ACONDROGENESI

                                           ACONDROGENESI       

                                                                                                                                                        Compresa : CONDRODISTROFIE CONGENITE

Codici Codice esenzione : RNG050

Definizione

Malattia ereditaria caratterizzata da ipoplasia ossea, che si manifesta con arti notevolmente accorciati, mentre testa e tronco risultano normali (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition).

Segni e sintomi

Il nome acondrogenesi (termine greco che significa 'mancata produzione di cartilagine') fu utilizzato nel 1952 da Fraccaro per descrivere la condizione osservata in un nato morto di sesso femminile con grave micromelia ed evidenti anomalie a carico della cartilagine.

L'acondrogenesi e una delle piu gravi forme di condrodisplasia, invariabilmente letale prima o subito dopo la nascita.
Combinando insieme criteri radiologici ed istologici, sono state distinte 2 forme di acondrogenesi: la tipo I (ACG1) detta anche di Fraccaro-Houston-Harris, e la tipo II (ACG2) detta anche di Langer-Saldino (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Entrambe producono un nato morto (o una morte neonatale) e sono caratterizzate da grave micromelia, testa relativamente grande, collo e tronco corti, con addome prominente. Il ponte nasale e largo e l'intero naso e corto con le narici antiverse. Radiologicamente, l'ossificazione del cranio, della colonna vertebrale e del bacino e piu scarsa nel tipo 1 che nel tipo 2. Le ossa lunghe sono piu gravemente micromeliche nel tipo 1 che nel 2. Il tipo 1 e stato suddiviso nei tipi A (Houston-Harris type) e B (Parenti-Fraccaro type) (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).

TIPO I
Borochowitz et al. (1988) analizzarono l'eterogenicita genetica nell'acondrogenesi. Partirono dalla tradizionale divisione in tipo I (Parenti'Fraccaro) e tipo II (Langer-Saldino). Studiarono le caratteristiche cliniche, radiologiche e morfologiche di 17 casi precedentemente diagnosticati come acondrogenesi di tipo I. Con l'indagine radiologica, in base alla presenza o meno di fratture costali e di ossificazione dei pedicelli vertebrali, dell'ischio e della tibia, i pazienti furono suddivisi in due gruppi. Studi al microscopio della morfologia condro-ossea mostrarono due modelli diversi che correlavano direttamente con i raggruppamenti radiografici; un gruppo mostrava condrociti rotondi e vacuolati con corpi inclusi, mentre un altro gruppo presentava anelli di collagene intorno ai condrociti. Gli autori conclusero classificando l'acondrogenesi tipo I di Parenti-Fraccaro come due disordini diversi, che chiamarono di tipo IA, corrispondente al caso originario descritto da Houston et al. Harris et al. nel 1972, e di tipo IB, corrispondente al caso originale pubblicato da Fraccaro nel 1952 (OMIM).
Un feto con acondrogenesi tipo IB spesso e in posizione di natiche e gia alla nascita si percepisce che non e normale. Rispetto allo scheletro corto, sono presenti tessuti molli in eccesso, che conferiscono al neonato un aspetto grasso o idropico, e c'e sproporzione tra la testa, che ha una misura normale o quasi, e la lunghezza del corpo, che e molto piu corto del normale. La faccia e piatta, il collo corto con i tessuti molli ispessiti. Il torace e stretto, e l'addome globoso. Sono frequenti ernie ombelicali ed inguinali. Gli arti sono fortemente accorciati. Anche le dita delle mani e dei piedi sono corte e tozze. I piedi e le dita dei piedi sono ruotati verso l'interno, assumendo un aspetto che ricorda la displasia diastrofica.
I neonati con acondrogenesi tipo IB possono morire prima della nascita per ragioni non ancora del tutto comprese.
Anche quando alla nascita e presente attivita cardiaca, sopravviene rapidamente insufficienza respiratoria e morte.
La diagnosi differenziale con altre forme di acondrogenesi e con altre condrodisplasie congenite richiede lo studio delle caratterisitche radiologiche, lo studio istologico del tessuto condro-osseo e studi biochimici e molecolari (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

TIPO II
Nello spettro delle condrodisplasie in cui c'e evidenza di coinvolgimento del gene COL2A1, all'estremita piu grave si trova il gruppo dell' acondrogenesi di tipo II/ipocondrogenesi, che ha una incidenza approssimativa di 1/40.000-60.000 nati. I neonati con acondrogenesi tipo II presentano un grave nanismo con arti corti e muoiono nell'immediato periodo perinatale o in utero. Questi neonati hanno arti e tronco molto brevi. Le ossa tubulari sono molto corte e presentano coppettazione a livello metafisario. Vi e assente o diminuita ossificazione dei corpi vertebrali e del sacro, e ali iliache piccole con deficit di ossificazione. Le coste sono estremamente corte; la mineralizzazione delle volta cranica e di solito normale, ed anche le sue dimensioni sono normali o superiori al normale. Puo essere difficile distinguere tra una modesta ipocondrogenesi e una grave displasia spondiloepifisaria congenita (SED). I bambini che arrivano al termine della gravidanza muoiono poco dopo la nascita per insufficienza polmonare. Nei rari casi in cui si e mantenuta la respirazione con la ventilazione meccanica, la sopravvivenza e stata prolungata solo per poche settimane.
Le anomalie ossee dell'ipocondrogenesi sono simili, ma meno gravi. In particolare, le ossa tubulari sono piu lunghe, nonostante la gabbia toracica sia anche in questo caso piccola e la morte per compromissione polmonare sia la regola.
A livello morfologico, i condrociti di solito presentano un reticolo endoplasmatico rugoso dilatato e nella matrice extracellulare sono identificabili poche fibrille collagene. La crescita in coltura e molto disorganizzata, e cio spiega il deficit di crescita. Il collagene di tipo II e marcatamente ridotto nella cartilagine.
Questo gruppo di disordini e causato dall'eterozigosi per la mutazione del gene COL2A1. Diverse sono le mutazioni identificate, tutte che smembrano il dominio della tripla elica, o per sostituzione di un singolo residuo di glicina, o per induzione del salto dell'esone. Mutazioni simili sono presenti in alcune forme di SED. Sono ancora troppo poche le mutazioni descritte in questo gene per permettere di stabilire una chiara correlazione genotipo/fenotipo (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Storia naturale

L'acondrogenesi e una delle piu gravi forme di condrodisplasia, invariabilmente letale prima o subito dopo la nascita.
Non sono disponibili dati esatti sull'incidenza dell'acondrogenesi tipo IB, ma non e eccessivamente rara. Sono stati pubblicati studi con grandi numeri di pazienti.
L'acondrogenesi di tipo II/ipocondrogenesi ha una incidenza approssimativa di 1/40.000-60.000 nati. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Eziologia

Le condizioni patologiche causate dalla mutazione del gene COL2A1, che codifica per il collagene II, comprendono l'acondrogenesi tipo II, l'ipocondrogenesi, la displasia epifisaria congenita, la displasia di Kniest, l'artro-oftalmopatia di Stickler e la spondiloartropatia lieve dominante. Le mutazioni sono espresse in eterozigosi, e l'ereditarieta delle collagenopatie tipo II e autosomica dominante (Spranger et al. The type II collagenopathies: a spectrum of chondrodysplasias, Eur J Pediatr. 1994 Feb;153(2):56-65).
Superti-Furga (1994) dimostro che il core proteico e le catene laterali dei proteoglicani non erano solforilati, in un paziente con acondrogenesi di tipo IB. Fu ipotizzato un difetto nella bioattivazione della solforilazione, che provocava una solforilazione difettosa delle macromolecole. Nel 1996 Superti-Furga et al. dimostrarono mutazioni a carico del gene trasportatore dello zolfo della displasia diastrofica (DTDST) in sei pazienti con acondrogenesi di tipo IB (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).

Diagnosi

La diagnosi differenziale con altre forme di acondrogenesi e con altre condrodisplasie congenite richiede lo studio delle caratterisitche radiologiche, lo studio istologico del tessuto condro-osseo e studi biochimici e molecolari (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Diagnosi prenatale e prevenzione

Soothill et al. (1993) descrissero un caso diagnosticato con ecografia transvaginale alla 12^ settimana di gestazione (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
I recenti sviluppi degli screening prenatali consentono la diagnosi prenatale di questa condizione.
I segni ecografici comprendono grave nanismo mesomelico con arti corti, testa grande con scarsa ossificazione e mancata ossificazione delle vertebre (Meizner et al. Achondrogenesis type I diagnosed by transvaginal ultrasonography at 13 weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol. 1995 Nov;173(5):1620-2).

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FONTE:  http://malattierare.regione.veneto.it/default.htm