SINDROME DI WOLF-HIRSCHHORN

SINDROME DI WOLF-HIRSCHHORN
Codice esenzione : RN0700

Definizione
Sindrome associata a delezione parziale del braccio corto del cromosoma 4, caratterizzata da microcefalia, ipertelorismo oculare, epicanto, palatoschisi, micrognazia, orecchie basse di forma rudimentale, criptoorchidismo ed ipospadia. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition)
Segni e sintomi
La sindrome di Wolf-Hirschhorn rappresenta una nota aberrazione cromosomica descritta per la prima volta da Cooper e Hirschhorn nel 1961. Battaglia et al. (1995) hanno esaminato in tre diversi centri 15 pazienti con la sindrome.
Tutti avevano una facies caratteristica con microcefalia, una certa asimmetria del cranio, l'aspetto del naso 'ad elmetto greco', ipertelorismo, sopracciglia molto arcuate, bocca con angoli rivolti verso il basso, orecchie di forma semplificata o angolate posteriormente, fossette preauricolari, labioschisi bilaterale, palatoschisi, filtro corto, micrognazia.
Tutti i pazienti presentavano bassa statura e incremento ponderale rallentato (inferiore al terzo centile), nonostante un adeguato introito calorico e proteico.
In 5 pazienti furono riscontrate malformazioni cardiache congenite (dotto arterioso pervio con difetto del setto ventricolare o insufficienza aortica, difetto atriale isolato e stenosi polmonare). Estrofia vescicale e uropatia ostruttiva furono osservate solo in un paziente, mentre infezioni croniche del tratto urinario dovute a reflusso vescicoureterale furono riportate in un altro paziente. 4 pazienti presentavano deficit uditivi attribuibili a otiti medie frequenti, mentre in un paziente, all'età di 15 mesi, fu diagnosticata sordità neurosensoriale bilaterale.
La presenza di alterazioni scheletriche fu riscontrata nel 66,6% dei pazienti. Fra queste clinodattilia, piede equinovaro, scoliosi, cifosi, malformazioni degli alluci, pollice simile alle altre dita, dita sottili con accavallamento bilaterale del secondo dito sul terzo. In 4 pazienti fu riscontrata anche crescita anomala dei denti.
Nella maggior parte dei pazienti furono osservate alterazioni cutanee, caratterizzate da cute marmorata, cute secca o emangioma.
(Battaglia et al. Natural history of Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases. Pediatrics. 1999 Apr; 103(4 Pt 1): 830-6)
Segni neurologici
Nello studio condotto da Battaglia et al.(1999), in 13 dei 15 pazienti si erano verificate crisi epilettiche insorgenti tra i 5 e i 23 mesi di vita, con un picco di incidenza verso i 9-10 mesi. Le crisi epilettiche erano sia cloniche unilaterali, con o senza generalizzazione secondaria, o tonico-cloniche generalizzate fin dall'inizio; le crisi epilettiche erano perlopiù scatenate dalla febbre, talvolta la loro durata era superiore ai 15 minuti e spesso si verificavano a clusters.
In 6 pazienti, in più occasioni, nonostante un'adeguata terapia antiepilettica, si verificarono crisi unilaterali o generalizzate, cloniche prolungate o stato di male epilettico. Inoltre, in alcuni pazienti con età compresa fra 1 e 5 anni, furono osservate assenze atipiche, accompagnate occasionalmente da una sfumata componente mioclonica, comunque controllate dai normali farmaci antiepilettici. Nei 7 pazienti più grandi le crisi epilettiche cessarono tra i 3 e gli 8 anni di età.
In quasi tutti i pazienti si rilevò la presenza di ipotonia e ipotrofia muscolare, soprattutto degli arti inferiori.
In 12 pazienti furono osservate stereotipie, come ad esempio tenere le mani di fronte alla faccia, lavarsi le mani, flessoestensione delle dita e del polso, darsi colpi sul petto, dondolarsi, scuotere la testa, allungare le gambe.
Sviluppo
Tutti i pazienti, eccetto il più piccolo (6 mesi di età), presentavano un grave ritardo sia di sviluppo che mentale, con assenza del linguaggio, che, nei bambini più grandi, era limitato a balbettii e suoni gutturali, solo talvolta modulati in modo comunicativo. La comprensione risultava limitata a ordini semplici o impartiti in un contesto specifico. In alcuni sembrava presente l'intenzione di comunicare; al contrario, altri non sorridevano alla vista della madre, non la osservavano durante l'allattamento, non seguivano con lo sguardo e spesso reagivano con il pianto sia alla vista che all'ascolto della voce di una persona.
Il follow-up dei pazienti, durato 16 anni, ha evidenziato un miglioramento dei disturbi
affettivi, così come delle capacità motorie.
Nel complesso, si è registrata un'evoluzione dal punto di vista affettivo, con miglioramento delle capacità di adattamento a nuove situazioni. Si è anche osservato un miglioramento della capacità di comunicazione e di comprensione verbale, con ampliamento del repertorio gestuale e riduzione di atteggiamenti di 'ritiro' e ansia.
(Battaglia et al. Natural history of Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases. Pediatrics. 1999 Apr; 103(4 Pt 1): 830-6)
Storia naturale
I bambini con la sindrome spesso devono affrontare grave disabilità fisiche, problemi respiratori, piede equino, crisi epilettiche difficili da controllare.
Le crisi epilettiche si verificano nel 50-100% dei casi. Nonostante all'inizio risultino di difficile controllo, esse tendono a scomparire con l'età.
In letteratura medica si conosce poco riguardo i segni EEG della sindrome. I dati contenuti nello studio condotto da Battaglia et al. hanno evidenziato la presenza di caratteristiche piuttosto specifiche all'EEG, crisi epilettiche di lunga durata, non necessariamente correlate alle alterazioni riscontrate. Queste osservazioni sono importanti per il miglioramento della terapia medica dei pazienti, i quali, in alcuni casi, nonostante non abbiano crisi epilettiche da tempo, continuano ad assumere farmaci antiepilettici, proprio a causa delle alterazioni riscontrate all'EEG.
Oltre alle crisi epilettiche, l'altro grande problema di rilevanza medica è rappresentato dalla difficoltà di alimentazione. È comune il riscontro di reflusso gastroesofageo. Battaglia et al. (1995) ritengono che i bambini con la sindrome aventi difficoltà di alimentazione debbano effettuare studi riguardanti la deglutizione e che si debba prendere in considerazione precocemente il ricorso alla gastrostomia.
È inoltre consigliabile nei pazienti eseguire una valutazione audiometrica per stabilire la presenza di possibili deficit uditivi, i quali, se non riconosciuti, potrebbero peggiorare la prognosi dei bambini.
Battaglia et al. (1995) hanno seguito alcuni dei pazienti per 16 anni e nel tempo hanno registrato un evidente miglioramento sia dei disturbi affettivi che delle capacità motorie.
Nonostante sia chiaro che i soggetti con la sindrome abbiano una forma grave di ritardo mentale, è evidente che l'acquisizione delle tappe fondamentali dello sviluppo è maggiore rispetto a quanto indicato dalla letteratura medica.
(Battaglia et al. Natural history of Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases. Pediatrics. 1999 Apr; 103(4 Pt 1): 830-6)
Eziologia
La sindrome è attribuibile a perdita parziale di materiale dal braccio corto del cromosoma 4; la maggior parte dei casi sono dovuti a delezioni de novo (87%), generalmente di origine paterna.
(Battaglia et al. Natural history of Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases. Pediatrics. 1999 Apr; 103(4 Pt 1): 830-6)
Delezioni ampie, riscontrate nella maggior parte dei pazienti sottoposti all'analisi cromosomica convenzionale, determinano una nota forma clinica con manifestazioni neurologiche ben definite e un insieme di anomalie minori e malformazioni. L'introduzione della tecnica FISH ha permesso la rilevazione di un numero crescente di delezioni submicroscopiche. Lo spettro clinico completo risultante da questi riarrangiamenti più piccoli non è stato ancora completamente caratterizzato, nonostante i pazienti si manifestino chiaramente con un 'gestalt' di tipo WSH. La questione è complicata dal fatto che le sonde disponibili in commercio identificano loci come D4F26, D4S96, D4S95, i quali si trovano al di fuori della regione WHSCR (Wolf-Hirschhorn Syndrome Critical Region). Pertanto è probabile che molti pazienti, nei quali apparentemente sia stata esclusa con l'uso delle sonde una delezione, in realtà abbiano una delezione a livello molecolare, come dimostrato da Zackai (1994) e dallo studio condotto da Zollino et al. (2000).
Tale studio ha anche indicato che la gravità del fenotipo dipende principalmente dall'ampiezza della delezione, essendo in questo senso l'ampiezza di 3,5 Mb un' ampiezza discriminante. Basandosi su tali osservazioni, Zollino et al. (2000) hanno identificato tre classi cliniche di gravità decrescente. La prima è caratterizzata da un fenotipo pienamente espresso dovuto ad un'ampia delezione. Il fenotipo causato da una microdelezione cade generalmente nel secondo gruppo. Se si considera la sindrome una sindrome da geni contigui, le manifestazioni cliniche osservate nei pazienti del terzo gruppo probabilmente rappresentano il fenotipo 'base' della condizione: facies caratteristica, ritardo mentale lieve, lieve ipotonia congenita, lieve ritardo di crescita. Questi segni sono stati proposti come i criteri minimi che devono essere soddisfatti per la diagnosi. È stato indicato che i pazienti affetti da forme lievi, senza delezioni, che soddisfano tali criteri, sono i soggetti ideali per l'analisi delle mutazioni dei geni candidati.
(Zollino et al. Genotype-phenotype correlations and clinical diagnostic criteria in Wolf-Hirschhorn syndrome.
AM-J-MED-GENET. 2000 Sep 18; 94(3): 254-61)
Diagnosi
La maggior parte delle manifestazioni della sindrome soddisfa un modello di sindrome da geni contigui. Comunque, è noto che riarrangiamenti genici simili possono portare a effetti fenotipici variabili, molto probabilmente come conseguenza di variazione allelica nella regione omologa 4p.
Attraverso l'analisi delle delezioni sovrapposte, la regione WHS critica recentemente è stata ristretta ad un intervallo di 165 Kb nella regione 4p16.3 tra i loci D4S166 e D4S3327; è stato suggerito che solo pochi geni pleiotropici, forse solo uno, potrebbero essere responsabili del fenotipo WHS, agendo come regolatore/i della trascrizione di altri geni [Wright et al., (1997)]. Due nuovi geni, WHSC1 [Stec et al.,(1998)], due terzi del quale mappano all'interno dell'estremità distale della regione WHSCR, e WHSC2 [Wright et al., (1999)], che mappa interamente nella regione WHSCR, sono stati indipendentemente descritti come ottimi candidati quali geni responsabili della sindrome. Recentemente è stato dimostrato che la regione WHSCR è molto conservata nell'uomo e nel topo; questo ha permesso di produrre un modello murino della malattia che potrà chiarire la patogenesi della condizione [Endele et al., (2000)].
(Zollino et al. Genotype-phenotype correlations and clinical diagnostic criteria in Wolf-Hirschhorn syndrome. AM-J-MED-GENET. 2000 Sep 18; 94(3): 254-61)
Diagnosi prenatale e prevenzione
La sindrome di Wolf-Hirschhorn con delezione parziale del braccio corto del cromosoma 4 è stata diagnosticata solo eccezionalmente in feti. Tachdjian et al. (1992) hanno riportato 5 casi di diagnosi prenatale di monosomia 4p. Il cariotipo era stato eseguito in seguito al riscontro di grave ritardo di crescita intrauterino (IUGR) diagnosticato sulla base dell'ecografia di routine.
(Tachdjian et al. The Wolf-Hirschhorn syndrome in fetuses. CLIN. GENET. 42: 281-287, 1992)
Terapia
Negli ultimi anni sono state proposte linee-guida riguardanti l'assistenza medica di bambini con varie sindromi. In questo ambito Battaglia et al. (1995) hanno elaborato le seguenti linee-guida per i bambini con sindrome di Wolf-Hirschhorn:
1) valutazione cardiologica; consulenza oculistica; screening audiologico; valutazione dello sviluppo allo scopo di realizzare un intervento precoce; ecografia renale; studio della deglutizione (in caso di difficoltà di alimentazione); EEG (se crisi epilettiche).
2) valutazione dello sviluppo durante l'infanzia/inserimento scolastico appropriato; follow-up EEG (se crisi epilettiche).
Per molti genitori la partecipazione a gruppi di supporto rappresenta una strategia importante nell'assistenza di un bambino con disabilità.
(Battaglia et al. Natural history of Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases. Pediatrics. 1999 Apr; 103(4 Pt 1): 830-6)
Bibliografia
Schinzel-A; Niedrist-D
Chromosome imbalances associated with epilepsy
AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. SUM 2001; 106 (2) : 119-124
Stec,-I; van-Ommen,-G-J; den-Dunnen,-J-T
Whsc1l1, on human chromosome 8p11.2, closely resembles whsc1 and maps to a duplicated region shared with 4p16.3.
Genomics. 2001 Aug; 76(1-3): 5-8
Ishikiriyama,-S
[Dwarfism-dysmorphic facies-retardation, Pitt type, Pitt-Rogers-Danks syndrome, Wolf-Hirschhorn syndrome, 4p-syndrome]
Ryoikibetsu-Shokogun-Shirizu. 2001; (33): 584-5
Moretti,-P; Ferrari,-M; Di-Battista,-S; Di-Battista,-C
The 4P-syndrome. Case description and literature review.
Minerva-Pediatr. 2001 Feb; 53(1): 23-8
Angrand,-P-O; Apiou,-F; Stewart,-A-F; Dutrillaux,-B; Losson,-R; Chambon,-P
NSD3, a new SET domain-containing gene, maps to 8p12 and is amplified in human breast cancer cell lines.
Genomics. 2001 May 15; 74(1): 79-88
Rauch,-A; Schellmoser,-S; Kraus,-C; Dorr,-H-G; Trautmann,-U; Altherr,-M-R; Pfeiffer,-R-A; Reis,-A
First known microdeletion within the Wolf-Hirschhorn syndrome critical region refines genotype-phenotype correlation.
Am-J-Med-Genet. 2001 Apr 1; 99(4): 338-42
Marcelis,-C; Schrander-Stumpel,-C; Engelen,-J; Schoonbrood-Lenssen,-A; Willemse,-A; Beemer,-F; Sigaudy,-S; Missirian,-C; Philip,-N; Fryns,-J-P
Wolf-Hirschhorn (4P-) syndrome in adults.
Genet-Couns. 2001; 12(1): 35-48
Zollino,-M; Neri,-G
Genotype-phenotype correlations in Wolf-Hirschhorn syndrome.
Eur-J-Hum-Genet. 2001 Feb; 9(2): 150
Finzi,-S; Pinto,-C-F; Wiggs,-J-L
Molecular and clinical characterization of a patient with a chromosome 4p deletion, Wolf-Hirschhorn syndrome, and congenital glaucoma.
Ophthalmic-Genet. 2001 Mar; 22(1): 35-41
Naf,-D; Wilson,-L-A; Bergstrom,-R-A; Smith,-R-S; Goodwin,-N-C; Verkerk,-A; van-Ommen-,-G-J; Ackerman,-S-L; Frankel,-W-N; Schimenti,-J-C
Mouse models for the Wolf-Hirschhorn deletion syndrome.
Hum-Mol-Genet. 2001 Jan 15; 10(2): 91-8
Chesi,-M; Brents,-L-A; Ely,-S-A; Bais,-C; Robbiani,-D-F; Mesri,-E-A; Kuehl,-W-M; Bergsagel,-P-L
Activated fibroblast growth factor receptor 3 is an oncogene that contributes to tumor progression in multiple myeloma.
Blood. 2001 Feb 1; 97(3): 729-36
Schinzel,-A
Discrepancies in cytogenetic results between different tissues in two fetuses with Wolf- Hirschhorn syndrome.
Cytogenet-Cell-Genet. 2000; 91(1-4): 231-3
Dufke,-A; Seidel,-J; Schoning,-M; Dobler-Neumann,-M; Kelbova,-C; Liehr,-T; Beensen,-V; Backsch,-C; Klein-Vogler,-U; Enders,-H
Microdeletion 4p16.3 in three unrelated patients with Wolf-Hirschhorn syndrome.
Cytogenet-Cell-Genet. 2000; 91(1-4): 81-4
Dufke,-A; Eggermann,-K; Balg,-S; Stengel-Rutkowski,-S; Enders,-H; Kaiser,-P
A second case of inv(4)pat with both recombinants in the offspring: rec dup(4q) in a girl with Wolf-Hirschhorn syndrome and rec dup(4p).
Cytogenet-Cell-Genet. 2000; 91(1-4): 85-9
Zankl,-A; Addor,-M-C; Maeder-Ingvar,-M-M; Schorderet,-D-F
A characteristic EEG pattern in 4p-syndrome: case report and review of the literature.
Eur-J-Pediatr. 2001 Feb; 160(2): 123-7
Garlisi,-C-G; Uss,-A-S; Xiao,-H; Tian,-F; Sheridan,-K-E; Wang,-L; Motasim-Billah-M; Egan,-R-W; Stranick,-K-S; Umland,-S-P
A unique mRNA initiated within a middle intron of WHSC1/MMSET encodes a DNA binding protein that suppresses human IL-5 transcription.
Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 2001 Jan; 24(1): 90-98
Mariotti,-M; Manganini,-M; Maier,-J-A
Modulation of WHSC2 expression in human endothelial cells.
FEBS-Lett. 2000 Dec 29; 487(2): 166-70
Wieczorek,-D; Krause,-M; Majewski,-F; Albrecht,-B; Meinecke,-P; Riess,-O; Gillessen-Kaesbach,-G
Unexpected high frequency of de novo unbalanced translocations in patients with Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS).
J-Med-Genet. 2000 Oct; 37(10): 798-804
Zimmermann-Bar,-U; Stallmach,-T; Riegel,-M; Wiedemann,-U; Fauchere,-J-C; Binkert,-F; Kotzot,-D
Wolf-Hirschhorn syndrome due to a 3:1 segregation of a maternal balanced t(4;15)(p16.3;q11) translocation.
Prenat-Diagn. 2000 Oct; 20(10): 847-50
Zollino,-M; Di-Stefano,-C; Zampino,-G; Mastroiacovo,-P; Wright,-T-J; Sorge,-G; Selicorni,-A; Tenconi,-R; Zappala,-A; Battaglia,-A; Di-Rocco,-M; Palka,-G; Pallotta,-R; Altherr,-M-R; Neri,-G
Genotype-phenotype correlations and clinical diagnostic criteria in Wolf-Hirschhorn syndrome.
Am-J-Med-Genet. 2000 Sep 18; 94(3): 254-61
Wieczorek,-D; Krause,-M; Majewski,-F; Albrecht,-B; Horn,-D; Riess,-O; Gillessen-Kaesbach,-G
Effect of the size of the deletion and clinical manifestation in Wolf-Hirschhorn syndrome: analysis of 13 patients with a de novo deletion.
Eur-J-Hum-Genet. 2000 Jul; 8(7): 519-26
Fonte http://malattierare.regione.veneto.it/pagine_statiche/index.htm