della deformazione ad arco degli arti inferiori, e presentano inoltre deformazioni scheletriche di tipo rachitico e una ridotta mineralizzazione ossea. Il RLX e causato da tre difetti principali: un ridotto riassorbimento renale di fosfato che determina iperfosfaturia e ipofosfatemia, livelli sierici di 1,25-diidrossi vitamina D (calcitriolo) ridotti in termini assoluti o in relazione al grado di ipofosfatemia e ridotta attivita osteoblastica con deficit minerale perilacunare
(Saggese G, Baroncelli GI. Hypophosphataemic rickets. Horm Res. 2000;53(Suppl 3):57-60).
Il rachitismo ipofosfatemico legato all'X e una malattia a trasmissione dominante legata al cromosoma X con una prevalenza di circa un caso su 20000 individui (Tenenhouse SH, Murer H. Disorders of Renal Tubular Phosphate Transport. J Am Soc Nephrol. 2003;14:240-247).

Segni e sintomi
Le caratteristiche piu comuni del rachitismo ipofosfatemico legato all'X (RLX) sono la comparsa, entro i primi due anni di vita, di bassa statura e deformazione ad arco del femore e/o della tibia in assenza di debolezza muscolare, tetania o convulsioni (Scriver C et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Seventh Edition, 1995).
La gravita della malattia e molto variabile anche tra membri della stessa famiglia, nella sua forma piu lieve si presenta con ipofosfatemia senza evidenza clinica di alterazioni ossee. La variabilita tra i membri dello stesso gruppo familiare, che presumibilmente hanno tutti la stessa mutazione, e analoga a quella che si osserva tra membri di gruppi familiari diversi. Nonostante il fatto che spesso si supponga che la gravita della malattia sia maggiore nei maschi che nelle femmine e che alcuni dati indichino alterazioni radiografiche piu marcate negli adulti maschi rispetto alle femmine, i livelli serici di fosforo e lo Z score relativo all'altezza (differenza in deviazioni standard del soggetto esaminato con il dato di riferimento per i soggetti di pari eta) sono analoghi nei malati di sesso maschile e femminile. La gravita della malattia non e altresi influenzata dall'origine parentale dell'allele mutato (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).
Altre manifestazioni iniziali sono un ritardo della dentizione e ascessi dentari che in alcuni casi sono accompagnate da sinostosi cranica. Durante l'accrescimento la comparsa di fratture o pseudofratture e molto rara anche nei soggetti non trattati, quando esse si verificano si ha un progressivo inarcamento di femore e/o tibia che di solito porta al valgismo del ginocchio, in alcuni casi e stato visto anche il ginocchio varo. Il ridotto accrescimento e le alterazioni radiologiche sono piu evidenti a livello degli arti inferiori rispetto a quelli superiori, cio ha portato a ipotizzare che il deficit di accrescimento fosse limitato agli arti inferiori, ma la misurazione delle altezze dei segmenti superiori ha evidenziato un ritardo di crescita anche a questo livello (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Seventh Edition, 1995).
Oggigiorno si rifiuta la precedente concezione secondo la quale la progressione della malattia cessava al termine dell'accrescimento. Lo studio sistematico di adulti di varie eta ha mostrato la persistenza e spesso la progressione delle manifestazioni della malattia, oltre che l'insorgenza delle complicanze meccaniche dovute alle deformazioni acquisite in giovane eta. La persistenza della malattia e dimostrata dai seguenti elementi: la perdita renale di fosfato continua per tutta la vita e in molti adulti, anche se non in tutti, c'e un aumento della fosfatasi alcalina. Ancora, in tutti i pazienti adulti sottoposti a biopsia transiliaca l'analisi biomorfometrica ha evidenziato osteomalacia, molti adulti hanno reperti radiologici di pseudofratture e la maggior parte lamenta dolore osseo e ha evidenze radiologiche di anomalie ossee e/o articolari.
I pazienti colpiti in maniera particolarmente grave possono presentare anomalie craniche (bozze frontali con aumento del diametro anteroposteriore e ridotto diametro trasverso) e compressione del midollo spinale.
Con l'eta diventano predominanti le affezioni articolari. Spesso i pazienti lamentano dolore articolare e hanno manifestazioni cliniche e radiologiche di osteoartosi soprattutto a carico di caviglia e ginocchio. In generale, l'entita dell'artrosi e del dolore cresce con il grado di incurvamento degli arti inferiori, questo dato non e sorprendente visto che le anomalie meccaniche che risultano dalla deformazione delle gambe giocano con ogni probabilita un ruolo fondamentale nello sviluppo dell'artrosi. Anche l'entesopatia e molto frequente negli adulti affetti da RLX. La fusione delle articolazioni sacroiliache in associazione all'iperostosi spinale, che richiama le alterazioni dell'iperostosi scheletrica idiopatica diffusa (DISH) puo portare ad un quadro che ricorda la spondilite anchilosante. La rigidita e la riduzione della motilita che conseguono all'entesopatia possono causare una significativa disabilita nel paziente anziano.
Oltre ai problemi ossei ed articolari i pazienti spesso accusano ascessi dentari ricorrenti. Nel RLX e di comune riscontro una ridotta mineralizzazione dello smalto in associazione ad una difettosa maturazione della dentina con la formazione di camere pulpari di grandi dimensioni. In condizioni normali la matrice della dentina calcifica attraverso la formazione di calcosfere di fosfato di calcio cristallino che si aggregano in modo uniforme; nei pazienti con RHX il loro raggruppamento avviene in maniera anomala e si ha cosi una deposizione interglobulare di dentina che permane per tutta la vita.

Nonostante l'ipofosfatemia la debolezza muscolare non e una caratteristica saliente della malattia anche se i pazienti la accusano piu frequentemente dei soggetti normali. Diversamente dai pazienti con osteomalacia ipofosfatemica di origine neoplastica e da alcuni pazienti con rachitismo ipofosfatemico a trasmissione autosomica dominante, i malati di RHX non hanno manifestazioni cliniche di ipostenia (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).
Dati di laboratorio: i markers piu affidabili per il rachitismo ipofosfatemico legato all'X sono una ridotta concentrazione plasmatica di fosfato e un ridotto riassorbimento tubulare massimo di fosfato per litro di filtrato glomerulare (TmP/GFR) con una funzione tubulare per il resto normale: specificamente in assenza di glicosuria, bicarbonaturia o aminoaciduria (anche se qualche paziente puo avere iperglicinuria) (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Seventh Edition, 1995). La fosfatasi alcalina sierica e spesso elevata. La concentrazione di calcitriolo (1,25-diidrossicolecalciferolo, 1,25(OH)2D) e inappropriatamente normale suggerendo un difetto nella regolazione del metabolismo renale della vitamina D; d'altra parte rientrano nell'ambito della normalita anche i livelli di calcio, colecalciferolo (25-idrossicolecalciferolo, 25(OH)D) e paratormone.
Reperti radiologici: nell'infanzia gli elementi principali sono le manifestazioni radiologiche di rachitismo con allargamento, sfrangiamento e arrotondamento delle metafisi di tibia, femore distale, radio e ulna. In linea di massima le ginocchia sono un indice di malattia piu affidabile rispetto ai polsi. E importante segnalare che le manifestazioni radiologiche di rachitismo non sono sempre presenti nei giovani pazienti: l'esame delle radiografie di bambini con RLX eseguita prima della terapia ha rilevato alterazioni rachitiche in 5 delle 11 radiografie del polso e in 13 delle 15 radiografie delle ginocchia e due bambini non mostravano alcuna alterazione .

Storia naturale
Gli adulti presentano numerose anomalie radiografiche. Le radiografie standard spesso mostrano una struttura trabecolare grossolana indicativa di osteomalacia. Le pseudofratture, frequenti in molte forme di osteomalacia, sono rare nei bambini ma piuttosto comuni negli adulti con RLX. La maggior parte di esse si trova nel femore e quasi la meta si localizza sulla diafisi mediofemorale. Dopo i quarantanni in quasi tutti i pazienti, compresi quelli che non hanno seguito una terapia, si osserva la calcificazione delle entesi (tendini, legamenti e capsule articolari). Le sedi colpite sono la mano, la caviglia, il grande e il piccolo trocantere, la pelvi e il piede. La patogenesi dell'entesopatia non e chiara. Altre alterazioni radiologiche di possibile riscontro sono la stenosi spinale e la malformazione di Chiari di tipo 1, quest'ultima e stata osservata in 7 su 16 scansioni di RMN cerebrale di pazienti con rachitismo ipofosfatemico legato all'X, ma la sua rilevanza non e conosciuta.
I dati ottenuti dalla mineralometria variano secondo la sede e la tecnica utilizzata. In generale gli adulti hanno una densita ossea normale o elevata a livello dello scheletro assile e normale in sedi periferiche. I bambini tendono ad avere una densita normale per quanto riguarda lo scheletro assile e valori da normali a bassi in corrispondenza degli arti (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).

Eziologia
Il gene responsabile del rachitismo ipofosfatemico legato all'X (RLX) e stato identificato per mezzo del clonaggio posizionale e denominato PHEX (in precedenza PEX) per descrivere un gene regolatore del fosfato che presenta una omologia con le endopeptidasi del cromosoma X (Phosphate regulating gene with homology to Endopeptidases on the X chromosome). Il gene PHEX codifica per una proteina da 749 aminoacidi con una omologia significativa con la famiglia M13 delle zinco-metallopeptidasi che comprende il noto enzima endopeptidasi neutra (NEP). Questa famiglia e costituita da glicoproteine di membrana di tipo II con un grosso dominio extracellulare contenente dieci residui di cisteina altamente conservati e con un elemento legante lo zinco, essenziali, rispettivamente, per l'integrita strutturale e per l'attivita catalitica. Le 166 mutazioni del gene PHEX attualmente conosciute sono catalogate in un database locus-specifico disponibile online (http://data.mch.mcgill.ca/phexdb). Le mutazioni sono distribuite in tutto il gene e comprendono delezioni, mutazioni frameshift, splicing alternativo, duplicazioni, inserzioni, mutazioni missense e nonsense che sono consistenti con la perdita di funzione di PHEX. Recenti studi hanno mostrato che diversamente dalla proteina PHEX ricombinante wild type, che viene indirizzata verso la membrana plasmatica, alcune mutazioni del gene PHEX responsabili di malattia portano alla sintesi di proteine che restano intrappolate nel reticolo endoplasmatico dove sono degradate. La scoperta che alcune proteine mutate possono essere recuperate dal reticolo endoplasmatico per essere trasportate verso la membrana plasmatica, pone le basi per un nuovo approccio terapeutico in quei pazienti affetti da mutazioni che alterano il trasporto intracellulare della molecola.
Mutazioni del gene PHEX sono state individuate anche nei modelli murini della malattia umana ovvero nel topo Hyp (ipofosfatemico) e nel topo Gy (gyro). I topi Hyp presentano una grossa delezione nella regione 3? del gene PHEX mentre nei topi Gy la delezione e a livello della regione 5? e coinvolge anche il gene a monte che codifica per la spermina sintetasi. Nel topo Gy si ha percio una sindrome genica da delezione contigua, fatto che potrebbe spiegare la presenza di caratteri fenotipici che non si trovano nel topo Hyp.
Diversi gruppi di ricerca hanno mostrato che PHEX e espresso principalmente in osteoblasti, osteociti e odontoblasti ma non nel rene. Questo tipo di distribuzione si accorda con le alterazioni scheletriche e dentarie presenti nel rachitismo ipofosfatemico legato all'X e nel topo Hyp e con l'idea che in quest'ultimo la perdita renale di fosfato dipenda da un fattore circolante. Il nesso tra la ridotta funzione del gene PHEX e il ridotto riassorbimento renale di fosfato non e di comprensione immediata: e stato ipotizzato che PHEX sia coinvolto nella inattivazione di un ormone fosfaturico o nell'attivazione di un ormone fosfato-ritentivo. In entrambi i casi vi sarebbe una downregolazione dei trasportatori renali di tipo IIa, IIc e probabilmente anche di altri cotrasportatori di sodio e fosfato con una conseguente perdita di fosfato. In ogni caso il substrato endogeno del PHEX non e ancora stato individuato.
La localizzazione della proteina PHEX sulla membrana plasmatica ostacola la caratterizzazione della sua attivita endopeptidasica. Per evitare interferenze da parte di endopeptidasi di membrana contaminanti e facilitare la sua purificazione e stata prodotta una forma secreta e solubile di PHEX (secPHEX). Tra i vari peptidi testati come potenziali substrati di secPHEX solo il peptide107-139 associato al paratormone (PTHrP107-139) si e mostrato sensibile all'azione dell'enzima ricombinante. Rimangono da chiarire la specifica funzione del PTHrP107-139 e il suo ruolo nella regolazione nei cotrasportatori di sodio e fosfato dell'orletto a spazzola, nel bilancio del fosfato e nella patogenesi del RLX (Tenenhouse SH, Murer H. Disorders of Renal Tubular Phosphate Transport. J Am Soc Nephrol. 2003;14:240-247).

La presenza di un fattore umorale capace di alterare il trasporto del fosfato nel tubulo renale prossimale e supportata dall'osteomalacia indotta da neoplasie. Tumori, spesso di origine mesenchimale, possono dare una isolata perdita renale di fosfato e livelli di calcitriolo inappropriatamente bassi ed entrambe le alterazioni si risolvono con la rimozione del tumore. Sfortunatamente questi fattori denominati 'fosfatonine' sono state purificati solo parzialmente. Dato che i tumori spesso secernono in maniera anomala e sregolata sostanze che hanno un ruolo nella normale fisiologia, e possibile che la deplezione di fosfato, che si osserva nei pazienti con ostomalacia secondaria a tumore, sia dovuta all'eccesso di fattori che normalmente controllano il riassorbimento renale di fosfato. Se tale fattore o fattori esistono davvero, il loro contributo alla perdita di fosfato nel rachitismo ipofosfatemico legato all'X deve ancora essere investigato.
Nel RLX, oltre alla perdita di fosfato, e stato ipotizzato un difetto del metabolismo della vitamina D. Infatti, la risoluzione dell'osteomalacia non avviene con una terapia basata solo sul fosfato ma richiede un'associazione di fosfato e calcitriolo. In presenza di ipofosfatemia e logico aspettarsi livelli elevati di calcitriolo, visto che sia negli uomini che negli animali bassi livelli di fosfato innalzano i livelli di calcitriolo. Diverse indagini hanno invece riscontrato pazienti con RLX livelli di calcitriolo normali e percio si puo affermare la presenza di una relativa insufficienza di calcitriolo rispetto alla ipofosfatemia (Econs MJ, Francis F. Positional cloning of the PEX gene: new insights into the pathophysiology of X-linked hypophosphatemic rickets. Am J Physiol Renal Physiol. 1997;273:489-498).

Diagnosi
La diagnosi di rachitismo ipofosfatemico legato all'X (RLX) puo essere difficile da stabilire durante l'infanzia perfino nei pazienti con un genitore malato. I livelli sierici di fosfato possono essere normali alla nascita e rimanere tali per 6-9 mesi, inoltre e importante sapere che l'ambito di normalita dei livelli di fosfato e del riassorbimento tubulare massimale di fosfato per litro di filtrato glomerulare (TmP/GFR) e notevolmente piu alto nei bambini rispetto agli adulti. Sfortunatamente il mancato riconoscimento di questo dato induce frequenti errori diagnostici (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).

Terapia
Dato che la funzione del gene PHEX e tuttora sconosciuta, l'assenza di una terapia mirata alle basi fisiopatologiche della malattia non e un fatto sorprendente. La terapia standard continua a essere una combinazione di fosfato e calcitriolo (1,25-diidrossicolecalciferolo, 1,25(OH)2D) o alfacalcidolo (1'-idrossicolecalciferolo, 1'(OH)D).
La terapia inizia nell'infanzia e richiede un notevole impegno da parte del medico, del paziente e dei suoi caregiver. Solitamente essa continua almeno fino alla fine dell'accrescimento e la decisione di proseguirla nell'adulto va presa caso per caso. Per ridurre il numero di pazienti che interrompono la terapia dopo alcuni mesi e importante impiegare molto tempo per spiegare al paziente e ai suoi caregiver la necessita di monitoraggi frequenti, la laboriosita di un regime che richiede quattro somministrazioni al giorno per molti anni e i potenziali effetti avversi della terapia.
Nei bambini lo scopo del trattamento e di correggere o prevenire le deformita rachitiche, promuovere l'accrescimento e ridurre il dolore osseo. In alcuni casi la terapia medica porta ad un notevole miglioramento delle deformita agli arti inferiori ed e quindi consigliabile effettuare un ciclo terapeutico prima di eventuali osteotomie. In presenza di una adeguata organizzazione per somministrare e monitorare la terapia ogni bambino malato dovrebbe essere trattato, ma in forme modeste puo essere ammissibile una sorveglianza scrupolosa.
Negli adulti le indicazioni alla terapia sono piu controverse. Non e confermato che la terapia riduca la velocita di calcificazione di tendini e legamenti ed e invece plausibile che il trattamento con alte dosi di calcitriolo e fosfato peggiori l'entesopatia creando un ambiente favorevole alla mineralizzazione. Le pseudofratture sono frequenti nei pazienti adulti con forme da moderate a severe della malattia; dato che esse sono spesso dolorose, possono portare a frattura e solitamente rispondono bene alla terapia in questi casi si consiglia di avviare la terapia medica. I pazienti con RLX spesso lamentano dolore osseo dovuto all'osteomalacia: la terapia riduce sia il grado di osteomalacia che il dolore osseo ed e pertanto opportuno trattare questi malati. Inoltre e consigliabile trattare i pazienti che dopo frattura od osteotomia hanno una scarsa riparazione ossea perche puo esserci un effetto positivo sulla guarigione . Alla luce della complessita della terapia e dei possibili effetti collaterali e vista l'assenza di un aumentato rischio di frattura in pazienti senza pseudofratture non e consigliato sottoporre a terapia medica i pazienti asintomatici e liberi da pseudofratture.
Come menzionato, la terapia di base continua ad essere l'associazione di fosfato con calcitriolo o alfacalcidolo. E opportuno iniziare con basse dosi di calcitriolo e fosfato per evitare la comparsa di diarrea da fosfato e aumentare la dose in modo graduale nell'arco di diversi mesi. La fase ad alte dosi e mantenuta per almeno un anno, in questo periodo la dose di calcitriolo puo essere anche di 50 ng/kg al giorno in due somministrazioni, ma non si devono superare i 3'g/die, sono forniti inoltre 1 o 2 grammi di fosfato in quattro somministrazioni. E da notare che molti pazienti non richiedono una dose cosi elevata di calcitriolo e che durante la fase ad alte dosi vanno misurati mensilmente i livelli sierici di calcio e fosfato, la creatininemia e le concentrazioni urinarie di calcio e creatinina. Le dosi di calcitriolo e fosfato vengono calibrate sulla base dei risultati laboratoristici. Il primo segno di guarigione dall'osteomalacia puo essere l'ipercalciuria (teoricamente l'osso malacico e in grado di assorbire piu calcio e fosfato rispetto all'osso normale). Anche se alcuni clinici consigliano cinque somministrazioni giornaliere di fosfato, non e raccomandabile chiedere ai pazienti di risvegliarsi dal sonno notturno perche essi hanno gia un innalzamento notturno dei livelli di fosfato e un picco esagerato di paratormone ed e inoltre poco realistico pretendere di interrompere regolarmente il sonno per la terapia di una malattia cronica.

Il piano terapeutico appena descritto e piu aggressivo di quello raccomandato da altri colleghi esperti che non usano una fase ad alte dosi, fase che in alcuni casi puo portare alla normalizzazione del quadro istologico dell'osso. Dopo circa un anno ad alte dosi i pazienti passano a una fase di mantenimento a lungo termine con 10-20 mg di calcitriolo e nessuna variazione nell'apporto di fosfato. Durante questa fase i pazienti vengono visitati e sottoposti a indagini biochimiche almeno ogni tre o quattro mesi.
La terapia di associazione richiede un follow-up scrupoloso perche gli effetti dei due farmaci si bilanciano tra loro. La somministrazione del solo fosfato porta a iperparatiroidismo secondario mentre la somministrazione del solo calcitriolo determina frequentemente ipercalcemia e ipercalciuria. Un paziente in terapia combinata puo quindi diventare ipercalciurico per un eccesso di calcitriolo o per una carenza di fosfato. A causa di questo equilibrio ogni volta che si rende necessario sospendere il fosfato bisogna anche interrompere la somministrazione di calcitriolo.
Il fosfato puo dare diarrea e disturbi gastrointestinali. Per ridurre il rischio di diarrea, la dose di fosfato deve essere aumentata gradualmente e nel caso in cui essa compaia bisogna ridurre o sospendere il fosfato (e anche il calcitriolo per i motivi di cui sopra) e poi riprendere lentamente le somministrazioni fino a raggiungere una dose tollerabile. Visto il rischio di ipercalcemia i pazienti vanno educati a riconoscerne i sintomi quali depressione, confusione, nausea, vomito, anoressia, poliuria e disidratazione. La comparsa di uno di questi disturbi impone la misurazione della calcemia. In un paziente in terapia con calcitriolo una eziologia benigna di questi sintomi, ad esempio una gastroenterite, va considerata solo in un secondo tempo. Puo essere necessario istruire il paziente a richiedere le determinazioni sieriche appropriate nel caso in cui venga assistito da personale sanitario con poca esperienza in materia.
L'effetto avverso piu frequente e potenzialmente piu pericoloso della terapia e la nefrocalcinosi. Con la diffusione della ecografia renale si e visto un aumento della sua incidenza. Nella maggior parte dei casi la nefrocalcinosi si produce senza una significativa riduzione della velocita di filtrazione glomerulare. La sua comparsa potrebbe essere in relazione alla terapia con il fosfato e alcuni autori affermano che la somministrazione di fosfato porta ad un eccessivo riassorbimento di ossalato e quindi alla calcinosi. Questa teoria e ancora da dimostrare e inoltre sono stati riportati casi di nefrocalcinosi in pazienti che seguivano una terapia con il solo calcitriolo. Sembra percio che l'ipercalcemia e l'ipercalciuria possano contribuire o almeno aggravare questo disturbo. L'esame di campioni bioptici renali di tre pazienti con nefrocalcinosi ha mostrato che le calcificazioni sono localizzate principalmente all'interno dei tubuli e che sono costituite esclusivamente da fosfato di calcio.
Una complicanza molto piu rara e l'iperparatiroidismo terziario che si pensa derivi dalla stimolazione cronica della paratiroidi da parte della terapia con il fosfato. Anche se questo disturbo e piu comune nei pazienti trattati con un eccesso di fosfato, e stata riportato anche in pazienti in terapia ottimale. Nell'iperparatiroidismo terziario puo esserci una riduzione della velocita di filtrazione glomerulare che richiede la riduzione o la sospensione della terapia, con una conseguente ripresa o peggioramento della malattia ossea. Una piccola parte di questi pazienti e stata sottoposta a paratiroidectomia totale con autotrapianto nell'avambraccio. In alcuni di essi il tessuto trapiantato ha mostrato una tendenza alla proliferazione con la ricomparsa dell'iperparatiroidismo terziario. La rimozione del tessuto iperplastico dall'avambraccio ha riportato alla norma i livelli di paratormone. Una possibile alternativa terapeutica e pertanto la paratiroidectomia totale seguita da terapia con fosfato e calcitriolo ma la scarsa esperienza con questo approccio e il risultante ipoparatiroidismo permanente sconsigliano di intraprendere questa strada.

Gli effetti indesiderati della terapia non possono essere completamente evitati, ma un monitoraggio attento puo aiutare a ridurne la frequenza. I livelli sierici di calcio e fosfato, la creatininemia e le concentrazioni urinarie di calcio e creatinina andrebbero misurate mensilmente durante la fase ad alte dosi e poi ogni tre o quattro mesi nella fase di mantenimento. Il dosaggio del fosfato urinario delle 24 ore e utile per seguire l'adesione alla terapia. I livelli di paratormone andrebbero misurati annualmente. Una ecografia renale di riferimento dovrebbe essere ottenuta all'inizio della terapia e poi ripetuta periodicamente.
Data la complessita della terapia combinata e l'insorgenza di complicanze attribuibili almeno in parte alla terapia stessa si stanno valutando opzioni terapeutiche aggiuntive che comprendono l'ormone della crescita (GH), il 24,25 diidrossicolecalciferolo (24,25(OH)2D) e i diuretici. Nessuna di queste possibilita sostituisce la terapia combinata, ma ciascuna e stata impiegata come terapia adiuvante.
L'uso del GH si basa sulla sua capacita di aumentare la ritenzione renale di fosfato e sul fatto che la bassa statura e una conseguenza frequente del rachitismo ipofosfatemico legato all'X e che non in tutti i bambini trattati convenzionalmente si ha un miglioramento della velocita di crescita. Sfortunatamente i dati attualmente disponibili suggeriscono che nei bambini con statura superiore al quindicesimo percentile c'e un aumento della velocita di crescita con la somministrazione di GH, mentre i bambini piu bassi del quinto percentile (che hanno piu bisogno di crescere) non rispondono alla terapia. La terapia con GH aumenta in maniera significativa la velocita di crescita e ha un'azione positiva sull'altezza finale, e ben tollerata e va presa in considerazione in tutti i pazienti con RLX con bassa statura e una risposta insoddisfacente alla terapia tradizionale. L'addizione di GH aumenta sostanzialmente la spesa di un regime gia di per se oneroso.
Recenti studi di Carpenter et al. hanno esaminato gli effetti dell'aggiunta di 5 'g di 24,25(OH)2D in due somministrazioni giornaliere alla terapia standard di 15 pazienti con un'eta tra i 4 e i 59 anni. Il trattamento con 24,25(OH)2D ha ridotto in maniera significativa i livelli di paratormone che sono rientrati nella norma in 9 dei pazienti studiati. E' stata segnalata inoltre l'abolizione del picco notturno di PTH e l'associazione della normalizzazione del PTH con il miglioramento delle alterazioni ossee. La terapia e stata complessivamente ben tollerata e non sono stati segnalati effetti collaterali importanti. Dato che e stata studiata una sola dose di 24,25(OH)2D resta da determinare la dose ottimale, ma questa molecola sembra comunque un'utile addizione alla terapia standard e richiede ulteriori valutazioni.
I diuretici tiazidici e l'amiloride sono stati proposti come adiuvanti. La ratio per il loro utilizzo sta nel fatto che attraverso la riduzione del volume extracellulare si ha un aumento del riassorbimento tubulare di fosfato e che i tiazidici favoriscono il riassorbimento di calcio. Dati preliminari mostrano un aumento della velocita di accrescimento e un miglioramento dell'aspetto radiologico delle epifisi. Non sono note le complicanze a lungo termine di questo complicato piano terapeutico ed e necessaria molta cautela nel somministrare farmaci che possono dare disidratazione a un paziente a rischio per ipercalcemia.
Dato che la terapia attuale non e curativa e si accompagna a frequenti complicanze e essenziale una continua ricerca di agenti terapeutici migliori. Rimane il fatto che se la terapia tradizionale e monitorata attentamente si assiste all'aumento della velocita di crescita, al miglioramento del rachitismo e alla riduzione dell'incurvamento degli arti inferiori (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).

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Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it