Codice esenzione : RN1240
Definizione
La sindrome di Townes-Brocks è una patologia autosomica dominante caratterizzata da malformazioni multiple ed espressione variabile. I reperti principali includono anomalie dell'orecchio esterno, perdita dell'udito, polidattilia preassiale e pollici trifalangei, ano imperforato e malformazioni renali. L'intelligenza è generalmente normale, sebbene si riportino quadri di ritardo mentale lieve o moderato.
Townes e Brocks hanno descritto la malattia per la prima volta nel 1972. Dall'epoca, sono stati descritti 65 casi (Powell CM, Michaelis RC. Townes-Brocks syndrome. J Med Genet. 1999;36(2):89-93).
Segni e sintomi
Anomalie dell'orecchio/Perdita dell'udito Tipicamente le anomalie dell'orecchio esterno tipicamente includono un'elice superiore ripiegata con una piccola ante-elice, con lembi preauricolari. La perdita dell'udito è comunemente presente nella TBS, variando da lieve a profonda. Si tratta generalmente di sordità congenita e principalmente neurosensoriale, sebbene sia spesso presente una piccola componente trasmissiva. In alcuni pazienti è progressiva ed è peggiore per la frequenze più alte. Sono state descritte anomalie strutturali dell'orecchio medio come ipoplasia della testa del martello e anomalie nella forma della finestra ovale e dell'incudine.Difetti degli arti Le più comuni malformazioni degli arti sono il pollice trifalangeo e la polidattilia triassiale con una dita formate oppure vestigiali. Sono comuni anche la deviazione della biforcazione ulnare, o la falange distale del pollice ampia. Le anomalie delle dita del piede sono meno frequenti di quelle del pollice e comprendono terzo dito/metatarso corti, dita sovrapposte (di solito il secondo ed il quarto sovrapposti al terzo), sindattilia del terzo e quarto dito ed assenza del terzo dito.L'ipoplasia del pollice e le anomalie del radio non sono caratteristiche della TBS e dovrebbero orientare ad una differente diagnosi. Il riscontro di ipoplasia del pollice ed anomalie del radio nei pazienti con TBS probabilmente indica che non si tratti di vere TBS.Anomalie dell'ano L'anomalia dell'ano più comunemente riportata è l'ano imperforato, di gravità variabile da un'apertura coperta dalla pelle a più severi gradi di imperforazione. Vi è spesso una fistola rettovaginale o rettouretrale. È stata spesso riportata una stenosi anale senza ano imperforato. È stato inoltre riscontrato un eccesso di cute perianale in diversi membri di un grande campione con probabile TBS.Anomalie genitourinarie Nella STB si ritrova un'elevata incidenza di anomalie genitourinarie. Tali anomalie includono reni ipoplastici o displastici unilaterali o bilaterali, agenesia renale, rene multi cistico, valve uretrali posteriori, reflusso vescica-ureterale e stenosi meatale. 8 pazienti presentarono insufficienza o ipofuzionalità renale. Diversi pazienti sono andati incontro a trapianto renale. Nei soggetti con STB di sesso maschile è comune il riscontro di un rafe mediano perineale prominente o di scroto bifido o di entrambi.Sviluppo Generalmente il ritardo mentale non si associa alla STB, anche se la letteratura riporta alcuni casi sporadici. Diversi geni in grado di influenzare lo sviluppo cerebrale risiedono nella porzione distale della regione deleta nella STB, compresi i geni che codificano per il trasportare della noradrenalina (SLC6A2) situato sul segmento 16q12.2, per la guanina binding-protein (GNAO1) situato sul segmento 16q13 e la metallotioneina 3 (MT3) localizzata sul 16q13.Anomalie cardiache Sebbene alcuni difetti congeniti cardiaci siano stati descritti in alcuni casi sporadici di STB, non è stato descritto alcun caso nelle STB familiari. Non è stata dimostrata un'associazione tra anomalie cardiache e STB.Anomalie oculari In 2 pazienti con caratteristiche consistenti di STB è stata segnalata la presenta di paralisi bilaterale o unilaterale del VI nervo cranico. Colobomi bilaterali (tipo non specificato) sono stati segnalati in un membro di una famiglia portatrice. Tuttavia, le anomalie oculari non sono comuni nei pazienti con STB.Anomalie della spina dorsale Si riportano tre casi in cui si è posta diagnosi di scoliosi. In tutti e tre i casi tale disturbo era associato a ritardo mentale. Non si riportano casi di STB con anomalie vertebrali. Questo consente di differenziare la STB dall'associazione VATER e da sindromi con malformazioni simili alle mani ed all'ano (Powell CM, Michaelis RC. Townes-Brocks syndrome. J Med Genet. 1999;36(2):89-93).
Storia naturale
Si è stabilito esista un certo grado di variabilità intra familiare per la STB. Tuttavia, quantunque l'espressività variabile sia molto comune nella STB, non vi sono prove convincenti che depongano a favore di una penetranza incompleta della malattia. Comunque, dato che le caratteristiche possono essere subdole, risulta cruciale una esame obiettivo accurato dei membri della famiglia potenzialmente affetti in modo da garantire un counselling genetico accurato e ed una guida precoce per la perdita dell'udito, i problemi renali ed le possibili malformazioni congenita cardiache (Powell CM, Michaelis RC. Townes-Brocks syndrome. J Med Genet. 1999;36(2):89-93)
Eziologia
Il gene responsabile per la STB è stato mappato su 16q12.1 attraverso l'identificazione di soggetti con STB e anomalie citogenetiche. Mutazioni in un gene candidato, SALL1, sono state riportate in una famiglia ed in un caso isolato con le caratteristiche tipiche di questa sindrome (Powell CM, Michaelis RC. Townes-Brocks syndrome. J Med Genet. 1999;36(2):89-93) (Kohlhase J, Liebers M, Backe J, Baumann-Muller A, Bembea M, Destree A, Gattas M, Grussner S, Muller T, Mortier G, Skrypnyk C, Yano S, Wirbelauer J, Michaelis RC. High incidence of the R276X SALL1 mutation in sporadic but not familial Townes-Brocks syndrome and report of the first familial case. J Med Genet. 2003;40(11):e127).
Diagnosi
Nel caso della STB, i criteri diagnostici includono 2 o più dei seguenti segni: (1) malformazioni anorettali (ano imperforato, ano Antero posto, stenosi anale); (2) malformazioni alle mani (polidattilia preassiale, pollice trifalangeo, pollice bifido); (3) malformazioni auricolari esterne (microtia, orecchio da satiro o ad anello) con perdita neurosensoriale dell'udito; (4) un parente affetto dalla sindrome.Diagnosi differenziale Alcune caratteristiche della STB sono comuni a molte altre sindromi ed associazioni. Tra queste si segnalano l'associazione VATER o VACTERL, sindrome di Baller-Gerold, spettro oculoauricolovertebrale (OAV), sindrome a occhio di gatto (Powell CM, Michaelis RC. Townes-Brocks syndrome. J Med Genet. 1999;36(2):89-93).
Diagnosi prenatale e prevenzione
È talvolta possibile porre diagnosi (di STB) in epoca prenatale mediante l'esame dei villi coriali o l'amniocentesi durante la gravidanza. Il counselling genetico può essere utile per gli individui e le famiglie affetti da tale condizione (http://www.cafamily.org.uk/Direct/t26.html).
Terapia
Attualmente, non è disponibile alcun trattamento per la STB. Risultano tuttavia molto importanti gli interventi chirurgici precoci per i problemi quali l'atresia anale, ed un supporto adeguato per problemi specifici quali la sordità o l'insufficienza renale.
Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it/default.htm
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