Codice esenzione : RCG070
Definizione
Le lipoproteine sono macromolecole di dimensione sferica, contenenti un core centrale formato da lipidi non-polari (soprattutto trigliceridi ed esteri del colesterolo) ed un monostrato superficiale di lipidi polari (soprattutto fosfolipidi) e apoproteine.
La densità delle particelle lipoproteiche è inversamente proporzionale alla loro grandezza, che dipende dai contenuti di core lipidico non-polare a bassa densità, e di proteine di superficie ad alta densità. Secondo la densità ed alcune proprietà di composizione e di funzione, le lipoproteine sono classificate in più classi.
Le due classi maggiori, formate da un core composto soprattutto da trigliceridi, sono: i chilomicroni, secreti dagli enterociti e le VLDL secrete dagli epatociti. Le LDL e le HDL, invece, contengono nel core soprattutto esteri di colesterolo. Le forme mature di queste particelle sono prodotte soprattutto dai processi metabolici interni al plasma sanguigno. Le LDL sono prodotte soprattutto come prodotti finali del metabolismo delle VLDL. I componenti delle HDL sono secreti con i chilomicroni e le VLDL, ma anche indipendentemente come precursori delle HDL. Le IDL, che nel loro core contengono quantità importanti sia di trigliceridi che di esteri del colesterolo, sono prodotti dalla conversione delle VLDL a LDL. La lipoproteina LP(a) è presente nel plasma in quantità ampiamente variabile. E' composta da particelle di LDL legate con un ponte disulfide ad una grande glicoproteina polimorfica: l'apo A.
Tre enzimi rivestono un ruolo importante nel trasporto lipoproteina-lipide: (a) la lipasi lipoproteica, (b) la lipasi epatica, (c) la lecitin-colesterol-acil-transferasi (LCAT).
(a) La lipasi lipoproteica viene sintetizzata in diversi tessuti, ma la maggior parte è presente nel tessuto adiposo e nel muscolo striato. E' richiesta per l'efficiente idrolisi dei trigliceridi nei chilomicroni e, soprattutto, nelle particelle VLDL. La sua attività richiede la presenza di apo C-II come cofattore sulla superficie delle lipoproteine.
(b) La lipasi epatica è simile alla lipasi lipoproteica perché agisce sulle superfici cellulari, legata ai proteoglicani eparan-solfati. E' sintetizzata negli epatociti. Partecipa alla lipolisi delle VLDL a IDL durante gli stadi finali della formazione delle LDL, nella idrolisi dei fosfolipidi e dei trigliceridi in HDL, e nella rimozione dei chilomicroni parzialmente degradati da parte del fegato.
(c) La LCAT è responsabile della sintesi della maggior parte degli esteri del colesterolo nelle lipoproteine plasmatiche. E' sintetizzata negli epatociti e secreta nel sangue, dove agisce sulle HDL per esterificare il colesterolo con un residuo acilico grasso di fosfaditil colina (lecitina).
Metabolismo delle lipoproteine
1) Chilomicroni. I trigliceridi della dieta vengono idrolizzati nell'intestino dalla lipasi pancreatica in acidi grassi e monogliceridi, che vengono poi riesterificati per formare trigliceridi nelle cellule della mucosa intestinale. I trigliceridi e gli esteri del colesterolo vengono assemblati nel reticolo endoteliale assieme ad altri lipidi e proteine a formare il core dei chilomicroni nascenti. Dopo essere stati secreti nella linfa intestinale, i chilomicroni nascenti vengono riversati nel sangue. Il primo stadio del catabolismo dei chilomicroni avviene nei tessuti extraepatici, dove la maggior parte dei componenti dei trigliceridi vengono rapidamente idrolizzati dalla lipasi lipoproteica e formano i remnant dei chilomicroni. I remnant mantengono esteri del colesterolo e vengono rilasciati dall'enzima e portati sulla superficie degli epatociti sul recettore LDL e sulla lipasi epatica. Il recettore LDL e la LRP (proteina relativa al recettore LDL) legano i remnant attraverso l'apo E, portando all'endocitosi delle particelle e al catabolismo nei lisosomi dal quale il colesterolo può iniziare i processi metabolici negli epatociti, incluso la secrezione nella bile.
2) VLDL-LDL. La formazione di VLDL negli epatociti ricorda quella dei chilomicroni nelle cellule dell'assorbimento intestinali. Le VLDL portano allo smaltimento degli acidi grassi eccedenti come i trigliceridi dal fegato. Come con i chilomicroni, la maggior parte dei trigliceridi VLDL vengono idrolizzati nei tessuti extraepatici dalla lipasi lipoproteica e rilasciano remnant. I recettori LDL sugli epatociti mediano l'endocitosi di una parte sostanziale di queste particelle. Alcune, comunque, vengono processate successivamente dalla lipasi epatica, localizzata anche sulla superficie degli epatociti, e formano LDL. Le LDL possono inoltre essere portate negli epatociti dai recettori LDL sulle cellule extraepatiche. Malgrado i loro precursori remnant, che hanno un'emivita breve, le LDL circolano nel sangue per giorni.
3) Trasporto inverso del colesterolo. Questo processo che avviene nelle cellule extraepatiche è affidato al fegato e inizia rilasciando colesterolo cellulare e fosfolipide dai domini ricchi di colesterolo sulla superficie cellulare delle piccole HDL pre-beta. La HDL pre-beta più grande risultante, che può essere di forma discoidale lamellare, è il substrato preferito della LCAT. Gli esteri del colesterolo prodotti vengono rapidamente trasferiti ad altre lipoproteine includenti l'alfa HDL e ad altre contenenti apo B (LDL e remnant). Le prime possono portare gli esteri del colesterolo selettivamente al fegato. Le seconde vengono portate attraverso un'endocitosi mediata dal recettore nei lisosomi. L'esterificazione del colesterolo attraverso la LCAT crea un gradiente che permette al colesterolo cellulare di essere trasferito nel sangue. Il colesterolo sulla superficie della lipoproteina può essere esterificato inoltre dalla LCAT e gli esteri del colesterolo formati possono anche essere esterificati dal fegato. All'interno del fegato, gli esteri del colesterolo vengono idrolizzati a formare colesterolo, che possono essere secreti nella bile come tali o dopo la conversione negli acidi biliari (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Esistono diverse malattie congenite caratterizzate dall'alterazione di un qualche stadio del metabolismo delle lipoproteine. Elenchiamo i gruppi di malattie con le malattie comprese di seguito.
1. Disturbi della biogenesi e della secrezione delle lipoproteine contenenti le apolipoproteine B.
a. Abetalipoproteinemia
b. Ipobetalipoproteinemia
c. Malattia da accumulo di chilomicroni. E' caratterizzata da malassorbimento dei grassi e dall'assenza di chilomicroni nel plasma dopo l'ingestione di grassi. In alcuni pazienti possono essere presenti acantocitosi e manifestazioni neurologiche. Il difetto sembra essere ad eredità autosomica recessiva (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
2. Malattie ereditarie con accumulo di chilomicroni nel plasma.
a. Deficit familiare di lipasi lipoproteica
b. Deficit familiare di apolipoproteina C-II. E' una malattia molto rara autosomica recessiva nella quale l'apo C-II è assente, la clearence dei chilomicroni dal sangue è diminuita e i trigliceridi si accumulano nel sangue. E' diagnosticata nei bambini o negli adulti sulla base del riscontro di pancreatiti ricorrenti o di plasma lattiginoso. E' caratterizzata dall'assenza di apolipoproteina C-II o dalla produzione alterata. Questo crea un deficit enzimatico funzionale con accumulo di lipoproteine nel sangue. La diagnosi si basa sull'analisi dell'attività della lipasi lipoproteica nel plasma dopo eparina e sull'elettroforesi su gel delle apolipoproteine VLDL: Il trattamento si basa su una dieta restrittiva di grassi per tutta la vita. In caso di pancreatite severa, può essere utile una trasfusione di plasma normale (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
c. Deficit familiare di lipasi epatica. E' una malattia rara ad eredità autosomica recessiva caratterizzata da ipertrigliceridemia moderata e coronaropatia precoce. Sono state descritte dodici individui in sei famiglie con deficit familiare di lipasi epatica; la maggior parte aveva un esordio di aterosclerosi clinica all'età di quaranta-cinquant'anni. Il trattamento consiste di dieta e uso di farmaci ipolipemizzanti (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
d. Ipertrigliceridemia familiare
3. Deficit di lecitincolesteroloaciltransferasi (LCAT).
a. Deficit (familiare) di lecitincolesteroloaciltransferasi.
b. 'Fish-eye disease'. E' caratterizzata da opacità corneali, anemia e proteinuria che può portare ad insufficienza renale. Il plasma contiene alte concentrazioni di colesterolo non esterificato e di fosfolipidi e basse concentrazioni di esteri del colesterolo plasmatici e di lisofosfatidilcolina. La diagnosi è confermata dall'assenza d attività LCAT plasmatica in pazienti con opacità corneali e ipoalfalipoproteinemia elevata (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
4. Ipercolesterolemia familiare.
a. Ipercolesterolemia familiare omozigote tipo IIa.
b. Ipercolesterolemia familiare omozigote tipo IIb.
5. Disturbi genetici che coinvolgono le lipoproteine plasmatiche ad alta densità.
a. Malattia di Tangier
b. Deficit di proteina trasferente gli esteri del colesterolo.
6. Errori congeniti di sintesi degli acidi biliari e accumulo di steroli diversi dal colesterolo.
a. Deficit di 3beta-idrossisteroide-delta5 ossidoriduttasi/isomerasi. E' una rara malattia colestatica caratterizzata da ittero, epatomegalia, feci acoliche e urine marsala. Se non trattata, può portare allo sviluppo precoce ci cirrosi epatica. Il trattamento con acido chenodesossicolico inibisce l'enzima regolatore della biosintesi dell'acido biliare, la colesterol-7alpha-idrossilasi, e diminuisce la produzione di metaboliti tossici dal colesterolo (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
b. Deficit di 3-oxo-delta4-steroide-5-beta-riduttasi. E' una malattia colestatica molto rara con sintomi simili al deficit di 3beta-idrossisteroide-delta5 ossidoriduttasi/isomerasi. I pazienti rispondono favorevolmente anche alla terapia con acidi biliari (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
c. Deficit di 27-idorssilasi (xantomatosi cerebrotendinea)
d. Sitosterolemia. E' una rara malattia ereditaria da accumulo di steroli caratterizzata da xantomi tendinei e tuberosi e da una forte predisposizione ad aterosclerosi coronarica precoce. Alcuni pazienti possono sviluppare sindromi emolitiche. La terapia consiste di diete a basso introito di steroli vegetali e crostacei e di somministrazione di colestiramina che aumenta l'escrezione di fitosteroli e quindi diminuisce i loro livelli plasmatici (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
7. Disturbi del metabolismo intermedio degli acidi grassi e dei mitocondri
Esempi
Ipercolesterolemia familiare omozigote tipo IIa - Ipercolesterolemia familiare omozigote tipo IIb - Deficit familiare di lipasi lipoproteica - Ipobetalipoproteinemia - Abetalipoproteinemia (Bassen Kornzweig sindrome di) - Malattia di Tangier - Deficit della lecitincolesteroloaciltransferasi - Ipertrigliceridemia familiare - Xantomatosi cerebrotendinea - Disturbi del metabolismo intermedio degli acidi grassi e dei mitocondri
Fonte: http://malattierare.regione.veneto.it/pagine_statiche/index.htm
TAG: polari,trigliceridi,colesterolo
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