SINDROME DI SANFILIPPO
Compresa : MUCOPOLISACCARIDOSI
Definizione
Compresa : MUCOPOLISACCARIDOSI
Definizione
Mucopolisaccaridosi caratterizzata da escrezione urinaria di eparan solfato, ritardo mentale progressivo, lieve nanismo ed altre anomalie scheletriche. Esistono quattro forme indistinguibili dal punto di vista clinico, ma distinte dal punto di vista biochimico, ciascuna dovuta a deficit di un enzima diverso. (Medline Thesaurus)
La Sindrome di Sanfilippo comprende quattro tipi
biochimicamente diversi ma clinicamente simili. La classificazione è basata sui
diversi deficit enzimatici. Il deficit di eparan-N-sulfatasi è proprio della
Sindrome di Sanfilippo tipo A, il deficit di alfa-N-acetilglucosaminidasi della
Sindrome di Sanfilippo B, il deficit di acetil-CoA:
alfa-glucosaminide-acetiltransferasi della Sindrome di Sanfilippo C, e il
deficit di N-acetilglucosamin-6-solfatasi della Sindrome di Sanfilippo D.
La Sindrome di Sanfilippo si caratterizza per una grave degenerazione del sistema nervoso centrale, e per una lieve affezione somatica. Questo sproporzionato interessamento del sistema nervoso centrale è unico tra le Mucopolisaccaridosi. L'inizio delle manifestazioni cliniche avviene tra i 2 e i 4 anni, in un bambino che precedentemente sembrava normale, ma possono manifestarsi anche prima o dopo. I sintomi di presentazione della patologia possono includere l'iperattività accompagnata da comportamenti aggressivi, ritardo dello sviluppo, capelli spessi e ruvidi, irsutismo, disordini del sonno, e lieve epatosplenomegalia.
Può esserci un ritardo significativo nella diagnosi di Sindrome di Sanfilippo dopo la comparsa dei sintomi dovuto alle lievi manifestazioni somatiche e radiografiche e all'elevata incidenza di falsi negativi tra i risultati degli screening urinari per l'eccesso di mucopolisaccaridi. I lineamenti facciali grossolani non sono una componente predominante nella Sindrome di Sanfilippo. L'interessamento scheletrico è minimo, con lieve disostosi multipla, statura normalmente adeguata all'età, presenza di lieve rigidità articolare che raramente determina una riduzione della funzione. Rimane inspiegata la diarrea ricorrente e a volte grave, ma solitamente migliora nei bambini più grandi. Lo sviluppo del linguaggio è solitamente ritardato, con povertà di contenuti e di articolazione; alcuni pazienti non imparano mai a parlare. E' comune la perdita di udito. L'inizio della pubertà avviene precocemente in molti dei pazienti affetti da Sindrome di Sanfilippo.
Nella maggior parte dei pazienti dai 6 ai 10 anni si sviluppa una degenerazione neurologica grave, accompagnata da un rapido deterioramento delle abilità sociali e dell'adattamento. La TAC del cranio eseguita nella maggior parte dei pazienti all'insorgenza del deterioramento mentale mostra un'atrofia corticale da lieve a moderata. Negli ultimi stadi della malattia si ha la progressione ad una grave atrofia cervicale. A causa della progressiva demenza i pazienti possono essere molto introversi e possono perdere il contatto con l'ambiente. Sono comuni disturbi del sonno, insonnia, gravi problemi comportamentali che possono includere scarsa attenzione, iperattività incontrollabile, carattere capriccioso, comportamenti distruttivi, e aggressività fisica. Spesso si hanno ritardo mentale grave e problemi comportamentali in pazienti con normale forza fisica, il che rende particolarmente difficile il trattamento.
E'difficile distinguere i pazienti affetti dai quattro tipi di Sindrome di Sanfilippo in base alle caratteristiche cliniche, perché vi è una significativa eterogeneità clinica in ciascun disordine. Nell'insieme, il tipo A è il più grave, con insorgenza più precoce, più rapida progressione dei sintomi e minor sopravvivenza, mentre è noto che i pazienti affetti dal tipo B rimangono operativi fino alla terza o anche alla quarta decade di vita. I tipi C e D sembrano essere clinicamente eterogenei.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth)
L'andamento della malattia è progressivo, e la maggior
parte dei pazienti muore prima dei 20 anni. (Wolanczyk,-T;
Banaskiewicz,-A, Mierzewska,-H; Czartoryska,-B; Zdziennicka,-E. Hyperactivity
and behavioral disorders in Sanfilippo A (Mucopolysaccharidosis type IIIA)-case
report and review of literature. Psychiatr-Pol. 2000 Sep-Oct; 34 (5):
831-7).
MUCOPOLISACCARIDOSI IIIA
Il gene che codifica per l'Eparan N-sulfatasi (MPS3A) misura circa 11 kb, comprende 8 esoni ed è localizzato nel cromosoma 17q25.3. Sono già state documentate più di tre dozzine di mutazioni che causano malattia, come pure diversi polimorfismi. Molte di queste sono di tipo nonsenso, alcune sono terminazioni premature e piccole delezioni. La mutazione predominante varia nei diversi gruppi: la R245H è stata considerata la più comune tra gli australiani, gli olandesi e i tedeschi, la R74C tra i polacchi, la S66W tra gli italiani, in modo particolare tra i sardi, e la 1091delC tra gli spagnoli.
Mucopolisaccaridosi IIIB
Il gene che codifica per la N-acetilglucosaminidasi (NAGLU) misura 8.5 kb, comprende 6 esoni ed è localizzato nel cromosoma 17q21. E' già stato documentato un certo numero di mutazioni. E' presente una grande eterogeneità molecolare.
MUCOPOLISACCARIDOSI IIIC e D
Gli strumenti molecolari per studiare la Sindrome di Sanfilippo di tipo C devono essere ancora sviluppati.
E' stato invece isolato il cDNA che codifica l'N-acetilglucosamin-6-solfatasi, ed è stato utilizzato per assegnare il locus della Sindrome di Sanfilippo D al cromosoma 12q14.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Il gene che codifica per l'Eparan N-sulfatasi (MPS3A) misura circa 11 kb, comprende 8 esoni ed è localizzato nel cromosoma 17q25.3. Sono già state documentate più di tre dozzine di mutazioni che causano malattia, come pure diversi polimorfismi. Molte di queste sono di tipo nonsenso, alcune sono terminazioni premature e piccole delezioni. La mutazione predominante varia nei diversi gruppi: la R245H è stata considerata la più comune tra gli australiani, gli olandesi e i tedeschi, la R74C tra i polacchi, la S66W tra gli italiani, in modo particolare tra i sardi, e la 1091delC tra gli spagnoli.
Mucopolisaccaridosi IIIB
Il gene che codifica per la N-acetilglucosaminidasi (NAGLU) misura 8.5 kb, comprende 6 esoni ed è localizzato nel cromosoma 17q21. E' già stato documentato un certo numero di mutazioni. E' presente una grande eterogeneità molecolare.
MUCOPOLISACCARIDOSI IIIC e D
Gli strumenti molecolari per studiare la Sindrome di Sanfilippo di tipo C devono essere ancora sviluppati.
E' stato invece isolato il cDNA che codifica l'N-acetilglucosamin-6-solfatasi, ed è stato utilizzato per assegnare il locus della Sindrome di Sanfilippo D al cromosoma 12q14.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Si pone il sospetto di Sindrome di Sanfilippo in presenza
di eparansolfaturia, epatosplenomegalia, ritardo mentale e disostosi multipla.
Le differenti varianti enzimatiche possono essere confermate mediante specifici
test enzimatici. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVEdition).
Per la Diagnosi prenatale si veda 'Diagnosi prenatale
delle Mucopolisaccaridosi'
Per la Terapia si veda 'Terapia delle
Mucopolisaccaridosi'
Yogalingam-G;
Hopwood-JJ
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Prediction of Sanfilippo phenotype severity from immunoquantification of heparan-N-sulfamidase in cultured fibroblasts from mucopolysaccharidosis type IIIA patients
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A novel missense mutation in lysosomal sulfamidase is the basis of MPS III A in a spontaneous mouse mutant
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