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LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE

LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE
Aspetti pratici di diagnosi differenziale e principi di trattamento

Dr. ALBERTO BURLINA - Dipartimento di Pediatria -
Università di Padova

La patologia metabolica ereditaria rappresenta in Italia ormai una realtà non più riservata solo a Centri Specializzati ma presente anche nella pratica pediatrica quotidiana.

Introduzione

Le malattie metaboliche ereditarie hanno avuto per molto tempo e soprattutto nel nostro Paese nomea di patologie rare od eccezionali. Solo recentemente grazie all'enorme progresso nel campo diagnostico e terapeutico, tale patologie hanno raggiunto anche da noi una connotazione ben precisa. Con il controllo sempre più efficace delle patologie infettive e nutrizionali la percentuale dei ricoveri per malattie su base genetica è circa pari al 10 - 15% nei principali Centri Pediatrici. Si tratta di malattie ereditarie per lo più autosomiche recessive ed in piccole parte X-linked. Una mutazione, cioè una variazione della sequenza di basi del DNA a livello di uno specifico gene, porta alla sintesi di un m-RNA anomalo e, di conseguenza, di una proteina anomala (enzima, proteina di trasporto).
La diversa localizzazione della stessa mutazione in seno a uno stesso gene può provocare la stessa malattia ma di diversa gravità. Ciò spiega l'ampia eterogeneità clinica di queste malattie: la stessa malattia può presentarsi in forma acuta neonatale, ad insorgenza più tardiva nel lattante e varianti cosi lievi che si rivelano solo in condizioni particolari.
La funzione enzimatica può essere alterata per anomalie dell'apoenzima o della sintesi di cofattori.
Benché' eterogeneo e complesso, questo gruppo di malattie riveste un'indubbia importanza scientifica e pratica che deriva dalle seguenti considerazioni;
a) La diagnosi può in molti casi consentire una terapia in grado di far regredire il danno metabolico in atto permettendo un pieno recupero funzionale o limitando il danno e gli esiti a distanza.

È ancora da sottolineare che le patologie di tipo ereditario sono tra le cause preminenti di handicap psichico e neuro-motorio in età infantile. Si deduce, quindi, quanto inciderebbe sull'organizzazione dell'assistenza sanitaria pediatrica un'efficace prevenzione, primaria o secondaria (quest'ultima per larga parte identificabile con la cosiddetta terapia) delle malattie genetiche.
b) Ove questa possibilità non esista, la diagnosi consente di fornire ai genitori specifiche informazioni genetiche concernenti futuri figli e diagnosi prenatale.
c) Le conoscenze sulla loro patogenesi portano al chiarimento di meccanismi più generali che svolgono un
Quando sospettare una malattia metabolica ereditaria

SEGNI CLINICI

Un approccio pratico che tenga conto sia del periodo di insorgenza che della sintomatologia clinica e di laboratorio permette di dividere le malattie metaboliche ereditarie a seconda di una presentazione neonatale quasi sempre acuta o in epoche successive con quadri ricorrenti o con quadri cronico-progressivi.
Negli ultimi anni si è assistito ad una evoluzione dell'approccio terapeutico al paziente con malattia metabolica acuta in epoca neonatale, in parallelo alla sempre maggiore comprensione da parte dei neonatologi e dei pediatri della frequenza delle positive possibilità anche nella fase acuta del trattamento.
Progressivamente è stato infatti ridimensionato il ruolo di tecniche di "depurazione esogena" quali l'exanguinotrastusione e si è sempre più puntato su tecniche speciali di rialimentazione precoce che permettono di arrestare i processi catabolici e di promuovere un equilibrato anabolismo. Tutto questo si è tradotto con un approccio diagnostico ed un trattamento d'urgenza che segue protocolli ben precisi e standardizzati nella loro attuazione.
La vera rivoluzione di questi ultimi anni nel campo delle malattie metaboliche ereditarie è rappresentata dall'enorme numero di patologie riconosciute dopo il periodo neonatale con sintomi più lievi o subdoli, che pongono a volte notevoli difficoltà diagnostiche. Per motivi di spazio il nostro articolo tratterà solo le patologie del metabolismo intermedio e cioè del metabolismo proteico, lipidico e glucidico, che si possono presentare nel lattante, ma anche nel bambino e nell'adolescente.
La loro comparsa è generalmente tanto più tardiva quanto più parziale è il blocco metabolico (enzimatico).
Nel lattante la crisi metabolica può comparire in genere intorno ai 3-4 mesi di età quando l'apporto proteico tende ad aumentare, soprattutto se da un'alimentazione al seno si passa ad un divezzamento precoce, oppure in occasione di uno stress quale l'insorgenza di febbre post-vaccinazione o per digiuno protratto per vomiti ripetuti. Con il passare dei mesi non è infrequente un decorso caratterizzato da crisi ricorrenti, con un intervallo libero da sintomi di durata variabile, consistenti per lo più in crisi di letargia/sopore la cui vera causa non di rado viene riconosciuta tardivamente essendo all'inizio scambiata con altre patologie (intossicazioni, encefalite, tumori cerebrali, emicrania, diabete, chetoacidosi da digiuno, sindrome di Reye, infezioni, intolleranza alle proteine del latte).
Si tratta spesso di pazienti con un'attività enzimatica residua, che permette loro di mantenersi in un equilibrio precario, e che, proprio per questo, se riconosciuti e trattati in tempo utile, hanno le migliori possibilità di buona evoluzione clinica.
La sintomatologia è inizialmente più gastroenterologica che neurologica nelle malattie in cui vi è una stretta correlazione tra difetto metabolico ed apporto esogeno di nutrienti mentre la situazione si inverte in quelle patologie metaboliche in cui l'apporto dietetico è ininfluente sul progressivo andamento della malattia.
Schematicamente la clinica essa può presentarsi sotto forma.
Sindrome digestive: sono rappresentate dalla varia combinazione di inappeterza-anoressia, vomiti "cronici" rallentamento della crescita. Lo scambio diagnostico più frequente è con l'intolleranza alle proteine del latte o altri alimenti, malassorbimenti intestinali e celiachia.
Gli errori congeniti del metabolismo più frequentemente correlati a queste sindromi digestive sono: turbe del ciclo dell'urea (d. di ornitin-carbamiltransferasi, intolleranza alle proteine con lisinuria), organico-acidurie (acidemica metilmalonica, propionica e tutte quelle con difetto proteico), difetti della catena respiratoria, difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi, malattia degli esteri del colesterolo.
Sindromi neurologiche: La diagnosi è sospettabile in base alle seguenti considerazioni:
andamento cronico-progressivo, mancanza di eziologie "comuni", associazione con sintomi extraneurologici. Segni clinici quali ipotonia o ipertonia, apnea o tachipnea, convulsioni letargia o corna possono essere provocati o da difetti metabolici. Quadri EEG, evocatori possono essere caratterizzati da onde lente con "suppression burst" o da tracciati ipsaritmici.
Il ritardo mentale è la più frequente espressione clinica di un disordine metabolico cronico. Altri quadri isolati (o associati al ritardo mentale) sono rappresentati da convulsioni, anomalie del sistema nervoso centrale o periferico, deficit neurosensoriali.
Le cause delle sindromi neurologiche cronico-progressive sono molto numerose; e vanno correlate da altri esami diagnostici quali EEG, ecocerebrale, TAC e RMN cerebrale, studio neurofisiologico (potenziali evocati) per meglio definite il processo metabolico in atto.
Sindromi muscolari: si manifestano con ipotonia o debolezza muscolare grave, ipotrofia delle masse muscolari, incapacità a sforzi muscolari prolungati. il disturbo metabolico è principalmente correlato a disordini della catena respiratoria mitocondriale, difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi e glicogenosi.
Cardiomiopatia Ipertrofica: Il riscontro di una cardiopatia ipertrofica associata a ridotta fluizione sistolica e' un reperto recentemente riscontrato in alcune patologie metaboliche quali i difetti della beta-ossidazione, difetti della catena respiratoria, glicogenosi tipo II-III. In questi pazienti infezioni intercorrenti o digiuni possono precipitare il quadro cardiaco con sindrome morte improvvisa del lattante. Nel neonato a presenza di aritmie deve far escludere il deficit di carnitin palmitoil trausferasi (CPT II).
Altri segni o sintomi particolari. Vengono riportati in tabella 1 segni o sintomi che possono evocare quadri metabolici e pertanto utili nell'ambito di una diagnosi differenziale.

Esami di laboratorio

La richiesta di un numero ridotto ma estremamente indicativo di esami permette di orientare il sospetto clinico di malattia metabolica ereditaria. A questi seguiranno esami quali dosaggi enzimatici, e di metaboliti, biopsie muscolari, uso di isotopi stabili in vivo che in genere confermano e definiscano il danno biochimico e che devono continuamente essere concentrati in laboratori specializzati.
Commentiamo brevemente quali esami possono dimostrarsi realmente utili ed indicativi di malattia metabolica ereditaria rammentando l'importanza di eseguirli in fase acuta.

NEL SANGUE

Glicemia: è certamente l'esame più semplice ma non per questo sempre di facile interpretazione. Livelli inferiori a 40 mg/dl sono da considerarsi patologici,il riscontro di una ipoglicemia deve sempre escludere eventuali cause metaboliche in atto.
Ammoniemia: l'ammoniemia è un parametro altamente indicativo di una patologia metabolica. Valori >70 uM/L al mattino ed al digiuno devono portare ad ulteriori accertamenti. I valori sono moderatamente elevati nei difetti della beta-ossidazione, molto elevata nei difetti del ciclo dell'urea variabili nei pazienti con aciduria organica.
Equilibrio acido-base ed elettroliti. Permette di valutare 1 'anion gap. Valori superiori a 20 permettono di sospettare eventuali acidosi metaboliche e pertanto diventa opportuno un dosaggio dell'acido lattico.
Lattato: si parla di iperlattacidemia quando il valore di acido lattico circolante è superiore a 2,5 mmol/l. Il termine di acidosi lattica è riservato alla iperlatticoacidemia severa, cioè quando il valore di acido lattico è superiore a 6 mmol/l (54 mg/dl) e si accompagna a depauperamento della riserva alcalina (diminuzione dei bicarbonati) e aciduria lattica. Va ricordato che la determinazione dell'acido lattico deve essere eseguita sia a digiuno che un'ora dal pasto (es. colazione del mattino), in un paziente a riposo e con un prelievo eseguito senza provocare fenomeni di stasi e successivamente conservato e analizzato correttamente. Una moderata iperlattacidemia può essere presente nelle acidosi organiche, mentre è particolarmente elevata nel deficit multiplo di carbossilasi, nei difetti del metabolismo del piruvato, del ciclo di Krebs e della catena respiratoria.

NELLE URINE

Chetonuria; nel neonato è in genere assente; se presente deve essere considerata indicativa di malattia metabolica. Modesta Chetonuria, in presenza di ipoglicemia, è suggestiva di difetto della beta-ossidazione.
Clinitest. Test utile nel sospetto di presenza di galattosio nelle unne.
Test ai sulfiti. Va seguito quando il paziente presenta crisi convulsive per lo più farmaco resistenti. La positività è accompagnata da bassi valori di acido urico.
Il campione d'urine nell'ambito di una patologia metabolica assume un grande valore diagnostico soprattutto se raccolto in fase acuta.
È infatti possibile eseguire anche a distanza di tempo, basta che il campione sia stato congelato, l'esame degli acidi organici, un test che permette di identificare difetti del metabolismo degli aminoacidi, lipidi e glucidi in pratica di quasi tutti i difetti del metabolismo intermedio.
il concetto di aciduria organica è stato per lungo tempo associato alla presenza nelle urine di grandi quantità di metaboliti anomali. Certamente questo è vero per alcuni difetti conosciuti a molti Pediatri quali l'acidemia metilmalonica, propionica od isovalerica Attualmente non si può ritenere questo concetto una caratteristica delle acidurie organiche, in quanto molte di esse sono caratterizzate da moderate o basse escrezioni di acidi organici e di conseguenza non accompagnate ad acidosi metabolica.
Queste considerazioni impongono pertanto al laboratorio, non solo di controllare l'escrezione qualitativa di acidi organici, ma anche di valutare anomalie quantitative del profilo stesso. La tabella 2 riassume in modo semplice e schematico i test sovrariportati in rapporto a differenti patologie del metabolismo intermedio.

Il trattamento nutrizionale

L'intervento nutrizionale rappresenta per ora la principale soluzione terapeutica comunemente utilizzata nell'approccio clinico a numerose patologie congenite del metabolismo.
Le terapie enzimatica e genetica sono ancora o in una fase sperimentale o limitata (malattia di Gaucher).
Dalla terapia dietetica si trovano in pratica oggi a dipendere il mantenimento di un buono stato di salute e il normale sviluppo delle strutture tissutali e nervose, o per lo meno la modulazione dei meccanismi fisiopatogenici che mediano l'instaurarsi del danno organico.
In ogni caso anche la terapia nutrizionale ha beneficato della costante ricerca in questo campo e si presenta ora ricca di novità. Sono recentemente stati posti in commercio oltre alle miscele di aminoacidi sintetici anche molti prodotti a bassissimo contenuto proteico (latte, pasta, pane, farina, biscotti secchi, wafers, crackers) che permettono anche variazioni del menù giornaliero. A seconda dell'entità nosologica da trattare, l'intervento dietetico si può esplicare secondo tre differenti modalità:

1. esclusione di un singolo componente nutrizionale;
2. modifiche nelle percentuali di apporti delle varie componenti nutrizionali;
3.apporto esogeno di nutrienti (es. vitamine, aminoacidi, zuccheri).

Questi interventi hanno il fine di superare l'ostacolo metabolico od evitare l'accumulo di intermedi ad azione potenzialmente tossica.
La validità dell'intervento terapeutico viene in genere valutata mediante un monitoraggio costante dell'equilibrio metabolico ed un controllo clinico dei parametri auxometrici e dello sviluppo psicomotorio.
Gli indici nutrizionali devono a loro volta essere costantemente monitorati per non invalidare la terapia intrapresa e individuare eventuali squilibri e/o deficit secondari, completando in tal modo il programma di follow-up.
Tali indagini permettono contemporaneamente anche il controllo delle conseguenze metabolico-nutrizionali legate al particolare pattern alimentare.

Esclusione di un singolo componente nutrizionale

FENILCHETONURIA
La terapia dietetica della fenilchetonuria (PKU) si basa su una dieta a basso contenuto di fenilalanina, allo scopo di prevenire il danno prima funzionale e successivamente strutturale che
elevati livelli di fenilalanina provocano, in particolare sul sistema nervoso centrale. Contemporaneamente, occorre mantenere un apporto adeguato di aminoacidi essenziali per la crescita.
La dieta risulta in pratica costituita da minime quantità di proteine di origine animale supplementati da idrolisati o miscele di aminoacidi a contenuto basso o nullo di fenilalanina. Apporto calorico viene mantenuto con l'utilizzo di prodotti dietetici che, grazie a speciali processi di produzione, hanno tracce di proteine ed alto apporto di carboidrati. L'orientamento più recente prevede la prosecuzione della terapia dietetica per tutto l'arco della vita. L'effetto demielinizzante dell'iperfenilalaninemia perdura infatti anche oltre il periodo di massima deposizione della mielina stessa, ed e' probabilmente la causa di performance negative (es. calcolo matematico e linguaggio) osservati in soggetti che avevano interrotto la terapia dietetica nella prima decade di vita.
Il controllo domiciliare anche in situazioni di stress come febbre, infezioni risulta agevole data la mancanza di fasi di scompenso acuto e si basa sulla riduzione dell'apporto proteico fino alla risoluzione dell'episodio intercorrente.
GALATTOSEMIA
Il trattamento principale della galattosemia consiste nella esclusione del galattosio dalla dieta. Questo implica l'eliminazione del latte e dei suoi derivati, e la sostituzione con alimenti privi di galattosio e quindi di lattosio.
La pronta instaurazione della terapia dietetica evita l'instaurarsi del quadro acuto ma non assicura la prevenzione da un progressivo deterioramento mentale e nelle femmine di scompensi ormonali (ipogonadismo ipogonadotropo). I motivi di questo limite della terapia dietetica non sono ancora chiari. Il controllo domiciliare si basa su un'attenta e scrupolosa osservanza del contenuto degli alimenti e dei farmaci da prescrivere.

Modifiche nelle percentuali di apporti nelle varie componenti nutrizionali

LEUCINOSI
La dieta della leucinosi si basa su un ridotto apporto di aminoacidi ramificati (leucina, isoleucina e valina).
Il rischio di provocare una carenza dietetica è limitato e la gestione complessiva comprende alcune semplici misure in caso di malattia intercorrente quali la sospensione immediata delle proteine naturali, aumento dell'apporto di miscela sintetica priva degli aminoacidi ramificati, supplementazione eventuale di piccole quantita di valina ed isoleucina.
Se vengono attuate queste misure il paziente può essere controllato adeguatamente a domicilio anche in caso di malattia acuta intercorrente, evitando ricoveri stressanti per lui stesso e per la famiglia.
ACIDURIE ORGANICHE
Rappresentano un numeroso gruppo di malattie che spesso traggono beneficio da limitati apporti proteici (> 1 g/Kg/die).
Tutto ciò rende molto problematico adeguare l'apporto proteico alle reali necessita e tolleranze del paziente. Il rischio che si corre non è solo quello di sovrastimare le necessita proteiche, ma anche di sottostimarle, producendo cosi patologie iatrogene da carenza di aminoacidi essenziali (perdita di capelli, anemia, dermatite), come riportato nella foto 3.
In particolare, i pazienti con acidurie organiche devono essere strettamente controllati da un punto di vista nutrizionale soprattutto nei primi mesi di vita e durante episodi intercorrenti accompagnati da febbre poiché si instaura rapidamente un catabolismo proteico difficilmente controllabile a domicilio.
L'analisi della dieta di questi pazienti rivela una distribuzione di nutrienti molto caratteristica; tale distribuzione si trova anche in linea con le correnti raccomandazioni (la cosiddetta "dieta prudente" per la prevenzione delle patologie cardiovascolari). Infatti tali diete speciali prevedono un apporto controllato di energia e proteine (inferiori agli attuali consumi occidentali) con un apporto lipidico di grassi insaturi, ed un maggior apporto di fibre In effetti, questi soggetti in terapia presentano indici lipidemici particolarmente favorevoli; con bassi livelli circolanti di colesterolo. Tuttavia, la mancanza di alimenti completi di origine animale rende la dieta una fonte molto scarsa di acidi grassi polinsaturi a lunga catena di entrambe le serie originanti dagli acidi grassi essenziali, poichè la sintesi dei derivati e' pressoche' assente nel regno vegetale.
In quasi tutte le patologie al trattamento dietetico si associa quello farmacologico (cobalantina, biotina, carnitina) e recentemente nei pazienti affetti da acidemia propionica e metilmalonica quello con metronidazolo per eliminare i batteri intestinali produttori di propionato. Per quanto riguarda le possibili complicanze, oltre a quelle causate da carenze dietetiche, dette sopra, va segnalato in primo luogo il rischio di insufficienza renale cronica nell 'acidemia metilmalonica, ipotonia muscolare e scarsa resistenza allo sforzo fisico, cardiomiopatia e pancreatite.
DIFETTI DEL CICLO DELL'UREA
La stessa valutazione nutrizionale proposta per i pazienti con acidosi organiche può essere utilizzata anche per questi pazienti. il trattamento a lungo termine dei pazienti con difetti del ciclo dell 'urea mira ad ottenere la massima tolleranza proteica possibile con la somministrazione di arginina e citrullina ed eventualmente di benzoato di sodio.
L'insorgenza di patologie intercorrenti, soprattutto se accompagnate da febbre, comporta iperammoniemia e rende il management domiciliare critico dato che la semplice sospensione dell 'apporto proteico non sempre è sufficiente a controllare la malattia di base.
DIFETTI DELLA BETA-OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI
La dieta di questi pazienti necessita di una riduzione dell'apporto lipidico ed un aumento della quota di carboidrati. Se vengono attuate queste misure il paziente può essere controllato adeguatamente a domicilio.
Anche in caso di malattia acuta intercorrente il trattamento dietetico, è teso a ridurre i tempi di digiuno, e quindi ad evitare una lipolisi fisiologica ma altamente dannosa e tale da provocare in alcuni difetti quadri di SIDS.

Aggiunta di un singolo (o più) componente nutrizionale

GLICOGENOSI TIPO 1
I pazienti affetti da glicogenosi tipo I devono supplire all'impossibilità di utilizzare glucosio proveniente da depositi endogeni di glicogeno per deficit della tappa glucosio-6-fosfatasica. Dall'iniziale terapia passando attraverso l'intusione naso-gastrica notturna di una soluzione elementare, si è infine arrivati a migliorare ulteriormente l'equilibrio metabolico attraverso la somministrazione di carboidrati complessi crudi (es. l'amido di mais) in grado di prolungare in maniera significativa lo stato di normoglicemia post-prandiale. Gli schemi dietetici dei soggetti
glicogenotici in terapia dietetica risultano iperglucidici (per l'elevata presenza di carboidrati complessi) ed ipolipidici. Si raccomanda anche limitati apporti proteici per la presenza di iperuricemia.
La presenza di patologie intercorrenti, soprattutto i vomiti, deve essere attentamente valutata per la facilità all'ipoglicemia di questi soggetti anche dopo brevissimi periodi di digiuno (non superiori alle tre ore).

La collaborazione tra centro specialistico e pediatria di famiglia

Come appare da questa breve rassegna e' auspicabile che tutte le strutture pediatriche sia ospedaliere che ambulatoriali siano in grado di sospettare una patologia metabolica mentre, e necessario, economico ed utile per il paziente e per il medico che la diagnosi ed il controllo clinico periodico sia effettuato presso Centri Specializzati.
Il pediatra potrà avere un'utile funzione nei controlli ravvicinati in caso di problemi acuti intercorrenti come tramite tra la famiglia e il centro specializzato.
Va tenuto presente in primo luogo che il follow-up del paziente con malattia metabolica impone il controllo periodico stretto dei vari parametri biochimici e strumentali. Per alcuni pazienti, nei primi mesi di vita può essere necessario un controllo settimanale o bisettimanale.
Ciò e' impensabile che avvenga in strutture periferiche dove non esiste un servizio specifico. Questo dovrebbe essere costituito da un’èquipe medica affiancata da un servizio dietetico e dall'attività contemporanea di assistente sociale e psicologo.
È necessario, soprattutto per le malattie nelle quali e' frequente il rischio di scompenso (acidosi organiche, difetti del ciclo dell'urea), che il controllo dietetico sia molto stretto con la richiesta di trascrizioni dietetiche frequenti soprattutto nella fase dello svezzamento.
Il rapporto con le famiglie e' molto importante perché, come spesso accade per tutte le patologie croniche, dipende in buona parte da questo il successo della terapia domiciliare.
La prevenzione degli episodi acuti di scompenso metabolico, ad esempio, può essere attuata solo ottenendo la piena collaborazione della famiglia in modo che le prime cure vengano messe in atto automaticamente ogni qualvolta il paziente sia in una condizione a rischio, cioè di ridotta introduzione energetica o di aumentate necessità. In questi casi i genitori devono avvertire il Pediatra che deve essere in grado di iniziare un'alimentazione differente come la sospensione per breve tempo dell'apporto di proteine naturali, evitare i digiuni prolungati e soprattutto contattare il Centro Specialistico per una corretta valutazione della gravità dello scompenso in atto.
ruolo anche in malattie acquisite.

I SINTOMI DI SOSPETTO DI UNA MALATTIA METABOLICA

Alice Donati
Dipartimento di Pediatria - Università degli Studi di Firenze

INTRODUZIONE
ESORDIO ACUTO
ESORDIO ACUTO NEONATALE
ESORDIO ACUTO TARDIVO
ITER DIAGNOSTICO
DIAGNOSI
BIBLIOGRAFIA

INTRODUZIONE

Gli errori congeniti del metabolismo (ECM) sono difetti geneticamente determinati di una proteina-enzima; più raramente la proteina può avere una funzione di trasporto, di attivazione di un enzima, di protezione, strutturale. I meccanismi patogenetici possono essere pertanto diversi e peraltro non ancora completamente noti per alcune forme, ad esempio accumulo di materiali a monte del difetto, produzione di prodotti collaterali tossici, difetto del prodotto a valle del blocco enzimatico.
Attualmente sono conosciuti circa 400 ECM ma il numero degli enzimi presenti nell’organismo umano è stimato intorno a 10.000 ed è ipotizzabile che le patologie da ECM ancora da individuare siano numerose. E’ inoltre ipotizzabile che alcuni difetti metabolici, ad esempio correlati alla sintesi di DNA e RNA, siano incompatibili con la vita e possano essere responsabili dell’alta frequenza di aborti spontanei specie in comunità ad elevata endogamia con segregazione di difetti in omozigosi.
Nuovi difetti metabolici vengono "continuamente" descritti; molto recente è per esempio la descrizione del difetto di timidina fosforilasi, enzima importante nella regolazione della disponibilità di timidina per la sintesi del DNA e quindi particolarmente importante per la sintesi del DNA mitocondriale, che presenta alta velocità di replicazione. Tale difetto enzimatico è responsabile della sindrome MNGIE, caratterizzata da dismotilità intestinale con disturbi gastroenterici pseudoostruttivi, leucodistrofia e neuropatia periferica.
Nuovi gruppi di ECM vengono anche descritti ad esempio è di pochi mesi fa (settembre ’99) la segnalazione di un difetto nella sintesi di cisteinil-leucotrieni. La presenza di importanti manifestazioni neurologiche in due bambini è un aspetto interessante di un errore di un metabolismo (leucotrieni-acido arachidonico) conosciuto implicato nei fenomeni immunologici ma non nel metabolismo cerebrale.
La reale incidenza degli ECM, nonostante i progressi nelle conoscenze e nelle tecnologie, è ancora certamente sottostimata in quanto sono considerate patologie rare e pertanto spesso non sospettate; questo risulta evidente dai lunghi iter diagnostici di alcuni pazienti e dall’anamnesi familiare che è spesso positiva per soggetti con sintomatologie analoghe ma senza una corretta diagnosi. Gli ECM sono singolarmente rari, ma se considerati nel loro insieme hanno un’incidenza relativamente alta e attualmente si ritiene che circa 1 neonato ogni 200 ne sia affetto.
Per la maggior parte di essi l’ereditarietà è di tipo autosomico recessivo; più raramente la trasmissione è X-legata ad esempio il difetto di ornitina carbamil transferasi (OCT), ed ancora più rare sono le forme ad ereditarietà autosomica dominante. Una altra modalità di trasmissione è quella matrilineare che interessa le malattie da difetto del DNA mitocondriale, essendo i mitocondri di origine esclusivamente materna.
La conoscenza del tipo di trasmissione di ogni malattia è estremamente utile per indirizzare correttamente gli accertamenti e pertanto lo studio accurato dell’anamnesi familiare rappresenta una tappa fondamentale nell’iter diagnostico di un sospetto ECM. E’ importante all’anamnesi familiare il rilievo di consanguineità dei genitori, morti inspiegate, malattie neurologiche non ben definite o ritardi dello sviluppo psicomotorio di vario grado.
L’anamnesi di decessi numerosi in epoca neonatale o infantile in soggetti maschi può suggerire un difetto X-legato: ad esempio OCT oppure la Sindrome di Barth, patologia recentemente descritta caratterizzata da cardiomiopatia, neutropenia ciclica, elevata escrezione di acido 3-metilglutaconico ed exitus solitamente intorno al primo anno di vita. Peraltro la negatività dell’anamnesi familiare non deve far escludere un ECM perché la frequente ereditarietà autosomica recessiva e la scarsa natalità fanno apparire tali casi sporadici.
E’ importante una diagnosi precoce e questa si attua in :
1) PAZIENTI PRESINTOMATICI > screening neonatale. Per la fenilchetonuria è disponibile su tutto il territorio nazionale. Di recente impiego una nuova e costosa apparecchiatura, la tandem mass spettrometria (MS/MS) consente la diagnosi su spot di circa 25 ECM. E’ attualmente disponibile in pochi centri italiani.
2) PAZIENTI SINTOMATICI > sospetto clinico precoce di ECM.
Il pediatra ha un ruolo chiave: sospettare precocemente un ECM e indirizzare ai Centri con specifica competenza per una diagnosi precisa di difetto.
Sulla base della loro presentazione clinica e dell’epoca di esordio gli ECM possono essere schematicamente suddivisi in quelli ad esordio acuto, neonatale o tardivo, e in quelli a decorso cronico. Sia le forme ad esordio acuto neonatale che tardivo possono avere poi manifestazioni acute intermittenti.
In un soggetto con un quadro clinico suggestivo, eventualmente supportato da una anamnesi familiare e personale, l’iter diagnostico deve essere intrapreso il più presto possibile, soprattutto per i casi ad esordio acuto, nei quali la prognosi è tanto migliore quanto più precoce sono la diagnosi e l’inizio della terapia specifica, ovviamente quando disponibile. A causa dell’importanza del consiglio genetico alla famiglia, la eventualità di una diagnosi di ECM deve essere attentamente valutata, anche per quelle forme a decorso cronico progressivo a prognosi sfavorevole. Infatti, per molti di essi è disponibile la diagnosi prenatale che può essere eseguita mediante studi biochimici e/o enzimatici e/o molecolari su liquido amniotico o amniociti o villi coriali.
ESORDIO ACUTO

I tempi per la diagnosi possono essere molto brevi e, in caso di exitus, se i materiali biologici adeguati non sono disponibili, lo studio anatomopatologico non riesce in genere a dare informazioni specifiche; viceversa un corretto iter diagnostico e una tempestiva e adeguata terapia possono consentire una migliore prognosi quoad vitam e quoad valetudinem nel soggetto affetto e un consiglio genetico-diagnosi prenatale nella famiglia a rischio.
La sintomatologia è in parte aspecifica e confondibile con patologie più frequenti quali ad esempio encefalite, sepsi, malattie dell’apparato gastro-intestinale, epatopatia di sospetta origine infettiva, ma alcuni segni clinici o clinico-anamnestici specie in associazione con alcuni dati di laboratorio, se adeguatamente interpretati, possono indirizzare genericamente verso gli ECM, o essere suggestivi di uno specifico difetto.
Per un orientamento diagnostico è importante una precisa “anamnesi alimentare”:

Abitudini alimentari quali ad esempio rifiuto di cibi proteici (deficit ciclo dell’urea) o frutta e dolci (intolleranza ereditaria al fruttosio) del paziente e/o di familiari
Relazione temporale ingestione alimento o pasto-sintomatologia
Relazione sintomatologia – distanza dal pasto (ad esempio ipoglicemia dopo digiuno breve > Glicogenosi I o prolungato > Glicogenosi III, deficit gluconeogenesi).

Spesso la sintomatologia acuta insorge successivamente a modificazioni dietetiche: inizio dell’allattamento (galattosio > galattosemia), svezzamento (maggior apporto proteico > deficit ciclo urea e organicoacidurie, maggior apporto di leucina > Sindrome ipoglicemia-iperammoniemia), aumento del tempo di digiuno ‡ ipoglicemia in deficit gluconeogenesi e glicogenosi, introduzione di frutta e saccarosio ‡ intolleranza ereditaria al fruttosio, deficit di fruttosio 1-6 difosfatasi.
Le infezioni, specie se febbrili o con interessamento gastrointestinale, rappresentano spesso l’evento scatenante l’esordio acuto in quanto determinano digiuno e/o catabolismo proteico endogeno.
Le manifestazioni cliniche hanno caratteristiche diverse in casi di esordio acuto neonatale o in epoche successive (acuto tardivo-intermittente).
ESORDIO ACUTO NEONATALE

Il neonato ha un repertorio limitato di risposte e pertanto diverse patologie (ad es. malattie infettive, malattie primitive del sistema nervoso, malattie gastrointestinali ecc.) possono manifestarsi con gli stessi sintomi (sintomatologia aspecifica): rifiuto dell'alimentazione, vomito, scarso accrescimento, letargia, ipotonia, disidratazione. La presenza di vomito ripetuto associato a distensione addominale può indirizzare verso un problema di tipo chirurgico quale stenosi ipertrofica del piloro o ostruzione intestinale. Se la diagnosi di ECM è stata omessa in un neonato venuto ad exitus, la causa del decesso viene spesso attribuita a sepsi, che peraltro rappresenta una frequente evenienza in alcuni difetti metabolici (ad es. sepsi da E. Coli nella galattosemia, nella Sindrome di Barth e nella glicogenosi IB). La sintomatologia acuta può essere secondaria ad un difetto di produzione d'energia (difetti della gluconeogenesi, malattie mitocondriali, malattie perossisomali, deficit della b-ossidazione) o ad accumulo di sostanze tossiche (organico acidurie, deficit ciclo dell'urea, aminoacidopatie). Alcuni segni-sintomi (sintomatologia specifica) vanno accuratamente ricercati e possono permettere di distinguere fra un quadro da deficit energetico ed un quadro da intossicazione.
QUADRO DA INTOSSICAZIONE: La sintomatologia, non presente alla nascita, inizia a manifestarsi dopo un periodo di benessere, variabile da qualche ora a qualche giorno (intervallo libero). L’epoca di comparsa della sintomatologia è legata non solo all’introduzione dell’alimentazione (proteine alimentari) ma anche al catabolismo endogeno neonatale (quindi anche un ritardo nell’inizio dell’alimentazione può essere favorente). Un ruolo importante nella diagnosi spetta in questi pazienti non solo al pediatra neonatologo ma anche, soprattutto oggi con la precoce dimissione dal punto nascita, al pediatra di base in quanto il neonato viene dimesso dalla nursery apparentemente sano e presenta la sintomatologia a domicilio. E’ importante la valutazione clinica. In questo gruppo di patologie sono solitamente presenti all'esordio: rifiuto dell'alimentazione, alterazione dello stato di coscienza con sopore, perdita dei riflessi arcaici, crisi di apnea, bradicardia, ipotermia. Il neonato appare ipotonico, ma un esame clinico più attento consente di evidenziare ipotonia assiale con ipertono agli arti oppure, in risposta a stimolazioni, fluttuazioni del tono muscolare con opistotono, ipertono del tronco e/o degli arti o movimenti anomali a tipo pedalamento, elevazione degli arti o “boxing”; questi movimenti possono essere confusi con crisi convulsive che viceversa sono solitamente più tardive. Possono essere presenti anche movimenti oculari anomali ed epatomegalia.
Un odore particolare delle urine e di alcune secrezioni corporee può essere utile ai fini diagnostici (Tabella 1).

QUADRO DA DEFICIT ENERGETICO: I segni clinici, a volte già presenti alla nascita, indicano che il difetto metabolico può interferire anche con lo sviluppo intrauterino (es. dismorfismi cranio-faciali nelle m.perossisomiali, malformazioni cerebrali quali difetti di girazione e agenesia del corpo calloso nelle m.perossisomiali, iperglicinemia non chetotica e difetto di fumarasi); l'intervallo libero è spesso assente. I sintomi più frequenti sono grave ipotonia (di origine neurologica e/o muscolare) e convulsioni precoci, spesso miocloniche; può essere presente cardiomiopatia. Le alterazioni dello stato di coscienza (letargia e coma) raramente sono sintomi iniziali.

ESORDIO ACUTO TARDIVO

Le manifestazioni cliniche acute possono essere tardive con esordio non solo nelle età pediatriche successive, ma anche nell'adolescenza o nell'età adulta. Le manifestazioni cliniche acute o acute-intermittenti possono essere diverse e tra loro variamente combinate:

Episodi Reye-like
Coma o alterazioni dello stato di coscienza
Turbe comportamentali-sintomi psichiatrici
Modificazioni del tono muscolare
Alterazioni neurologiche (stroke, atassia, epilessia, disturbi del movimento)
Vomito
Ipoglicemia
Epatopatia
SIDS (Sudden infant death syndrome)
Mioglobinuria
Cardiopatia (insufficienza cardiaca acuta, aritmia)

Possono essere associate altre manifestazioni: ritardo mentale e/o convulsioni, infezioni ricorrenti (specie da candida), deficit di accrescimento, odori peculiari, tubulopatia, alterazioni ematologiche (anemia megaloblastica, leucopenia, piastrinopenia), alterazioni della coagulazione, quadri malformativi cerebrali (agenesia del corpo calloso, turbe della girazione) o di altri organi (cisti renali), alterazioni cutanee (alopecia, fotosensibilità, rashes cutanei, lesioni vescico-bollose).
L’esordio acuto tardivo, oltre che in malattie già conosciute per questo tipo di manifestazioni, è stato riportato anche in malattie note per l’andamento cronico progressivo, come ad esempio nella sindrome di Leigh, della quale recentemente è stata descritta una presentazione acuta fulminante. Possono essere responsabili di manifestazioni acute tardive alcune porfirie ed in particolare la Porfiria Acuta Intermittente con crisi di dolori addominali, disturbi psichici e polineuropatia scatenati a volte dalla somministrazione di barbiturici, o la malattia di Hartnup con sintomi psichiatrici ed atassia. Altri ECM possono manifestarsi nell’infanzia con episodi acuti di atassia a volte associati a letargia e vomito. Tali episodi si presentano spesso in concomitanza di episodi febbrili o assunzione di particolari alimenti (ad esempio difetti ciclo urea, organicoacidurie, malattie mitocondriali, ecc.).
Una sintomatologia ricorrente è fortemente suggestiva di ECM. Le manifestazioni intermittenti possono evolvere rapidamente verso la risoluzione spontanea, o viceversa verso l’exitus nonostante la tempestiva istituzione di terapia intensiva di supporto; le crisi atassiche peraltro possono durare anche qualche settimana. Gli episodi acuti possono essere ricorrenti con apparente benessere nei periodi intercorrenti e la diagnosi può essere difficoltosa se gli adeguati accertamenti non vengono eseguiti nella fase acuta. A volte da una anamnesi accurata emerge che nel periodo neonatale si sono verificate manifestazioni acute non correttamente diagnosticate. Alcuni eventi possono precipitare l'episodio acuto e in caso di episodi acuti-ricorrenti la presenza di uno stesso evento precipitante può indirizzare la diagnosi (Tabella 2).

ITER DIAGNOSTICO

L'approccio diagnostico degli ECM ad esordio acuto si basa oltre che su una attenta valutazione clinico-anamnestica su esami di laboratorio e strumentali. Le indagini di laboratorio necessarie per un inquadramento diagnostico sono spesso disponibili nella maggior parte delle strutture ospedaliere (indagini di primo livello), ma alcune indagini di secondo livello sono effettuabili solo in laboratori specializzati.
DECORSO CRONICO
Le problematiche degli ECM con manifestazioni croniche sono diverse rispetto a quelli con esordio acuto:

non exitus in tempi brevi,
decorso più o meno lentamente progressivo,
i segni clinici possono essere inizialmente sfumati.

E’ comunque importante una diagnosi precoce anche se non in termini di ore o giorni, per la possibilità, in alcuni casi, di una specifica terapia (ad es. dieta, vitamine, neurotrasmettitori, enzimatica) e quindi di minori danni e miglior prognosi quoad vitam e quoad valitudinem. Quando una specifica terapia non è disponibile è comunque importante una diagnosi precoce per un corretto consiglio genetico e diagnosi prenatale, onde evitare la nascita di altri soggetti affetti.
Gli ECM possono essere responsabili di quadri clinici diversi con interessamento dei più vari organi ed apparati (Tabella 3).

Talvolta le manifestazioni extraneurologiche precedono, in alcuni casi anche di anni, la sintomatologia neurologica, ad esempio l'insufficienza surrenalica nella X-adrenoleucodistrofia e peraltro può anche rimanere l'unica manifestazione (M. di Addison isolata). Anche le manifestazioni di dismotilità intestinale (diarrea, scarso accrescimento, quadro simile da malassorbimento) possono precedere di anni la neuropatia periferica e il quadro di leucodistrofia nella S. di MNGIE. L'epatosplenomegalia può precedere le manifestazioni neurologiche in alcuni casi di M. di Niemann-Pick e di M. di Gaucher. D'altra parte segni extraneurologici possono essere l'unica manifestazione di ECM, tanti gli esempi:

La calcolosi renale nella cistinuria,
L'epatomegalia associata a scarso accrescimento in glicogenosi, mentre può mancare la sintomatologia da ipoglicemia,
Lussazione del cristallino associato a fenotipo marfanoide nella omocistinuria,
Miopatia fino ad un quadro tipo distrofia muscolare in glicogenosi tipo II e III, difetti della ß-ossidazione e malattie mitocondriali,
Manifestazioni ossee dolorose a tipo "crisi ossee" possono essere il sintomo d'esordio di M. di Gaucher tipo I (ricercare la splenomegalia, possono essere presenti segni di necrosi ossea tipo Perthes o di artrite) o della M. di Fabry (ricercare gli angiocheratomi cutanei e i segni oculari);
Febbre ricorrente associata o meno a iperIgD in mevalonicoaciduria (presente durante gli episodi febbrili).

Talvolta un’alterazione di esami di laboratorio di routine, eseguiti per motivi banali ad esempio scarso accrescimento o intervento chirurgico, possono essere spia di ECM, ad esempio l’ipertransaminasemia può essere indicativa di epatopatia o, se associata ad elevata creatinkinasi, di miopatia che possono avere una causa genetico-metabolica.
La maggior parte degli ECM è responsabile di manifestazioni a carico del Sistema Nervoso e più spesso una patologia genetico-metabolica viene sospettata quando sono presenti problemi neurologici.
Le principali manifestazioni neurologiche croniche che possono essere osservate negli ECM sono:

Ritardo psicomotorio
Arresto-regressione psicomotoria
Ritardo mentale
Ipotonia
Spasticità
Disturbi motori
Atassia
Neuropatia
Epilessia
Disturbi del movimento
Emiplegia
Disturbi del comportamento

Elementi che devono far sospettare un ECM sono:

anamnesi familiare positiva per malattia neurologica progressiva,
arresto e regressione psicomotoria,
ritardo psicomotorio con grave ipotonia senza una causa definita,
manifestazioni neurologiche specifiche,
associate manifestazioni non neurologiche,
neuroimmagini indicative (ad esempio leucodistrofia).

Se l’esordio è nei primi mesi di vita, quando non sono state ancora raggiunte tappe importanti dello sviluppo, può essere difficile mettere in evidenza un arresto o regressione psicomotoria. Il primo segno, più che una perdita di funzioni già acquisite, può essere rappresentato da ritardo nelle acquisizioni. Nei primi 6 mesi di vita le manifestazioni neurologiche generiche sono rappresentate da uno scarso interesse all’ambiente, una incapacità a seguire la luce e gli oggetti, a rotolare, a mantenere la posizione seduta, uno scarso controllo della testa, un non corretto uso delle mani.
L’anamnesi delle tappe di sviluppo può essere anche non corretta, perchè i genitori possono non essere precisi soprattutto se non hanno avuto esperienza di altri figli normali. La valutazione di foto o video può consentire di evidenziare l’epoca di esordio, la progressività e le caratteristiche cliniche. Talvolta un’infezione o un trauma vengono riferiti dai genitori all’esordio della regressione psicomotoria; in realtà questi eventi rappresentano solo elementi evidenziatori di una regressione latente ma possono essere confondenti ed allungare i tempi di diagnosi.
Quando l’esordio è successivo al primo semestre di vita è più evidente l’arresto-regressione psicomotoria, specie se sono state acquisite tappe importanti dello sviluppo quali la stazione eretta o la deambulazione o alcuni elementi del linguaggio. Talvolta un ritardo più o meno sfumato nelle acquisizioni è già presente e successivamente si ha un progressivo aumento delle difficoltà motorie fino a perdita della deambulazione, se acquisita e della posizione seduta. Talvolta il coinvolgimento può essere inizialmente solo motorio; altre volte vi è un contemporaneo deterioramento motorio e mentale.
Il quadro clinico può essere confuso con una diplegia spastica non evolutiva da sofferenza pre o perinatale. Nella diagnosi differenziale devono essere considerati alcuni dati:

Dati in favore di danno ipossico-ischemico

Asfissia intrauterina
Liquido amniotico tinto
Parto distocico
Prematurità
Cause materne (ipertensione, preeclampsia,
tossiemia gravidica, diabete)
Gemellarità
Immediati segni di sofferenza alla nascita
Reperti tipici dell’ecografia cerebrale

Dati in favore di ECM

Gravidanza e parto regolari
Parto a termine
Intervallo libero
Segni extraneurologici
Anamnesi familiare
Alterazioni biochimiche
Decorso progressivo

Le manifestazioni neurologiche conseguenti a ECM possono coinvolgere ad esempio sia il Sistema Nervoso Centrale (SNC) che il Sistema Nervoso Periferico (ad esempio nella leucodistrofia metacromatica) o possono coinvolgere ad esempio il cervelletto e/o il tronco cerebrale oppure i nuclei della base (il 25% dei casi di sindrome di Leigh inizia nel 2° anno di vita).
In alcuni ECM è preminente il coinvolgimento della sostanza grigia (ceroidolipofuscinosi, sialidosi, sfingolipidosi) con un arresto dello sviluppo intellettivo, deterioramento mentale e alterazioni comportamentali frequenti, spesso sono precoci le manifestazioni epilettiche e l’atassia.
In alcune forme di ECM il decorso è così lentamente progressivo che il quadro clinico di ritardo psicomotorio appare fisso, "statico", non evolutivo; peraltro l’assenza di danno perinatale o di altre ipotesi causali, l’associazione eventuale di segni extraneurologici, possono indirizzare gli accertamenti verso un ECM: ad esempio fenilchetonuria, tirosinemia oculo-cutanea, mucopolisaccaridosi, ecc. Ripetute valutazioni cliniche possono essere utili per distinguere una forma statica da una forma progressiva metabolica.
Nelle forme ad esordio più tardivo, dal 3°-4° anno di vita fino all’adolescenza, inizialmente possono essere coinvolti alcuni sistemi neuronali ad esempio i tratti corticospinali, il cervelletto, i nuclei della base, i nervi periferici con sintomatologia correlata: a) paraplegia spastica progressiva (es: Malattia di Krabbe, Leucodistrofia metacromatica); b) emiplegia; c) atassia cerebellare; d) disturbi del movimento; e) epilessia; f) neuropatia progressiva; g) deterioramento cognitivo, modificazioni comportamentali (Tabella 16).
In alcuni ECM ad esordio tardivo la prima manifestazione che precede altre anche di molti mesi può essere un deterioramento mentale con progressive difficoltà scolastiche, alterazioni della personalità e del comportamento. I due più frequenti pattern di comportamento sono caratterizzati da irritabilità, agitazione, azioni violente, impulsive e irrazionali o al contrario da uno stato di calma e indifferenza. È importante che i neuropsichiatri siano allertati su una possibile causa genetico-metabolica, e ricerchino altri segni clinici, neurologici ed extraneurologici, e procedano ad indagini biochimiche-strumentali più specifiche. La presenza di un contemporaneo deterioramento cognitivo con riduzione della memoria, errori di sintassi, scarso orientamento temporo-spaziale fino ad arrivare ad uno stato di demenza devono indirizzare ad una attenta valutazione clinica nella ricerca di segni neurologici (aumento o assenza dei riflessi osteotendinei, segni piramidali o extrapiramidali, difetto visivo, alterazione dei movimenti coniugati degli occhi) o extraneurologici (ad esempio alterazioni cutanee tipo melanodermia o pellagra-like, epatomegalia etc). Talvolta la manifestazione d’esordio di ECM può essere un quadro francamente psichiatrico con una sindrome psicotica, depressione o allucinazioni. L’autismo è raramente associato a ECM ma tratti autistici si possono trovare in alcuni pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU), malattia di Sanfilippo, difetto di adenilsuccinatoliasi e nella ceroidolipofuscinosi precoce infantile; in quest’ultima sono riportati anche movimenti tipo “washing hands” ed altre stereotipie. L’effettuazione dello screening neonatale per la PKU non deve far dimenticare questa patologia e la possibilità di manifestazioni neurologiche di vario tipo (compresi quadri di diffusa alterazione della sostanza bianca) per diagnosi omessa a causa di screening neonatale falso-negativo o non eseguito.
L’atassia cerebellare può essere la manifestazione principale in alcuni ECM, ma non è mai un fenomeno isolato ed è variabilmente associata ad atassia sensoriale, segni piramidali, polimioclono, epilessia, deterioramento mentale.
Un’emiplegia spastica progressiva può essere la manifestazione iniziale, isolata anche per alcuni mesi, di forme ad esordio giovanile di leucodistrofia metacromatica e di malattia di Krabbe, di adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD) e di malattia di Leigh.
Le manifestazioni epilettiche possono essere occasionalmente presenti in tutte le encefalopatie da ECM, e non raramente sono presenti nelle forme evolutive in fase avanzata, solo in alcuni ECM rappresentano una frequente o principale e costante manifestazione. Sono una precoce manifestazione in molti ECM con polioencefalopatia mentre sono di solito rare e tardive nelle leucodistrofie. Quando le convulsioni sono precoci e rappresentano la principale manifestazione di un ECM, i problemi di diagnosi differenziale con le più comuni e frequenti encefalopatie acquisite e con l’epilessia primaria sono rilevanti. In alcuni ECM con encefalopatia lentamente progressiva, convulsioni generalizzate rare ed isolate possono precedere anche di molti mesi altri segni clinici ed in questi casi è quindi difficile ipotizzare una patologia genetico-metabolica specialmente se il pattern EEG è in accordo con un’epilessia generalizzata primaria. Viceversa può aiutare la diagnosi un deterioramento cognitivo mal correlabile con le manifestazioni epilettiche o con l’assunzione di farmaci. Le manifestazioni epilettiche negli ECM possono essere generalizzate di vario tipo, anche spasmi infantili, mentre estremamente rare sono le assenze tipiche come pure la sindrome di Lennox-Gastaut. Nessun tipo di convulsione è specifico per un ECM ma una epilessia mioclonica (scosse miocloniche multiple interessanti tutte le parti del corpo associate a convulsioni toniche, atoniche e assenze atipiche con ampie variazioni nel tempo), specialmente in un bambino di età inferiore ai 3 anni, deve indirizzare gli accertamenti anche verso una possibile causa genetico-metabolica. Analogamente non vi sono alterazioni EEG specifiche di ECM, tuttavia la presenza di un progressivo deterioramento dell’attività di fondo, eventualmente anche con perdita del pattern del sonno in un bambino con manifestazioni epilettiche deve suggerire un’encefalopatia progressiva e un possibile ECM. In alcuni ECM le manifestazioni convulsive sono correlate a ipoglicemia (ad es. difetti della b-ossidazione mitocondriale, organicoacidurie e difetti del metabolismo dei carboidrati). Recentemente è stato segnalato un ECM caratterizzato da convulsioni ipoglicemiche in soggetti con iperinsulinismo-iperammoniemia, causato da mutazione nel gene della glutammato deidrogenasi. La persistenza di ipoglicemia (achetotica) nell’iperinsulinismo è responsabile di danni cerebrali permanenti e secondariamente di frequenti manifestazioni epilettiche. Importante è il riconoscimento e l’introduzione di una terapia precoce e adeguata (le forme di iperinsulinismo-iperammoniemia sono responsive a dieta e diazossido). I pazienti affetti da iperinsulinismo-iperammoniemia presentano nel 1° anno di vita manifestazioni convulsive dopo il pasto specie se proteico, spesso allo svezzamento, in quanto la leucina alimentare stimola il rilascio di insulina.
I disturbi del movimento, cioè movimenti anormali involontari quali corea, atetosi, distonia, mioclono non epilettico, tremori, tic, ballismo sono manifestazioni neurologiche frequenti in età pediatrica, solitamente associati ad alterazioni del tono muscolare e della postura (rigidità, ipocinesia, bradicinesia); talvolta diversi tipi di movimento involontario possone coesistere (es. corea ed atetosi). Cause frequentemente ritenute responsabili di disturbi del movimento sono la sofferenza neonatale ipossico-ischemica (paralisi cerebrale extrapiramidale) o le infezioni, ma deve essere anche considerata la possibilità di una eziologia
genetica o genetico-metabolica. Molti ECM possono infatti determinare disturbi del movimento. Sono difetti coinvolgenti i più diversi metabolismi e pertanto diversi sono i meccanismi patogenetici dimostrati o ipotizzati come ad esempio: a) alterazione del contenuto in metalli dei nuclei della base (rame nella malattia di Wilson, ferro nella malattia di Hallevorden-Spatz); b) disturbi dell'omeostasi osmotica o dell’equilibrio acido-base (organicoacidurie, deficit del ciclo dell’urea); c) disturbi di neurotrasmettitori (difetti del metabolismo delle biopterine e del triptofano); d) distorsione della geometria neuronale (malattie d'accumulo lisosomiale).
Nella malattia di Lesch-Nyhan, difetto X-linked del metabolismo delle purine, i sintomi extrapiramidali compaiono generalmente dopo il primo anno di vita mentre il ritardo psicomotorio è già evidente fin dai primi mesi; altre manifestazioni caratteristiche sono la tendenza all'automutilazione e la calcolosi renale secondaria all'iperuricemia, quest’ultima può essere il primo segno clinico rilevato e l'insufficienza renale è spesso responsabile del decesso. Coreo-atetosi ad esordio nel 2°-3°anno di vita può essere la prima importante manifestazione dell'Atassia-Teleangectasica o m. di Louis-Bar, altri segni clinici sono l'asinergia oculocefalica, teleangectasie congiuntivali, infezioni respiratorie ricorrenti, bassi livelli plasmatici di IgA.
La malattia metabolica congenita più comunemente conosciuta come responsabile di disturbi del movimento è la malattia di Wilson, ma la sintomatologia neurologica è raramente presente in età pediatrica manifestandosi solitamente nella seconda decade di vita mentre il coinvolgimento epatico è più precoce e spesso scoperto per un casuale riscontro di ipertransaminasemia. Le manifestazioni neurologiche mostrano due pattern maggiori, spesso dissociati: una rigidità parkinsoniana generalizzata con disartria, disfagia, facies amimica, spasmi dolorosi o invece tremori grossolani posturali e intenzionali. La dimostrazione dell'anello corneale di Kayser-Fleischer e la determinazione plasmatica di rame e ceruloplasmina, la cupruria (di base ed eventualmente dopo carico di penicillamina), il dosaggio del rame epatico consentono la diagnosi.
Le neuroimmagini hanno un ruolo importante nell’indicare la presenza di una patologia genetico-metabolica. Il rilievo di leucodistrofia è suggestivo di ECM. La RM, più sensibile della TC, consente, mediante l’uso di appropriate sequenze, una precisa valutazione del processo di mielinizzazione permettendo talora di evidenziare, ad esempio nelle forme giovanili di leucodistrofia metatacromatica o di m. di Krabbe, quadri di leucodistrofia in presenza di sintomatologia invece modesta e aspecifica. Salvo qualche eccezione, le alterazioni della SB sono bilaterali e simmetriche, mostrando a volte quadri suggestivi che possono indirizzare verso la diagnosi. Spesso, in fase avanzata di malattia, le immagini RM perdono di specificità lasciando il posto a grave atrofia generalizzata.

La presenza di manifestazioni a carico di altri organi o apparati è importante per indirizzare la diagnosi verso alcuni gruppi di ECM o verso uno specifico ECM.

Sono riportati di seguito alcuni esempi più significativi.

Cute e annessi. Cute e capelli chiari possono evocare PKU, viceversa nella X-ALD può essere presente iperpigmentazione cutanea, espressione di insufficienza surrenalica. L’alterazione tipo pili torti è specifica della malattia di Menkes, mentre capelli secchi con aspetto della tricoressi nodosa è indicativo di argininsuccinicoaciduria. Nelle mucopolisaccaridosi e in altre malattie da accumulo lisosomiale sono presenti ipertricosi e sopracciglie folte. Anomala distribuzione del tessuto adiposo sottocutaneo è presente nella sindrome CDG. Cute spessa, noduli cutanei, teleangectasie, angiocheratomi, ittiosi, lesioni eczematose, rash pellagra-simili, ipercheratosi palmo-plantare, fotosensibilità, malar flush sono altre manifestazioni di ristretti gruppi o specifici ECM. Ernie sono frequenti nelle malattie da accumulo lisosomiale.
Circonferenza cranica. La circonferenza cranica è solitamente normale alla nascita e l’ECM può essere causa di riduzione della velocità di crescita, come espressione di un danno progressivo cerebrale, con conseguente microcrania. Macrocefalia, espressione di un aumento del volume dell’encefalo o di idrocefalo, può essere presente già alla nascita nella glutarico aciduria tipo I, nel periodo postnatale, più o meno precocemente, in alcune leucodistrofie, nella gangliosidosi GM2 e GM1, nelle mucopolisaccaridosi. La presenza di leucodistrofia associata ad una eccessiva crescita della circonferenza cranica associata a leucodistrofia nel 1° anno di vita può essere fortemente indicativa di m. di Canavan o di Alexander o di altre leucodistrofie; le manifestazioni cliniche della Canavan e della Alexander associate alle neuroimmagini (ipodensità della SB diffusa nella prima, frontale nella seconda) possono indirizzare verso l’una o l’altra patologia.
Facies. Lineamenti grossolani si fanno maggiormente evidenti nel tempo fino a configurare la facies a “gargouille” nella mucopolisaccaridosi I e II, mentre sono meno evidenti in altre mucopolisaccaridosi e glicoproteinosi. Altri particolari dismorfismi sono presenti nelle malattie perossisomiali, mitocondriali e nella sindrome di Lowe.
Occhio. Alterazioni oculari sono presenti in oltre la metà degli ECM. Sono espressione di alterazione del SN in quanto la retina e i nervi ottici sono parte del SNC: strabismo, nistagmo, movimenti oculari anomali, degenerazione pigmentaria della retina, macchia “rosso-ciliegia” ed altre degenerazioni maculari, atrofia ottica, paralisi oculare nucleare e sopranucleare. Alterazioni oculari extraneurologiche sono ad esempio la cataratta, la lussazione del cristallino, le opacità corneali, il glaucoma.
Fegato e milza. La presenza di epatosplenomegalia associata a manifestazioni neurologiche può indirizzare specificatamente verso una malattia da accumulo lisosomiale (malattia di Niemann-Pick, malattia di Gaucher, gangliosidosi GM1 tipo 1, ecc). L’epatomegalia è presente ad esempio in malattie perossisomiali (malattia di Zellweger, malattia di Refsum infantile ecc) e nella malattia di Wilson. Steatorrea ed epatopatia possono indirizzare verso la malattia di Refsum.
Accrescimento staturo-ponderale. Scarso accrescimento associato a vomito, anoressia, diarrea e dismotilità intestinale sono presenti in numerosi ECM quali ad esempio: aminoacidopatie, difetti del ciclo dell’urea, organicoacidurie, sindrome CDG, alcune malattie mitocondriali (Pearson e MNGIE). Questa sintomatologia gastro-intestinale può portare a diagnosi errate di intolleranza alle proteine del latte, celiachia, allergie alimentari, stenosi ipertrofica del piloro. Una bassa statura può non essere secondaria ai suddetti sintomi “digestivi” ma parte integrante del quadro clinico e associata (mucopolisaccaridosi, glicoproteinosi) o meno (malattia di Niemann-Pick, malattie mitocondriali) a disosostosi multipla. Il fenotipo marfanoide è tipico dell’omocistinuria.
Scheletro. La presenza di “disostosis multiplex” è segno di malattia lisosomiale; limitazioni articolari e gibbo dorsolombare possono essere altre manifestazioni. Calcificazioni patellari sono presenti nella S. di Zellweger, rizomelia è presente in alcuni difetti perossisomiali.
Alterazioni respiratorie. Turbe del respiro possono essere secondarie ad alterazioni dell’equilibrio acido-base o ad iperammoniemia in organicoacidurie e difetti del ciclo dell’urea; possono inoltre essere presenti nella sindrome di Leigh. Infiltrazione polmonare, tipo miliariforme si può osservare nelle malattie di Niemann-Pick, di Gaucher e di Farber.
Apparato cardiovascolare. Alterazioni cardiache (ad esempio cardiomiopatia, alterazioni valvolari, alterazioni del ritmo cardiaco) e/o vascolari possono essere presenti in: mucopolisaccaridosi ed altre malattie da accumulo lisosomiale, malattie mitocondriali, malattia di Menkes, omocistinuria ed in altri ECM; pericardite e/o miocardiopatia nella sindrome CDG.
Rene. Nefropatie, tubulopatie, insufficienza renale e calcolosi possono essere manifestazioni di vari ECM.
Alterazioni uditive. In numerose malattie da accumulo lisosomiale (mucopolisaccaridosi, glicoproteinosi) è presente un difetto uditivo neurosensoriale e trasmissivo. Un’abnorme risposta (estensoria delle mani e degli arti seguita da mioclonie) agli stimoli uditivi acuti ed improvvisi è costantemente presente nella malattia di Tay-Sachs e di Sandhoff, meno frequente nella malattia di Krabbe e nella gangliosidosi GM1.
Malformazioni. Nell’ultimo decennio, diversamente da quanto ritenuto in passato, è apparso evidente che alcuni ECM possono essere responsabili di difetti di sviluppo cerebrale e malformazioni somatiche. Esempio tipico la sindrome di Zellweger dove sono presenti dismorfismi faciali (fronte alta, epicanto, orecchio esterno malformato, micrognazia, pliche del collo abbondanti), difetti di migrazione neuronale, displasia cistica renale; in un’altra patologia perossisomiale è presente rizomelia (Condrodisplasia puntata rizomelica). Malformazioni faciali, oculari, degli arti, genito-urinarie, cardiache etc, sono presenti in altri ECM ad esempio la glutarico aciduria tipo II, la sindrome di Smith-Lemli-Opitz. In quest’ultima, da tempo conosciuta come sindrome genetica, è stato recentemente identificato come causa un difetto enzimatico nella conversione del 7-deidrocolesterolo a colesterolo; è pertanto presente ipocolesterolemia mentre è elevato il precursore a monte del difetto.
I meccanismi teratogenetici in queste malattie non sono ancora perfettamente chiariti: tossicità diretta di metaboliti in elevate concentrazioni o anormali, o carenza di prodotti a valle del difetto enzimatico. Da non dimenticare in questo ambito la embrio-fetopatia da PKU materna. E’ frequente, e strettamente correlata ai livelli plasmatici di fenilalanina nei primi mesi di gravidanza, la fetopatia in figli di madre iperfenilalaninemica: basso peso alla nascita, microcefalia, dismorfismi simili alla sindrome feto-alcolica, palatoschisi, malformazioni cardiache, atresia esofagea, malformazioni ano-rettali e intestinali. E’ importante pertanto determinare sempre la fenilalaninemia materna in caso di microcrania o sindrome polimalformativa.

DIAGNOSI

L’iter diagnostico negli ECM può essere lungo e complesso, per esempio in presenza di manifestazioni aspecifiche o di ECM poco noti o “nuovi”, d’altra parte in alcuni casi la presenza di specifici quadri RM e/o segni e sintomi specifici può portare ad una indagine biochimica mirata (ad esempio determinazione di VLCFA plasmatici in X-adrenoleucodistrofia) e/o molecolare.
In altri casi seppure la sintomatologia sia aspecifica, banali esami di routine possono indirizzare verso un ECM:

chetonuria in un neonato deve essere sempre considerata anormale e segno di malattia metabolica;
ipoazotemia può essere spia di un difetto del ciclo dell'urea;
granulocitopenia e piastrinopenia possono essere presenti in organicoacidurie;
anemia megaloblastica può indirizzare alla diagnosi di metilmalonico aciduria;
acidosi metabolica con elevato gap anionico e ph urinario < 5 può indirizzare verso una organicoaciduria (comunque l'assenza di acidosi metabolica non deve fare escludere peraltro una organico aciduria nè una acidosi lattica, in quest'ultima infatti il ph si mantiene normale fino a livelli di lattacidemia di 5 mmol/l, circa 2 volte e mezzo i valori normali);
alcalosi respiratoria è spesso presente in caso di iperammoniemia;
iponatremia con iperkaliemia verso la insufficienza surrenalica (adrenoleucodistrofia);
bassi livelli di colesterolo verso Smith-Lemli-Opitz ma anche verso patologia perossisomiale.

I dati clinico-anamnestici, gli esami ematochimici ed urinari di base insieme alle indagini radiologiche, neuroradiologiche ed elettrofisiologiche orientano verso accertamenti più complessi, talora eseguibili solo in laboratori specializzati: analisi degli aminoacidi plasmatici ed urinari, acidi organici ed acido orotico urinari, glicosfingolipidi, oligosaccaridi e mucopolisaccaridi urinari, VLCFA, determinazione dell'attività enzimatiche, ecc.
Importante è la raccolta dei materiali idonei. In caso di esordio acuto-intermittente punto essenziale ai fini di una corretta e precoce diagnosi è la necessità della raccolta dei campioni durante la fase acuta e prima dell'inizio della terapia.
Nella maggior parte delle malattie neurometaboliche i test enzimatici sono eseguiti su plasma, leucociti o fibroblasti in coltura, talvolta sono necessari frammenti di muscolo o di fegato, oppure globuli rossi interi. Le macchie di sangue adsorbite su carta da filtro (come per il test di Guthrie) possono essere indicate per alcuni test, come la determinazione dell’attività della diidropteridina reduttasi, e pratiche perché di facile spedizione a grande distanza. In alcune malattie, come nei difetti della catena respiratoria o di piruvato deidrogenasi, può essere necessario eseguire il dosaggio enzimatico su più tessuti (muscolo e fibroblasti in coltura) a causa della specificità di tessuto o della variabilità degli isoenzimi, fatto che può complicare una eventuale diagnosi prenatale.
Alcune alterazioni strumentali sono suggestive di ECM:

ECOGRAFIA RENALE. Reni policistici sono presenti nella sindrome di Zellweger e glutarico aciduria tipo II. Recentemente sono stati riportati nel difetto di carnitina palmitoiltransferasi ad esordio acuto neonatale, associati a quadri malformativi del SNC.
EEG. Tracciato di “suppression burst” è frequente nella iperglicinemia non chetotica.
ECG-ECOCARDIOGRAMMA. Disturbi del ritmo e/o cardiomiopatia possono essere presenti più o meno precocemente, più o meno acutamente in diverse patologie (ad esempio mitocondriali, difetti b-ossidazione, Sindrome di Barth).
RX SCHELETRO. Calcificazioni patellari sono presenti nella malattia di Zellweger. Disostosi multipla o alterazioni più sfumate simil-rachitiche (trama grossolana, doppio margine diafisario) sono caratteristiche nelle malattie da accumulo lisosomiale.
VALUTAZIONE OCULISTICA. Cataratta, opacità corneali, alterazioni retiniche, glaucoma possono essere osservati in vari ECM. Mentre tali alterazioni da sole non rivestono specifico significato, in associazione con altri segni clinici, dati biochimici o strumentali possono essere molto utili ad indirizzare la diagnosi.
ECOGRAFIA e RM ENCEFALO (Tabella 8). Alterazioni del corpo calloso (agenesia, ipoplasia) sono state riportate in numerosi ECM e possono essere ben evidenti all’Ecografia cerebrale.

In caso di imminente pericolo di vita del paziente o di exitus improvviso da causa ignota è importante prelevare e conservare la maggior quantità di materiali biologici necessari per poter arrivare ad una precisazione diagnostica e indispensabili per un consiglio genetico.
BIBLIOGRAFIA

Aicardi J. The inherited leukodystrophies: a clinical overview. J Inher Metab Dis 1993;16:733.
Di Mauro S, Bonilla E. Mitochondrial Encephalomyopathies. In Rosenberg RN, Prusiner SB, Di Mauro S, Barchi RL editors. The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. Boston: Butterworth-Heinemann 1997,201.
Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G. Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and treatment. 2nd edition. New York: Springer 1996.
Gascon GG, Ozand PT, Brismar J. Movement disorders in childhood organic acidurias. Clinical, neuroimaging, and biochemical correlations. Brain & Development 1994, 16:94.
Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology of Hereditary Metabolic Diseases of Children. 2nd edition. New York: McGraw-Hill, 1996.
Nishino I, Spinazzola A, Hirano M. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science 1999;283:689.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th edition, New York: McGrawHill 1995.
Stanley CA, Lieu YK, Betty YL, Burlina AB, et al. Hyperinsulinism and hyperammonemia in infants with regulatory mutations of the glutamate dehydrogenase gene. N Engl J Med 1998;338:1352.
Zammarchi E, Donati MA, Ciani F, Pasquini E, et al. Failure of early dextromethorphan and sodium benzoate therapy in an infant with nonketotic hyperglycinemia. Neuropediatrics 1994;25:13.
Zammarchi E, Filippi L, Novembre E, Donati MA. Biochemical evaluation of a patient with a familial form of leucine-sensitive hypoglycemia and concomitant hyperammonemia. Metabolism 1996;45:957.
(Da http://www.pediatriadifamiglia.net/airone/convegno/dona99.htm

Prevenzione neonatale

Malattie Metaboliche

Alla nascita possono passare inosservate. Molte volte non vengono prontamente diagnosticate perché sconosciute ai più. Si stima che un bambino su 500 ne nasca affetto e soltanto uno su quattro viene riconosciuto in tempo: sono le malattie metaboliche ereditarie, un gruppo di circa 600 tipi inseriti nel grande libro delle oltre 6.000 malattie rare.
Queste malattie necessitano di un immediato riconoscimento e di un rapido soccorso clinico alla nascita: la mancata diagnosi precoce può causare al bambino gravi danni cerebrali ed all’organismo, che porterà con sé per tutta la vita, quando anche non alla morte.
Riconoscere in tempo queste malattie oggi si può: esiste infatti un test, lo screening allargato neonatale, che, eseguito a 72 ore dalla nascita, identifica fino a 60 tipi di patologie per la cui terapia esistono evidenze scientifiche efficaci. Molte famiglie potranno vedere crescere i loro figli senza disabilità, anche se affetti da questo particolare tipo di malattie genetiche. Molte famiglie non dovranno più piangere la perdita del proprio bambino per una diagnosi mancata o ritardata.
Nella Finanziaria 2008 sono stati previsti tre milioni di Euro per acquistare i macchinari necessari per effettuare lo screening allargato in tutto il territorio nazionale e si è registrato l’impegno formale dell’allora Ministro Livia Turco per un rapido avvio del test. Contestualmente il mondo medico ha elaborato le linee guida per l’applicazione dello screening su larga scala. Peccato però che i tempi si stiano allungando e che lo screening trovi applicazione in modo frammentario in alcune Regioni o presso alcuni istituti, solo grazie alla buona volontà di politici locali, amministratori e medici.
Lo screening metabolico allargato è già attivo negli Stati Uniti, Gran Bretagna, Germania, India, Malesia. In Italia dal 2004 è obbligatorio per tutti i neonati della Toscana con un bambino identificato ogni 1.800 per un totale finora di 81 bambini affetti. Nel frattempo altre Regioni si sono date da fare per l’attivazione dello screening metabolico allargato: Lazio e Liguria, Sicilia e Veneto. Altre ancora si stanno organizzando per l’attivazione, come la Lombardia e l’Emilia Romagna. Ma la strada da fare è ancora lunga e tortuosa: c’è bisogno di una adeguata normativa governativa, di uno stanziamento di fondi sufficiente per l’acquisto delle apparecchiature ma anche e soprattutto per la riorganizzazione dei centri screening regionali e dei centri di cura.
Ci auguriamo che la giornata mondiale per le malattie raresia uno stimolo in più per il Governo a farsi parte attiva nel sollecitare le Regioni ad utilizzare i fondi e ad attivarsi velocemente per l’applicazione del test a tutti i 600 mila bimbi nati in Italia ogni anno, ma anche a velocizzare in parlamento l’iter delle proposte di legge su prevenzione, diagnosi e trattamento di queste patologie. I pochi centri di cura esistenti in Italia si trovano troppo spesso senza uomini e strumenti e, in un momento in cui la ricerca sta facendo grossi passi avanti, non possiamo vanificare la professionalità e capacità acquisita dai vari tecnici, un tesoro prezioso da valorizzare ed utilizzare rivalutare.

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