SINDROME Allgrove (AAA)
Nel 1978, Allgrove e colleghi hanno descritto 2 coppie di fratelli non correlati con deficit isolato di glucocorticoidi e acalasia del cardias dell'esofago. Quest'ultima condizione coinvolto passaggio ritardato di cibo nello stomaco e conseguente dilatazione dell'esofago toracico. Tre di questi individui ha avuto anche la produzione di lacrime difettoso, che porta gli autori a speculare che la combinazione di acalasia, deficit surrenale e alacrimia rappresentato un familiare di malattia ereditaria. Gli autori hanno anche le pubblicazioni di cui al preliminare di Kelch et al e Counahan e Occidente, che hanno riferito su pazienti con assenza di reazione ereditaria surrenali a ormone adrenocorticotropo (ACTH). Allgrove ha sottolineato che questi pazienti hanno sviluppato acalasia e suggerito che tutti i pazienti condiviso una sindrome comune.
Allo stesso modo, i pazienti inizialmente riferito che acalasia isolati sono stati successivamente dato una diagnosi di insufficienza surrenalica , evidenziando la presentazione variabile di questa sindrome. Infatti, la disfunzione surrenale in un sottogruppo di pazienti non si limitava al glucocorticoide deficit, ma è stato anche dimostrato di includere deficit di mineralcorticoidi.
Negli anni successivi, numerosi autori pubblicato rapporti simili che hanno contribuito a definire le caratteristiche e le relative primarie di questa sindrome. Diversi autori pubblicati descrizioni di un mondo autonomo disturbi maggiormente associati al Allgrove triade iniziale, che porta un autore a suggerire il nome di sindrome 4A (insufficienza surrenalica, acalasia del cardias, alacrimia, anomalie autonomo). autonomica disturbi specifici di cui in questa sindrome includono anormale riflessi pupillare, povero variabilità della frequenza cardiaca, e ipotensione ortostatica. Altre caratteristiche fenotipiche occasionalmente associati a questa sindrome sono descritti di seguito.
Diversi autori hanno studiato la base genetica della sindrome Allgrove. Anche se molti geni candidati logico sono stati indagati, compresi quelli che codifica per il recettore ACTH, polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), il recettore-1 VIP, peptide ciclasi pituitaria l'attivazione, e neurotrofina-3, non geni mutanti sono stati identificati in pazienti con questa sindrome. L'analisi di linkage in entrambe le stirpi europee e Puerto Rican fornisce la prova per il collegamento a banda 12q13 vicino al tipo di cluster di geni della cheratina II. Il collegamento a una regione del genoma contenente un cluster di geni della cheratina è particolarmente interessante a causa della ipercheratosi delle palme e le suole che si osserva in alcuni pazienti.
No patologiche unificante caratteristiche comuni ai 3 siti primari coinvolti in questa sindrome (esofago, ghiandole lacrimali, le ghiandole surrenali) sono note. L'analisi di linkage fornisce la prova per la sindrome di uno locus 12q13 Allgrove su banda vicino al tipo di cluster di geni della cheratina II, ma nessuna mutazione del gene specifico è stato identificato.
A livello globale, la patologia di questa sindrome può essere dovuta ad una progressiva perdita della funzione colinergica tutto il corpo. In alternativa, questo disturbo può rappresentare una disfunzione del recettore della melanocortina di segnalazione, come recettori della melanocortina sono conosciuti per regolare le funzioni surrenali e la funzione della ghiandola esocrina pelle.
Una biopsia della ghiandola lacrimale da un bambino con la sindrome di Allgrove è stata esaminata con un microscopio elettronico. La prova della degenerazione neuronale associata a deplezione di granuli di secreto nelle cellule acinose è stato osservato. La lacrimazione ridotta o assente che accompagna questo cambiamento spesso porta alla disidratazione indotta da cheratopatia-che possono essere osservate con la colorazione rosa Bengala.
La TC rivela atrofiche le ghiandole surrenali, ma non i rapporti di analisi istologiche sono disponibili. Come per tutti gli stati di ACTH insensibilità, ci si può aspettare di vedere atrofia della zona fascicolata, tuttavia, altri cambiamenti più specifici per questa sindrome può devono ancora essere descritte.
L'incidenza è sconosciuta, e solo sporadicamente la famiglia e rapporti di caso sono indicati in letteratura. Rassegna di stirpi diverse e l'analisi di un grande, altamente inbred parenti fornire la prova che si tratta di una sindrome rara, con una trasmissione autosomica recessiva. Il rischio di ricorrenza probabile per le gravidanze future da parte dei genitori con un bambino affetto da sindrome Allgrove è del 25%. L'incidenza reale è difficile da determinare a causa della presentazione variabile, compresa la morte inspiegabile infanzia a causa di crisi surrenalica e malattia lieve che non è ravvisabile fino all'età adulta.
La causa principale di mortalità non è riconosciuto crisi surrenalica. La presentazione iniziale più frequente è una crisi di ipoglicemia secondaria al deficit di glucocorticoidi. La maggior parte dei pazienti che hanno precedentemente alacrimia non riconosciuti al momento della presentazione. Questo porta a cheratopatia grave e fusione corneale (disidratazione indotta da ulcerazione). Acalasia porta al vomito o rigurgito frequente anche si verifica comunemente e può portare a disturbi della crescita. La maggior parte dei bambini con diagnosi di acalasia nella popolazione generale hanno isolato disfunzione esofagea e non hanno altre caratteristiche della sindrome di Allgrove.
Anche se le 3 principali caratteristiche produrre la morbilità associata alla sindrome primaria Allgrove, un lento deterioramento neurologico si verifica in molti pazienti. Questo include più di frequente lieve ritardo mentale e la neuropatia autonomica ma possono includere atassia e debolezza muscolare pure.
Nella popolazione pediatrica, ritardo di sviluppo è comune. Determinare se questo valore è una caratteristica primaria della sindrome o semplicemente un riflesso della ipoglicemia episodica che si verifica in associazione con deficit di glucocorticoidi è difficile.
La sindrome Allgrove è considerata una malattia autosomica recessiva con presentazione variabile. Nessuna evidenza suggerisce che la razza influisce sulla frequenza. La sindrome Allgrove è stata riportata nei neri maschi e femmine, bianchi, ispanici, nativi americani, gli indiani e gli arabi in tutto il mondo.
La sindrome Allgrove è considerata una malattia autosomica recessiva con una presentazione variabile. Nessuna prova suggerisce che il sesso influisce sulla frequenza.
Età di insorgenza dei sintomi varia. Il deficit di glucocorticoidi, non è evidente alla nascita, ma si sviluppa durante le prime 2 decadi di vita. Progressione dal normale funzione surrenale ad insufficienza surrenalica è documentato in numerosi individui. L'analisi biochimica nei fratelli dei casi indice documentati diversi casi in cui è seguita la normale funzione surrenale anni dopo da crisi surrenalica o deficit di glucocorticoidi in questi stessi individui. Alacrimia è in genere presente dalla prima infanzia, mentre i sintomi di acalasia possono comparire in soggetti di circa 6 mesi o più tardi nella prima età adulta.
- Molti casi di Allgrove (AAA) presente sindrome con sintomi classici di insufficienza surrenalica primaria, comprese convulsioni e shock ipoglicemico.
- Meno frequentemente, un bambino può essere valutato inizialmente per il vomito ricorrente, disfagia, e ritardo di crescita (acalasia) o per i sintomi oculari associati a alacrimia.
- Alla presentazione, la revisione dei sistemi può essere positivo per il pianto senza lacrime, iperpigmentazione, ritardo dello sviluppo, crisi epilettiche, disfagia, discorso hypernasal, e sintomi relativi alla ipotensione ortostatica.
- Una storia familiare di morti precoci infantile inspiegabile e consanguineità familiare fornisce importanti indizi. Valutare i fratelli per i primi segni, in particolare alacrimia perché questo difetto è spesso presente dalla nascita.
- Anche se il ritardo mentale e iperpigmentazione nei genitori o nonni dei pazienti sono stati segnalati, questi sono risultati non comuni o coerenti e non si prevede a trasmissione autosomica recessiva.
- Un aspetto particolare del viso associato alla sindrome di Allgrove è costituito da un volto lungo e sottile con un filtro lungo, stretto labbro superiore, e la bocca giù-girata. Queste caratteristiche non si vedono in fratelli non affetti.
- La microcefalia è associato frequentemente con questo disturbo, ma se questa è una manifestazione primaria o semplicemente un riflesso di ipoglicemia ricorrente e / o malnutrizione non è chiaro.
- iniezione congiuntivale e irritazioni possono essere gli unici segni evidenti di alacrimia. esame con lampada a fessura può rivelare cheratopatia puntata o ulcerazione della cornea.
- La diagnosi definitiva di alacrimia può essere fatta al letto con il test di Schirmer. Questo test valuta la bagnabilità di una striscia di speciale messo nel sacco congiuntivale per 5 minuti. Meno di 10 mm di bagnatura è anormale.
- Reperti dell'esame cardiaca può essere anormale a causa di un certo numero di difetti del sistema nervoso autonomo che può accompagnare la sindrome Allgrove. L'ipotensione ortostatica e diminuite le variazioni della frequenza cardiaca durante la respirazione profonda e la manovra di Valsalva sono ben documentati. risultati anomali all'esame delle vie respiratorie può essere secondaria ad acalasia inalazione ricorrente di accompagnamento.
- esame della pelle di pazienti possono rivelare risultati anomali che aiutano a confermare la diagnosi. Iperpigmentazione è comune, ma possono essere osservati meno frequentemente che in altre forme primarie di insufficienza surrenalica. Ipercheratosi e fine fessurazione delle palme delle mani e piante dei piedi rappresentano una caratteristica unica di questa sindrome.
- funzioni neurologiche sono vari e sono stati oggetto di diversi casi di rapporti e recensioni. Le caratteristiche più comunemente descritto anormale dell'esame neurologico sono iperreflessia, disartria, linguaggio hypernasal con incompetenza palatopharyngeal, e atassia.
- Gli adulti possono presentare progressiva degenerazione neurale, sviluppare caratteristiche parkinsoniani, e mostrano un deterioramento mentale.
- La sindrome Allgrove sembra avere come carattere autosomico recessivo di ereditarietà.
- consanguineità dei genitori e fratelli già colpiti sono i fattori di rischio primari, anche se molti pazienti non hanno storia, come la famiglia.
- L'analisi di linkage fornisce la prova per la sindrome di locus 12q13 Allgrove uno sulla fascia vicino al tipo di cluster di geni della cheratina II. Recenti studi implicano mutazioni nel AAAS gene, che codifica per una proteina-repeat WD chiamato ALADIN.
- A livello globale, la patologia di questa sindrome può essere dovuta, in parte, a una progressiva perdita della funzione colinergica tutto il corpo.
- I pazienti con deficit isolato familiare glucocorticoidi (tipo 1 FGD) presentano mutazioni nel melanocortina-2 (ACTH) recettori. I pazienti con sindrome Allgrove (tipo 2 FGD) non hanno mutazioni nella sequenza codificante o la regione del promotore di questo gene del recettore. Nella sindrome di Allgrove, il difetto sembra risiedere nella proteina ALADIN, che possono essere coinvolti nel traffico o citoplasmatici o in una normale funzione dei perossisomi.
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