4pediatriapa: Sindrome di Wiskott-Aldrich

Sindrome di Wiskott-Aldrich
La sindrome di Wiskott-Aldrich (Wiskott-Aldrich Sindrome,WAS, MIM 301000) è un disordine congenito descritto per la prima volta nel 1937 da Wiskott in tre ragazzi con i sintomi classici di WAS: emorragia da piastrinopenia con micro piastrine, eczema e frequenti infezioni (8). Da allora, nonostante siano stati segnalati oltre 300 casi , la patogenesi della malattia ancora rimane sostanzialmente sconosciuta. La gravità della malattia varia da una sindrome completa ad una forma più lieve caratterizzata da piastrinopenia isolata e micro piastrine (5, 8). Questa variante, piastrinopenia X-linked ( XLT), è anch’essa provocata da mutazione del gene WASP (10, 12).
La WAS è classificata fra le immunodeficienze primitive combinate (1), essendo possibile dimostrare nella maggioranza dei pazienti difetti a carico sia dei linfociti T che di quelli B.
La WAS risulta dalle mutazioni nel gene che codifica per la proteina WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein).
Il gene WASP è situato sul cromosoma Xp11.22-23; e codifica per una proteina di 502 aminoacidi (3, 6). Più di 150 mutazioni sono state scoperte lungo l’intero gene.
La WAS ha un trasmissione di recessiva legata al sesso e pertanto la maggioranza dei pazienti, oltre il 90%, sono maschi che hanno una mutazione del gene WASP. La proteina WAS WASP è una proteina
citoplasmatica espressa esclusivamente nelle cellule emopoietiche (11). La precisa funzione di WASP non è nota, ma è probabile che essa intervenga nella trasmissione del segnale all’interno delle cellule e nella regolazione delle interazioni dell’actina con altre proteine del citoscheletro consentendo il rimodellamento delle cellule ematiche in risposta a stimoli esterni.
Manifestazioni cliniche e laboratorio
Una variabilità del fenotipo è stata osservata non solo in pazienti con mutazioni differenti di WASP, ma anche in membri della stessa famiglia, tutti portatori della stessa mutazione (4). Quasi il 90% dei pazienti ha segni e sintomi di emorragie tipiche da piastrinopenia al momento della diagnosi: petecchie, prolungato sanguinamento dal cordone ombelicale o dopo la circoncisione porpora, ematemesi,melena, epistassi, ematuria, emorragie interne gastrointestinali o intracraniche. Le emorragie sono fra le principali cause di morte.
I pazienti con fenotipo severo hanno infezioni ricorrenti nella prima infanzia, ma la frequenza delle infezioni solitamente aumenta con il passare degli anni. Particolarmente aumentata è la frequenza di infezioni da Str. pneumoniae, Neisseria e Hemophilus influenzae che si manifestano con otiti medie, sinusite, colite, polmoniti, meningiti, setticemie. Le infezioni opportunistiche con CMV, Pneumocystis Carinii, Molluscum contagiosum sono frequenti. Durante il primo anno di vita si sviluppa una dermatite di varia gravità che assomiglia alla dermatite atopica e spesso è complicata da superinfezione batterica, erpetica o da Molluscum contagiosum. Frequenti sono anche le malattie autoimmuni come anemia emolitica autoimmune, vasculiti, nefriti, piastrinopenia autoimmune, malattie infiammatorie croniche intestinali.
Le neoplasie sono più frequenti nei giovani adulti rispetto ai bambini. I linfomi EBV+ rappresentano oggi la causa di morte più frequente (2).
Diagnosi
La diagnosi è in genere sospettata in caso di piastrinopenia a comparsa molto precoce in un maschio con micro piastrine, specie se accompagnata da dermatite atopica, frequenti infezioni.
Diagnosi prenatale e portatori
La diagnosi prenatale e la ricerca dei portatori costituiscono un aspetto importante del trattamento dei pazienti con WAS, e può essere effettuata con varie metodiche sulle cellule del liquido amniotico prelevato mediante amniocentesi o sulla biopsia dei villi coriali.
Diagnosi differenziale
Le principali malattie che devono essere escluse sono la porpora trombocitopenica idiopatica , la piastrinopenia neonatale alloimmune,mielodisplasia e leucemia, altre immunodeficienze primitive, soprattutto la immunodeficienza comune variabile. Il volume piastrinico è molto utile nella diagnosi di primo livello, essendo pressoché patognomonico. La Porpora Trombocitopenica idiopatica I è la malattia che più frequentemente viene confusa con la XLT, per cui le mutazioni di WASP devono essere ricercate in ogni bambino maschio con cronica e piastrinopenia familiare.
Immunoglobuline
Se le infezioni sono ricorrenti è indicata la profilassi con le Ig e.v. ogni 3-4 settimane (7) oppure più frequentemente e/o con alte dosi nei casi refrattari alla terapia “standard”.
Splenectomia
L’asportazione della milza assicura in genere un aumento del numero delle piastrine e del loro volume (7), riduce il fabbisogno trasfusionale di piastrine
Trapianto di midollo osseo
Il TMO è la sola modalità terapeutica in grado di assicurare la guarigione della malattia.Se il donatore è un familiare HLA compatibile le percentuali di successo sono elevatissime.
Terapia genica
Come tutte le malattie monogeniche, anche la WAS potrebbe essere suscettibile di essere guarita mediante terapia genica.
Altre Terapie e prognosi
L’aspettativa di vita dei pazienti con WAS, che in origine era di 3,5 anni è ora di oltre 11 anni.
Riferimenti bibliografici