Definizione
Disturbo del trasporto degli aminoacidi caratterizzato da esordio in infanzia (raramente in età adulta) di dermatite da fotosensibilità e da sintomi neurologici intermittenti. Periodicamente possono verificarsi atassia, modificazioni della personalità, cefalee migranti e fotofobia. Il disturbo deriva da una alterazione del trasporto sodio-dipendente degli aminoacidi neutri attraverso la membrana dell'orletto a spazzola del piccolo intestino e dell'epitelio tubulare renale. (From Menkes, Textbook of Child Neurology, 5th ed, pp59-60) (Medline Thesaurus)
Segni e sintomi
La malattia di Harntup è un disordine familiare del trasporto renale ed intestinale degli aminoacidi. Caratteristica costante è l'iperaminoaciduria specifica causata da una diminuita capacità di riassorbimento di un gruppo di aminoacidi neutri che utilizzano un sistema di trasporto comune, che in questo caso è difettoso. Nella maggior parte degli individui affetti è presente anche una riduzione dell'assorbimento intestinale di almeno alcuni degli aminoacidi neutri, e soprattutto del triptofano.
Rene
L'iperaminoaciduria neutra in questa condizione consiste in un'importante escrezione urinaria di aminoacidi monoaminocarbossilici, rappresentati da alanina, serina, treonina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano e istidina, nonché glutamina e asparagina, che sono invece amidi monoaminodicarbossiliche. Questo modello di escrezione di aminoacidi è costante, e rimane invariato anche con la somministrazione di nicotinamide o di altre vitamine, farmaci o antibiotici. Tutti gli altri test di funzionalità renale sono normali.
Intestino
Dimostrare il difetto dell'assorbimento intestinale di aminoacidi liberi analogo a quello renale è stato più difficile, ma diversi studi hanno evidenziato che: (a) le feci di questi pazienti mostrano un aumento del contenuto degli aminoacidi in questione; (b) l'aumento della concentrazione ematica di molti di questi aminoacidi dopo un carico orale è più basso o tardivo del normale, mentre è normale dopo somministrazione endovenosa; (c) i prodotti della degradazione batterica degli aminoacidi non assorbiti si ritrovano in eccesso nelle urine.
Lesioni cutanee
La più frequente anomalia clinica osservata è un rash cutaneo simile alla pellagra, la cui età di esordio varia dai 10 giorni o 3 mesi delle forme precoci ai 13 anni di quelle tardive. Questo rash da fotosensibilità appare come una grave scottatura solare. Dopo un'esposizione al sole prolungata, si formano vescicole cutanee molto più velocemente che nei soggetti normali. Il rash colpisce esclusivamente o prevalentemente le aree esposte, in particolare il volto, la parte posteriore del collo, la superficie dorsale di mani e polsi, quella laterale di braccia e gambe, quella anteriore delle ginocchia e quella dorsale dei piedi. In alcuni individui il rash è pruriginoso, e, occasionalmente, ha l'aspetto di un eczema. Dopo la fase acuta eritematosa, la cute si presenta frequentemente desquamata, con aree di depigmentazione. In seguito, la cute diventa secca e squamosa con depigmentazione periferica. Il rash di solito è bilaterale.
Manifestazioni neurologiche
La seconda manifestazione clinica per frequenza, nei pazienti sintomatici, nonché il più frequente disturbo neurologico è l'atassia intermittente. L'atassia di solito si presenta con instabilità nella posizione eretta e con andatura instabile a base allargata. L'atassia di solito esordisce più tardivamente dei disturbi cutanei ed è frequentemente accompagnata da altre anomalie quali nistagmo, diplopia e tremori, che suggeriscono un'origine cerebellare. La caratteristica principale di questa atassia, tuttavia, è il suo essere intermittente. Nella maggior parte dei casi, ogni episodio dura qualche giorno o anche meno, e scompare spontaneamente. I fattori precipitanti gli episodi atassici non sono stati identificati.
Nonostante i primi due casi identificati nella originaria famiglia Harntup avessero un ritardo mentale, gli altri due membri affetti non presentavano alcun ritardo. La maggior parte dei pazienti affetti riportati in letteratura non presentano un ritardo mentale franco.
Oltre all'atassia, vi sono pochi altri segni neurologici specifici. Sono stati descritti aumento del tono muscolare e dei riflessi profondi, di solito a carico di tutti gli arti, occasionalmente solo degli arti inferiori.
Alterazioni psicologiche
La maggior parte dei pazienti sintomatici non hanno disturbi psichiatrici. Anomalie di natura psichiatrica, suggestive di psicosi, tuttavia, sono state annoverate fra le caratteristiche cliniche principali in alcuni casi ad esordio precoce.
Altre anomalie somatiche
Molte e diverse anomalie somatiche sono state descritte nei pazienti con malattia di Harntup, ma non è certo che tutte siano correlate con il difetto alla base della malattia stessa. Due anomalie possono essere riferite, in alcuni pazienti, alla condizione patologica: la prima è la glossite atrofica, presente in almeno 6 pazienti; la seconda è la bassa statura, osservata in molti dei casi descritti (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Storia naturale
I bambini con malattia di Harntup identificati tramite screening urinario neonatale, dal punto di vista clinico rimangono quasi sempre asintomatici. Questo fa pensare che questo disordine sia di regola benigno. Nonostante ciò, è fuor di dubbio che alcuni pazienti con fenotipo biochimico di Harntup sviluppino disturbi clinici. L'insolita combinazione di rash fotosensibile con manifestazioni neuropsichiatriche è stata associata all'iperaminoaciduria neutra tipica dell'Harntup molto più di quanto ci si possa aspettare dalla coincidenza. La spiegazione più probabile di questo ampio spettro di sintomi clinici, proposta da Scriver et al. e da Scriver, è che la malattia di Harntup rappresenti un difetto di trasporto monogenico con il quale interagiscono fattori poligenici e di sviluppo. Quando questi fattori sono aberranti, come succede qualche volta, allora si sviluppa malattia. Altrimenti, il difetto di trasporto da solo non dà malattia.
In base a studi prospettici e retrospettivi di soggetti identificati con screening neonatale e seguiti per molti anni, la maggior parte dei quali senza terapia, è chiaro che sono molto pochi quelli che diventano sintomatici. Su questa base, la malattia di Hartnup è stata considerata come una condizione benigna.
Un'interessante nota storica riguarda il nome della malattia, che altro non è che il cognome della famiglia in cui è stata descritta per la prima volta (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Eziologia
Il marcato aumento del dosaggio di aminoacidi neutri nelle urine e nelle feci sta ad indicare che il difetto di base sta nel trasporto renale ed intestinale di questi aminoacidi. L'ereditarietà del disturbo, poi, è un'ulteriore prova dell'esistenza di uno specifico sistema di trasporto per gli aminoacidi neutri nel rene e nell'intestino, difettoso nella malattia di Harntup.
Il modello di ereditarietà è autosomico recessivo, maschi e femmine sono più o meno equamente rappresentati, i fratelli sono spesso affetti, mentre i genitori presentano un'escrezione urinaria di aminoacidi normale. In un certo numero di famiglie è stata descritta consanguineità tra genitori, come nell'originaria famiglia Harntup.
Questa condizione non è associata con altri disordini genetici.
Gli eterozigoti per la mutazione, compresi i figli e i genitori dei soggetti con malattia di Hartnup, non presentano evidenze di difetti renali (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
INCIDENZA
Lo sreening urinario di routine sui neonati ha dimostrato il disordine di Harntup è uno dei più frequenti disturbi degli aminoacidi. La sua prevalenza è leggermente più bassa di quella della cistinuria, ed entrambe hanno un'incidenza che è circa la metà di quella della fenilchetonuria (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Diagnosi
La diagnosi di malattia di Harntup è sia biochimica che clinica. Il caratteristico pattern di iperaminoaciduria neutra è un riscontro costante ed è considerato il sine qua non della diagnosi. Questo pattern è la conseguenza del difetto nel trasporto renale degli aminoacidi. Le feci contengono una quantità in eccesso di aminoacidi liberi, come conseguenza del difetto del trasporto degli aminoacidi intestinale. Il difetto intestinale rende conto anche della presenza di indoli nelle urine. Il difettoso assorbimento del triptofano permette che siano gli enzimi batterici e degradare il triptofano, rilasciando indoli.
Il pattern degli aminoacidi urinari, oltre che l'escrezione totale di aminoacidi, è il fattore determinante per la diagnosi. Un semplice esame cromatografico bidimensionale su carta o su strato sottile, con reagenti per gli aminoacidi neutri, può evidenziare questo pattern caratteristico (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Terapia
L'unica terapia razionale per questo disordine è la somministrazione di acido nicotinico, o, meglio, di nicotinamide ai pazienti che presentano segni suggestivi di deficit di questa vitamina. Sono stati usati dosaggi dai 50 ai 300 mg/die, somministrati per os. In molti casi il rash regredisce con questa terapia. Oltre alla nicotinamide, una dieta iperproteica o una supplementazione proteica possono essere utili in alcuni casi, particolarmente in quei pazienti con bassi valori plasmatici di aminoacidi in cui possano essere prevenuti gli episodi sintomatici. La nutrizione parenterale è stata usata con beneficio per correggere rash eczematoide ed edema ipoproteico.
L'efficacia della terapia è difficile da valutare: poiché le anomalie cliniche generalmente sono intermittenti, la loro scomparsa, nella maggior parte dei casi non può essere inequivocabilmente imputata alla terapia. Inoltre, la terapia con nicotinamide non sempre ottiene i risultati sperati (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
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