INTRODUZIONE Gli errori congeniti del metabolismo (ECM) sono difetti geneticamente determinati di una proteina- enzima; più raramente la proteina può avere una funzione di trasporto, di attivazione di un enzima, di protezione, strutturale. I meccanismi patogenetici possono essere pertanto diversi e peraltro non ancora completamente noti per alcune forme, ad esempio accumulo di materiali a monte del difetto, produzione di prodotti collaterali tossici, difetto del prodotto a valle del blocco enzimatico. Attualmente sono conosciuti circa 400 ECM ma il numero degli enzimi presenti nell’organismo umano è stimato intorno a 10.000 ed è ipotizzabile che le patologie da ECM ancora da individuare siano numerose. E’ inoltre ipotizzabile che alcuni difetti metabolici, ad esempio correlati alla sintesi di DNA e RNA, siano incompatibili con la vita e possano essere responsabili dell’alta frequenza di aborti spontanei specie in comunità ad elevata endogamia con segregazione di difetti in omozigosi. Nuovi difetti metabolici vengono "continuamente" descritti; molto recente è per esempio la descrizione del difetto di timidina fosforilasi, enzima importante nella regolazione della disponibilità di timidina per la sintesi del DNA e quindi particolarmente importante per la sintesi del DNA mitocondriale, che presenta alta velocità di replicazione. Tale difetto enzimatico è responsabile della sindrome MNGIE, caratterizzata da dismotilità intestinale con disturbi gastroenterici pseudo ostruttivi, leuco distrofia e neuropatia periferica. Nuovi gruppi di ECM vengono anche descritti ad esempio è di pochi mesi fa (settembre ’99) la segnalazione di un difetto nella sintesi di cisteina-leucotrieni. La presenza di importanti manifestazioni neurologiche in due bambini è un aspetto interessante di un errore di un metabolismo (leucotrieni acido arachidonico) conosciuto implicato nei fenomeni immunologici ma non nel metabolismo cerebrale. La reale incidenza degli ECM, nonostante i progressi nelle conoscenze e nelle tecnologie, è ancora certamente sottostimata in quanto sono considerate patologie rare e pertanto spesso non sospettate; questo risulta evidente dai lunghi iter diagnostici di alcuni pazienti e dall’anamnesi familiare che è spesso positiva per soggetti con sintomatologie analoghe ma senza una corretta diagnosi. Gli ECM sono singolarmente rari, ma se considerati nel loro insieme hanno un’incidenza relativamente alta e attualmente si ritiene che circa 1 neonato ogni 200 ne sia affetto. Per la maggior parte di essi l’ereditarietà è di tipo autosomico recessivo; più raramente la trasmissione è X-legata ad esempio il difetto di ornitina carbamil transferasi (OCT), ed ancora più rare so- no le forme ad ereditarietà autosomica dominante. Una altra modalità di trasmissione è quella matri- lineare che interessa le malattie da difetto del DNA mitocondriale, essendo i mitocondri di origine esclusivamente materna. La conoscenza del tipo di trasmissione di ogni malattia è estremamente utile per indirizzare correttamente gli accertamenti e pertanto lo studio accurato dell’anamnesi familiare rappresenta una tappa fondamentale nell’iter diagnostico di un sospetto ECM. E’ importante all’anamnesi familiare il rilievo di consanguineità dei genitori, morti inspiegate, malattie neurologiche non ben definite o ri- tardi dello sviluppo psicomotorio di vario grado. L’anamnesi di decessi numerosi in epoca neonatale o infantile in soggetti maschi può suggerire un difetto X-legato: ad esempio OCT oppure la Sindrome di Bart, patologia recentemente descritta caratterizzata da cardiomiopatia, neutropenia ciclica, elevata escrezione di acido 3-metilglutaconico ed exitus solitamente intorno al primo anno di vita. Peraltro la negatività dell’anamnesi familiare non deve far escludere un ECM perché la frequente ereditarietà autosomica recessiva e la scarsa natalità fanno apparire tali casi sporadici. E’ importante una diagnosi precoce e questa si attua in :
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