COREA DI HUNTINGTON
Codice esenzione : RF0080
Definizione
L'HD e una malattia neurodegenerativa lentamente progressiva autosomica dominante caratterizzata clinicamente da una malattia progressiva caratterizzata da anomalie motorie (prevalentemente associate col sistema motorio extrapiramidale), alterazioni cognitive e disfunzione psichiatrica. Le anomalie neuropatologiche piu caratteristiche sono la perdita di neuroni e la concomitante gliosi nel nucleo caudato e, in minor misura, nel putamen. I neuroni ad essere interessati per primi ed in misura piu estesa sono i neuroni spinosi di media dimensione che esprimono acido g-aminobutirrico (GABA) ed encefalina (Enk) o GABA e sostanza P come neurotrasmettitori.
L'intero cervello spesso appare macroscopicamente atrofico. Frequentemente e stata riportata anche atrofia corticale con mutamenti nell'architettura della neocorteccia. La principale classe di neuroni colpita e quella dei grandi neuroni piramidali di proiezione (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp.5677-701).
Segni e sintomi
L'HD non ha un singolo specifico segno o sintomo di presentazione. Nelle fasi piu precoci c'e un deterioramento insidioso e lento della funzione intellettuale cosi come un lieve cambio di personalita. La palese manifestazione di segni extrapiramidali come la corea, l'ipocinesia, la rigidita o la distonia segna una fase nella progressione della malattia, non l'inizio. La maggior parte degli individui manifestera inizialmente solo anomalie motorie minori, tra cui irrequietezza generale, movimenti oculari anormali od alterato nistagmo optocinetico, iperreflessia, movimenti di mano rapidamente alternanti, e movimenti eccessivi ed impropri delle dita, delle mani, o delle dita dei piedi durante stress emotivo, cosi come lieve disartria. Le anomalie motorie minori precedono di almeno 3 anni gli ovvi segnali della disfunzione extrapiramidale.Segni motori extrapiramidaliCorea. E il principale segno motorio della malattia. Questi movimenti involontari sono continuamente presenti durante le ore di veglia, non possono essere soppressi volontariamente dal paziente, e peggiorano sotto stress.Bradicinesia e Rigidita. Sono infrequenti nelle fasi precoci dell'HD dell'adulto, ma spesso dominano le fasi finali. Una minoranza di pazienti adulti comincia con rigidita e ipocinesia grave (variante di Westphal). I neurolettici possono sempre far peggiorare il quadro.Dystonia. Questi lenti movimenti anomali e le anomalie di postura sono infrequenti nel periodo sintomatico precoce, ma peggiorano e diventano una caratteristica prominente verso le fasi piu tardive della malattia. Sono i segni piu specifici della malattia.Altre Anomalie Motorie. Sono disturbi della motilita oculare, danni della motricita volontaria, riflessi iperattivi, disturbi della marcia, anomalie del linguaggio. La disfagia si sviluppa piu tardi.Disturbi Cognitivi Un declino globale delle capacita cognitive e presente in tutti i pazienti con HD. Alterazioni della memoria sono comuni gia nelle fasi precoci, soprattutto a carico della memoria visuospaziale che e particolarmente colpita. Anche attenzione e concentrazione sono colpite presto. Linguaggio e funzioni correlate rimangono intatte. Soprattutto nelle fasi tardive, vi sono alterazioni dell'abilita visuospaziale.Disturbi psichiatriciI disturbi psichiatrici sembrano meno importanti e non sono necessariamente correlati alla gravita delle anomalie motorie, dei mutamenti cognitivi o del numero delle triplette CAG ripetute. Cambi d'umore e di senitimenti sono comuni e vanno dall'ansia a periodi prolungati di depressione. Il suicidio e piu comune. Disturbi comportamentali, apatia, comportamento aggressivo, disinibizione sessuale, e abuso di alcol sono altre caratteristiche. Le allucinazioni sono meno comuni.Altre AnomalieIl calo ponderale compare tardivamente nell'HD. Il sonno e disturbato nelle fasi avanzate, con insonnia notturna ed inversione del ritmo circadiano. I movimenti coreici scompaiono durante il sonno. Circa il 20% dei pazienti manifesta incontinenza di urine e feci nelle fasi terminali.Correlazioni clinico-patologicheL'atrofia striatale e responsabile dei movimenti coreici dell'HD. La gravita dell'atrofia del caudato documentata alla CT e l'alterazione delle attivita quotidiane, i punteggi dei vari test neuropsicologici, il danno neurologico globale, e le anomalie dei movimenti oculari sono significativamente associati all'ipometabolismo glucidico putaminale, mentre le anomalie della memoria sono significativamente associate con l'ipometabolismo del caudato. Questi reperti ben si accordano con la nozione corrente che il nucleo caudato e prevalentemente coinvolto in processi cognitivi ed associativi complessi, mentre il putamen e coinvolto nei processi sensomotori. La disfunzione (non l'atrofia) del nucleo subtalamico (STN) e la principale condizione fisiopatologica che contribuisce alla corea nell'HD, cioe un'inibizione tonicamente esagerata del nucleo da parte di proiezioni GABAergiche che originano dalla parte esterna del globo pallido. Attivazione ritardata e altre anomalie saccadiche possono essere il risultato di una eccessiva inibizione di neuroni nel tetto del mesencefalo. Alterazioni della neurotransmissione dopaminergica nel neostriato in degenerazione sono implicate nella genesi dei movimenti coreici (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp.5677-701).
Storia naturale
La frequenza dell' HD nelle popolazioni dell'Europa occidentale e di 3-7 individui affetti per 100,000 abitanti. HD puo esordire a qualsiasi eta, ma e piu frequente nella vita adulta, verso i 40 anni. Esistono anche una forma giovanile ed una ad esordio tardivo, che compaiono prima dei 20 e dopo i 60 anni, rispettivamente. E stata dimostrata una correlazione significativa tra il numero di triplette CAG ripetute e l'eta d'esordio dell'HD. Questa associazione e presente indipendentemente dalla presentazione clinica. La durata dell'HD e di circa 15 anni, senza differenze tra i sessi. L'eta media alla morte in studi diversi varia da un minimo di 51.4 ad un massimo di 62.9 anni, in media a 56.5 anni. Le cause principali di morte in persone con HD sono polmonite (33%) e malattia di cuore (24%). La mortalita varia tra 1 e 2.27 per milione di abitanti per anno. I casi di HD giovanile costituiscono circa il 10% di tutti i casi di HD. Bradicinesia e rigidita sono evidenti assai presto nella malattia, la corea e presente in quasi tutti i pazienti, ma e spesso di breve durata ed e sostituita da rigidita. Cadute frequenti, disartria, goffaggine, iperreflessia e disturbi della motilita oculare sono frequenti precocemente nei bambini con HD. Il deterioramento mentale ed una grave demenza progressiva si sviluppano con gli anni. Le crisi epilettiche hanno frequenza simile in pazienti HD adulti e nella popolazione adulta generale (1%), ma sono piu comuni nelle forme giovanili (stima del 30-50%, spesso anche con difficolta di controllo). In una parola, l'HD giovanile suggerisce una malattia piu grave. Le manifestazioni di malattia nella forma ad esordio tardivo sono meno gravi. Il 25% di tutti i pazienti manifesteranno i primi segni e sintomi dopo i 50 anni con una progressione piu lenta. La corea e il disturbo motorio di presentazione, e disturbi della marcia e disfagia sono comuni, sebbene non gravi. L'esatto difetto biochimico che sottosta all'HD e sconosciuto. Dati recenti suggeriscono che le cellule muoiono attraverso meccanismi di apoptosi. Il clivaggio della huntingtina in un piu piccolo frammento che contiene il tratto di polglutamina espanso sembra essere un punto importante nella patogenesi della malattia. L'ipotesi eccitotossica della perdita di neuroni nell'HD propone che amino acidi eccitatori (EAAs) endogenamente prodotti, o sostanze strettamente correlate, fisiologicamente coinvolti nella neurotrasmissione danneggino ed uccidano i neuroni cronicamente esposti ai loro effetti. I neuroni colpiti sono quelli che possiedono recettori per i neurotrasmettitori EAA, tra cui il N-metil-D-aspartato (NMDA) e l'acido a-amino-3-idrossi-5-metilisossazol-4-propionico (AMPA). I meccanismi eccitotossici giocano un ruolo ben chiaro nell'esposizione acuta alle eccitotossine. Comunque, e piu difficile stabilire sperimentalmente il loro ruolo nella malattia cronica (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp.5677-701).
Eziologia
Il gene della malattia di Huntington (HD) e localizzato sul cromosoma 4p16.3. Codifica per una proteina di 3144 amino acidi (massa molecolare di 348 kDa), chiamata huntingtina, ubiquitariamente espressa, ma di ignoto significato. Sono state riportate localizzazioni nucleari e citosoliche di huntingtina. L'alto grado di conservazione attraverso le specie suggerisce che la funzione normale dell'huntingtina e essenziale. La mutazione sottostante all'HD e l'espansione di un tratto CAG/poliglutamina nel primo esone. Studi di immunoistochimica nell'uomo, nella scimmia e nel ratto dimostrano che l'huntingtina e presente esclusivamente nel citoplasma neuronale. Nell'encefalo umano colpito, l'huntigtina mutante e traslocata nel nucleo.HD e ereditata come tratto autosomico dominante. Questo implica che il gene e trasmesso da genitori di entrambi i sessi a bambini di entrambi i sessi. Ogni figlio di un genitore affetto ha uguale probabilita di ereditare il gene. La penetranza e ridotta. I figli di due genitori colpiti da HD sono rari, tuttavia non vi sono caratteristiche cliniche che distinguerebbero queste persone dagli eterozigoti.Nuove mutazioni causa di HD sembravano molto rare, ma recentemente e stata dimostrata la sequenza degli eventi molecolari che sottostanno alle nuove mutazioni per HD. In questi casi, mutazioni nuove sorgono da alleli intermedi con lunghezze di CAG tra 29 e 35 che si trasmettono lungo la linea germinale maschile. Queste scoperte hanno implicazioni genetiche significative per i familiari dei casi sporadici.Circa l'80% dei pazienti con la forma giovanile ereditano il gene difettoso dal padre: nelle forme ad esordio infantile (fino a 10 anni di eta) circa il 90% eredita il gene dal padre, mentre circa il 75% dei soggetti con esordio adolescenziale (11-20 anni) ha eredita paterna (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp.5677-701).
Diagnosi
Prima della scoperta del gene di HD, una diagnosi certa di malattia sarebbe stata fatta in presenza di (1) una storia familiare positiva, coerente con una ereditarieta autosomica dominante, (2) incapacita motoria progressiva a carico sia del movimento involontario sia del volontario, e (3) disturbi mentali incluso declinpo cognitivo, disturbi affettivi, e/o cambiamenti di personalita. Attualmente, una diagnosi puo essere posta con una certezza virtualmente del 100% quando la dimostrazione clinica di segni di HD si correla alla dimostrazione della ripetizione espansa della tripletta CAG nel gene dell'huntingtina. La diagnosi molecolare su DNA, basata sull'amplificazione in reazione polimerasica a catena (PCR) della tripletta ripetuta ha una sensibilita e una specificita quasi del 100%. L'HD percio dovrebbe essere oggi diagnosticata solamente in presenza di questa tripletta ripetuta. La dimostrazione della presenza di una tripletta CAG espansa in un soggetto ancora completamente asintomatico non dovrebbe mai essere confusa col porre una diagnosi di HD. Tali persone non sono malate. In conclusione, il singolo accertamento piu importante in un paziente con un sospetto clinico di HD e la valutazione della lunghezza della ripetizione di CAG nel gene dell'huntingtina. Nessun'altra indagine e necessaria a solo scopo diagnostico. Non c'e attualmente stretta indicazione diagnostica per eseguire una tomografia computerizzata (CT), una risonanza magnetica (MRI), o indagini di neurofisiologia. Si puo considerare la PET con [18F]deossiglucosio se vi e un sospetto di malattia assai precoce. La dimostrazione di ipometabolismo del caudato puo essere considerata un segnale di malattia imminente. Non e piu particolarmente importante formulare un'estesa diagnosi differenziale, che solitamente includeva discinesia tardiva, corea ereditaria benigna, neuroacantocitosi, atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana e corea senile (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp.5677-701).
Diagnosi prenatale e prevenzione
Ci sono svariate possibili ragioni sul perche individui con una storia familiare di HD richiedano l'esecuzione del test genetico. Tali ragioni includono il desiderio di informare i figli, eventuali decisioni in ambito riproduttivo, risoluzione di dubbi, attuazione di decisioni finanziarie/lavorative, stima del tempo residuo di salute e cosi via. Fin dall'introduzione del test il numero di persone che vi si sottopongono e stato dell'ordine di 2-16%, notevolmente piu basso di quanto previsto all'inizio. Le ragioni della ridotta richiesta di test predittivi possono includere fattori come incapacita di far fronte ad un risultato positivo, preoccupazione per il possibile aumentato rischio per i figli, l'assenza ad oggi di un qualsiasi trattamento clinicamente efficace, potenziale perdita dell'assicurazione sanitaria, implicazioni per un genitore che non desidererebbe sapere il proprio status genetico, l'aumentata disponibilita della contraccezione, le nuove incertezze per i portatori di alleli a penetranza intermedia e ridotta, e cosi via. Anche con le nuove opportunita riguardo al controllo delle nascite la scelta di effettuare il test prenatale e rimasta piuttosto bassa. La preoccupazione piu ovvia in relazione al test per l'HD sarebbe un risultato non corretto. L'esistenza di un tale metodo affidabile e rapido per la rilevazione presintomatica del gene di HD pone altre importanti domande etiche, tra cui l'uso che si puo fare di questa informazione, il diritto alla privacy, il diritto delle persone di decidere se avere o non avere informazioni genetiche (Georgiou-Karistianis et al., 2003. Future directions in research with presymptomatic individuals carrying the gene for Huntington's disease. Brain Res Bull 30; 59(5): 331-8).Il rischio di avere ereditato la malattia da un genitore affetto varia prendendo in considerazione l'eta del soggetto. Per un giovane adulto con un genitore affetto, il rischio e molto vicino al 50%. Comunque, se l'individuo arriva a superare i 60 anni, il rischio allora sara notevolmente diminuito. Anche l'aggregazione familiare dell'eta all'esordio puo essere presa in considerazione nella stima del rischio. Sia l'aggregazione familiare dell'eta all'esordio sia l'eta della persona a rischio per HD dovrebbero essere prese in considerazione quando si vuole calcolare il rischio per gli individui asintomatici. Recentemente e stato valutato l'utilizzo della dimensione della tripletta CAG ripetuta per predire l'eta di esordio in un individuo asintomatico (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp.5677-701).
Terapia
Studi controllati contro placebo che valutano i benefici di farmaci psichiatrici sui sintomi neuropsichiatrici non sono affatto disponibili. La bassa prevalenza di HD in combinazione con la variabilita dei sintomi clinici evidentemente gioca un ruolo importante nella scarsita della letteratura (Naarding et al., 2001. Huntington's disease: a review of the literature on prevalence and treatment of neuropsychiatric phenomena. Eur Psychiatry, 16(8): 439-45).La terapia farmacologica per la gestione dell'HD e limitata al trattamento sintomatico. I movimenti coreici possono essere parzialmente soppressi dai neurolettici, mentre l'ipocinesia e la rigidita possono essere migliorate da agenti antiparkinsoniani. I disturbi psichiatrici possono rispondere bene a farmaci psicotropi. Il danno cognitivo non e gestibile con trattamento farmacologico. Comunque, un trattamento sintomatico efficace non conduce ad un miglioramento significativo delle capacita funzionali. Percio, una parte importante della gestione consiste nell'aiutare il paziente e la famiglia ad affrontare la malattia. Una terapia efficace per ritardare la progressione della malattia non e ancora stata realizzata, anche se le recenti acquisizioni fisiopatologiche suggeriscano nuovi approcci, tra cui il trapianto di cellule fetali nei gangli della base.Gestione non farmacologicaIl contributo degli approcci non farmacologici e piu importante dei farmaci stessi. I pazienti possono conservare un lavoro a tempo parziale e possono adempiere alle responsabilita domestiche. La terapia fisica e generalmente utile perche i pazienti mantengano l'attivita o per prevenire contratture dolorose. Anche la logopedia e il miglioramento della deglutizione possono essere importanti. Molto utili i consigli sugli adattamenti in casa. Se vi sono problemi nella marcia potrebbe esserci bisogno di una sedia a rotelle. Anche la nutrizione richiede molta attenzione.Trattamento sintomatico dei movimenti involontariPer sopprimere i movimenti coreici sono indicati neurolettici bloccanti i recettori della dopamina come le fenotiazine o i butirrofenoni. Perfenazina, aloperidolo, pimozide, sulpiride, tiapride, tetrabenazina sono alternative valide. Per sopprimere la corea dovrebbero essere evitati neurolettici deposito. I farmaci non migliorano la capacita funzionale del paziente o la fine abilita motoria. Gli effetti collaterali possono essere importanti. Tutti i neurolettici possono aggravare i segni del Parkinson. Gli effetti collaterali sono difficili da discriminare dal disturbo di movimento extrapiramidale dell'HD. I neurolettici non migliorano la deglutizione, la parola, o le difficolta di deambulazione e possono anzi aggravarli attraverso i loro effetti parasimpaticolitici e parkinsoniani. Nei pazienti giovani i neurolettici possono complicare il trattamento dell'epilessia. Il trattamento farmacologico della corea dovrebbe essere limitato ai soli soggetti con movimenti gravi.Trattamento sintomatico di ipocinesia e rigiditaLevodopa ed anticolinergici possono migliorare rigidita e bradicinesia, ma peggiorano la corea. Il loro uso principale e per i casi ad esordio precoce con prevalente rigidita.Farmacoterapia dei disturbi psichiatriciLa depressione puo contribuire alla disabilita precoce ed il suicidio si verifica con frequenza aumentata. La terapia antidepressiva non riesce a ritardare il deterioramento progressivo della capacita funzionale. Gli antidepressivi triciclici convenzionali, come amitriptilina o imipramina si sono dimostrati utili. Vi e insufficiente esperienza con i moderni antidepressivi noradrenergici (mianserina) o serotoninergici (fluvoxamina, fluoxetina, e paroxetina), ma non ci sono ragioni per escluderli dall'uso. L'esperienza con gli inibitori della mono amino ossidasi (MAO) nei pazienti con HD e limitata, ma possono essere efficaci quando gli antidepressivi classici hanno fallito. La terapia elletroconvulsivante puo avere un ruolo come trattamento finale di una depressione intrattabile. Le benzodiazepine saranno la prima scelta nei pazienti ansiosi o irritabili. I neurolettici possono essere utili per il paziente aggressivo. L'utilita del litio per i disturbi dell'umore o il comportamento aggressivo non e stata ancora formalmente stabilita. Un nuovo farmaco per trattare la mania e la carbamazepina, ma i suoi effetti nell'HD sono ignoti. Le disinibizioni sessuali possono rispondere bene a dosi basse di neurolettici. In pazienti con allucinazioni o delusioni, i neurolettici classici probabilmente sono efficaci tanto quanto nei pazienti non-HD. I neurolettici deposito dovrebbero essere evitati per la limitata capacita di rispondere pronatamente alla comparsa degli eventuali effetti collaterali.Trattamento sintomatico: farmaci antiepilettici L'epilessia richiede farmaci del tutto simili a quelli utilizzati nei soggetti non-HD, come carbamazepina, Dilantin, o acido valproico.Ritardo della progressione della malattiaL'ipotesi eccitotossica ha stimolato i tentativi di bloccare gli effetti neurotossici del glutamato o degli altri aminoacidi eccitotossici. Finora, l'unico trial riportato ha usato baclofene per ritardare la progressione della malattia perche questo farmaco inibisce il rilascio corticostriatale di glutamato e ha dimostrato degli effetti protettivi contro l'acido cainico in modelli animali di HD. Comunque, non e riuscito a dimostrare alcun effetto del farmaco. La lamotrigina, che ha proprieta bloccanti il rilascio di glutamato, non si e dimostrata efficace nel ritardare la progressione della malattia, nonostante fossero stati riportati miglioramenti sui sintomi.Trattamento correttivo: il trapiantoIl trapianto di precursori neuronali nello striato dei pazienti con HD e in corso di valutazione come opzione terapeutica. Problemi di base di questo trattamento sono: il tipo di neuroni che devono essere trapiantati, il momento della dissezione, la necessita di immunosoppressione, la normale versus anormale differenziazione delle cellule trapiantate, ed il ristabilimento istologico e funzionale delle strutture striatali normali. Molti centri hanno avviato tali trial, e piu di 290 pazienti hanno ricevuto innesti di cellule striatali fetali. Le prime evidenze suggeriscono che le procedure sono state ben tollerate dai pazienti (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp.5677-701).
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