DISORDINI DEL METABOLISMO DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE

DISORDINI DEL METABOLISMO DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE

Codice esenzione : RCG120
Definizione
I disordini ereditari del metabolismo delle purine e delle pirimidine comprendono un ampio spettro di malattie con varie possibili presentazioni. Queste includono iperuricemia, insufficienza renale acuta, gotta, deficit neurologici inspiegabili (crisi epilettiche, debolezza muscolare, movimenti coreo-atetosici e distonici), disordini dello sviluppo, ritardo mentale, lesioni compulsive autoprovocate e aggressivita, comportamento simil-autistico, anemia non spiegata, difficolta di crescita, suscettibilita a infezioni ricorrenti (immunodeficienza) e sordita. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
 
Segni e sintomi
DEFICIT DI MIOADENILATO DEAMINASI
Mioadenilato deaminasi e l'isoenzima muscolo-specifico di AMP-deaminasi. L'eziologia di tale deficit enzimatico e eterogenea e comporta una modificazione del catabolismo dei nucleotidi purinici e della loro interconversione.
Fino ad ora sono stati descritti piu di 200 casi. Una riduzione di mioadenilato deaminasi e stata dimostrata in circa il 2% dei campioni di biopsia muscolare sottoposti per varie indicazioni ad esame istologico.
Si possono distinguere due forme di deficit di mioadenilato deaminasi. La forma ereditaria (primitiva) puo essere sia asintomatica che associata all'insorgenza di crampi e mialgie dopo esercizio fisico. La forma acquisita (secondaria) e associata ad un ampio spettro di malattie reumatologiche o neuromuscolari. A causa dell'elevata frequenza di mutazioni a livello di un allele di mioadenilato deaminasi, molti pazienti con miopatia di varia eziologia possono avere un deficit 'combinato' di mioadenilato deaminasi. In molti pazienti con malattie associate e difficile determinare quale sia il contributo al fenotipo clinico del deficit di mioadenilato deaminasi, se presente. La presenza contemporanea di deficit ereditari di mioadenilato deaminasi puo agire in maniera sinergica quando associata ad un'altra miopatia metabolica.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Storia naturale
DEFICIT DI MIOADENILATO DEAMINASI
L'eta media al momento della diagnosi e di 37 anni, con un intervallo compreso tra 4 e 76 anni. Nel 79% dei soggetti, l'insorgenza dei sintomi avviene nell'infanzia o nei primi anni dell'eta adulta.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Eziologia
DEFICIT DI MIOADENILATO DEAMINASI
Il deficit ereditario di mioadenilato deaminasi e trasmesso come tratto autosomico recessivo. Un singolo allele mutato contenente una mutazione non-senso determinante la produzione di un peptide notevolmente troncato e responsabile di tutti i casi di deficit ereditario dell'enzima descritti fino ad ora.
Il deficit acquisito puo essere dovuto ad una limitata disponibilita del transcritto, forse come conseguenza di alterazioni patologiche causate dalla malattia associata. Test genetici possono essere utilizzati per individuare quali soggetti effettivamente siano portatori di una mutazione di mioadenilato deaminasi.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
 
Diagnosi
DEFICIT DI MIOADENILATO DEAMINASI
L'elettromiogramma in molti pazienti puo essere normale, nonostante siano state descritte in alcuni soggetti alterazioni minori. I risultati delle biopsie muscolari, esaminate attraverso colorazioni istochimiche standard e la microscopia elettronica, variano da nessun riscontro patologico a lievi alterazioni nella distribuzione delle dimensioni delle fibre. La colorazione istochimica evidenziante l'attivita di mioadenilato deaminasi ha dato risultati negativi in tutti i pazienti testati. Tuttavia, aumentando l'incubazione a tre ore o piu, puo essere possibile distinguere soggetti con deficit ereditari da soggetti con deficit acquisiti. La percentuale di attivita residua puo essere utile nel distinguere un deficit ereditario da uno acquisito, ma questo non deve essere l'unico criterio usato. In tutti i soggetti con deficit di mioadenilato deaminasi, non e prodotto NH3 dopo intenso esercizio dell'avambraccio in condizioni di ischemia.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
 
Terapia
DEFICIT DI MIOADENILATO DEAMINASI
Nessuna terapia si e dimostrata efficace nel trattare il deficit di mioadenilato deaminasi. Sulla base di un primo esame delle biopsie muscolari ottenute da un singolo paziente, fu ipotizzato che soggetti con tale deficit enzimatico potessero beneficiare di programmi terapeutici volti ad aumentare la velocita di ricostituzione del pool di ATP. Un tentativo, risultato efficace nell'aumentare la velocita di sintesi dell'ATP nel miocardio del ratto, fu la somministrazione di ribosio. Il ribosio aumenta la velocita di sintesi del 5-fosforibosil-pirofosfato aumentando la disponibilita di ribosio-5-fosfato. L'incremento di 5-fosforibosil-pirofosfato nelle cellule puo favorire la via di salvataggio e la sintesi ex novo di nucleotidi purinici. Il ribosio e stato somministrato per via orale a soggetti con deficit di mioadenilato deaminasi: in alcuni si e osservato un aumento della capacita di resistenza e una riduzione dei sintomi esercizio-correlati, in altri soggetti il trattamento e risultato inefficace. Nonostante le basi biochimiche degli effetti terapeutici del ribosio siano sconosciute, sembra che venga pressoche completamente assorbito quando somministrato per via orale e che sia privo di effetti negativi purche la dose non superi i 200 mg/Kg/ora. In un singolo caso e stato riportato che anche lo xilitolo, il quale puo essere metabolicamente convertito a ribosio, ha degli effetti positivi se somministrato per via orale alla dose di 15-20 grammi/die.
Un altro aspetto riguardante la terapia e correlato alle diverse forme di deficit di mioadenialto deaminasi esistenti. Nei soggetti con deficit acquisito, le caratteristiche complessive delle complicanze neuromuscolari primitive associate generalmente condizionano il tipo di trattamento in questi pazienti.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
 
Esempi
SINDROME DI LESCH-NYHAN
XANTINURIA
 
Bibliografia
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