Codice esenzione : RF0190
Definizione
Malattia autoimmunitaria caratterizzata da debolezza ed affaticabilita dei muscoli prossimali, in particolare del cingolo pelvico, delle estremità degli arti inferiori, del tronco e del cingolo scapolare. Sono meno coinvolti i muscoli bulbari ed extraoculari. E' frequentemente associata al carcinoma a piccole cellule del polmone, sebbene possano essere presenti altri tumori maligni o malattie autoimmunitarie. La debolezza muscolare e causata da un'alterazione della trasmissione dell'impulso a livello della giunzione
neuromuscolare. La disfunzione del canale presinaptico del calcio porta ad una riduzione della quantità di acetilcolina rilasciata in risposta allo stimolo del nervo.
Medline Thesaurus
Segni e sintomi
Sindrome clinica caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali e disfunzione autonomica. Il 60 % dei pazienti affetti presentano associazione con tumori, nella maggior parte dei casi con il carcinoma a piccole cellule del polmone. Nel 40 % dei pazienti senza carcinoma, rimane sconosciuto lo stimolo alla produzione degli anticorpi contro il canale del calcio voltaggio dipendente; tali pazienti comunque presentano diversi autoanticorpi specifici verso altri organi (Parsons et al. Increased frequency of HLA class II alleles DRB1*0301 and DQB1*0201 in Lambert-Eaton myasthenic syndrome without associated cancer. HUM-IMMUNOL. 2000; 61/8 (828-833).
Le manifestazioni cliniche consistono in debolezza delle estremita degli arti inferiori, diminuzione dei riflessi tendinei profondi e disfunzione autonomica. I sintomi ed i segni neurologici della sindrome di Eaton Lambert possono manifestarsi mesi prima della presentazione clinica del tumore maligno sottostante (Sung-Ha-Park et al. A case of lambert-eaton myasthenic syndrome improved after surgical resection for diagnosis of small cell carcinoma of the lung. TUBERC-RESPIR-DIS. 1998; 45/3 (596-603).
La disfunzione autonomica e un segno caratteristico della sindrome miastenica di Eaton Lambert. Tale caratteristica tuttavia non e stata chiaramente documentata e le sua basi patofisiologiche non sono conosciute (O'Suilleabhain et al. Autonomic dysfunction in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome: Serologic and clinical correlates. NEUROLOGY. 1998; 50/1 (88-93).
Storia naturale
Generalmente l'esordio e subacuto e il decorso e progressivo in modo variabile. La miastenia puo precedere il riscontro del tumore di mesi o anni. Tale patologia puo essere riscontrata in bambini , generalmente senza essere associata a tumore (Adams et al. Principles of Neurology, 2001).
Eziologia
La patogenesi della sindrome di Eaton Lambert consiste nella distruzione dei canali del calcio voltaggio dipendenti dovuta ad un processo autoimmunitario (Sung-Ha-Park et al. A case of lambert-eaton myasthenic syndrome improved after surgical resection for diagnosis of small cell carcinoma of the lung. TUBERC-RESPIR-DIS. 1998; 45/3 (596-603).
Recenti risultati suggeriscono che i principali fattori patogenici sono gli anticorpi contro i canali del calcio tipo P/Q ( Motomura et al. Apheresis treatment in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. THER-APHERESIS. 2000; 4/4 (287-290).
I canali del calcio tipo P/Q costituiscono una componente essenziale nel meccanismo di rilascio del neurotrasmettitore. La maggior parte dei pazienti presentano un'associazione con il carcinoma a piccole cellule del polmone che sembra fornire lo stimolo antigenico per la produzione di anticorpi, sebbene vi sia un altro gruppo di pazienti senza patologia maligna sottostante. In entrambe i gruppi e riscontrabile un'associazione con disordini immunitari (Seneviratne et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. POSTGRAD-MED-J 1999; 75/887 (516-520).
Il siero dei pazienti con la sindrome miastenica di Eaton Lambert contiene anticorpi diretti contro diverse componenti extracellulari ed intracellulari del canale del calcio voltaggio dipendenti-complesso di rilascio delle vescicole sinaptiche, ad esempio anticorpi contro la subunita beta del canale del calcio. Tali anticorpi probabilmente non interferiscono con la funzione del canale, ma la loro presenza potrebbe spiegare la cross-reattivita contro diversi sottotipi dei canali del calcio voltaggio dipendenti e la mancanza di correlazione tra gli anticorpi contro i suddetti canali e la gravita clinica della malattia (Verschuuren et al. Antibodies against the calcium channel beta -subunit in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. NEUROLOGY. 1998; 50/2 (475-479).
La sinaptotagmina, una delle proteine sinaptiche associate funzionalmente al canale del calcio voltaggio dipendente, e risultata essere immunogena nella patogenesi della sindrome di Eaton Lambert (Takamori et al. Antibodies to calcium channel and synaptotagmin in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Am-J-Med-Sci. 2000 Apr; 319(4): 204-8).
I fluorchinolonici sono stati associati con disordini sensitivi periferici e con debolezza, soprattutto in pazienti con miastenia gravis o sindrome miastenica di Eaton Lambert (Murray et al. Trovafloxacin-induced weakness due to a demyelinating polyneuropathy. South-Med-J. 2000 May; 93(5): 514-5).
Diagnosi
La diagnosi puo essere confermata dalle caratteristiche cliniche e dalla stimolazione ripetitiva del nervo (Sung-Ha-Park et al. A case of lambert-eaton myasthenic syndrome improved after surgical resection for diagnosis of small cell carcinoma of the lung. TUBERC-RESPIR-DIS 1998; 45/3 (596-603).
Nonostante nella sindrome di Eaton Lambert la debolezza degli arti sia per lo piu evidente a livello prossimale, i muscoli piu sensibili per il ritrovamento delle caratteristiche anomalie elettrofisiologiche della riduzione dell'ampiezza a riposo del potenziale d'azione muscolare composto e dell'incremento dello stesso oltre il 100% dopo 10 secondi di contrazione volontaria massimale sono l'abduttore del quinto dito della mano, l'abduttore breve del pollice e l'anconeo (Maddison et al. Distribution of electrophysiological abnormality in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J-NEUROL-NEUROSURG-PSYCHIATRY 1998; 65/2 (213-217).
Il titolo anticorpale degli autoantocorpi contro i canali del calcio voltaggio dipendenti e i test elettrofisiologici aiutano a differenziare la sindrome miastenica di Eaton Lambert da altre disfunzioni della giunzione neuromuscolare (Seneviratne et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. POSTGRAD-MED-J. 1999; 75/887 (516-520).
Gli anticorpi sono ricercati tramite immnoprecipitazione del canale ionico marcato con neurotossine radioattive (Vincent et al. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of neuromuscular transmission. EUR-J-BIOCHEM 2000; 267/23 (6717-6728).
La diagnosi della sindrome miastenica di Eaton Lambert e confermata dal significativo aumento dell'ampiezza del potenziale d'azione muscolare composto registrato in superficie dopo contrazione isometrica e dal significativo aumento dopo stimolazione nervosa ripetitiva ad alta frequenza (Wihl et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: A rare and often undiagnosed paraneoplastic syndrome. EEG-LABOR. 1999; 21/1 (1-5).
Metodi basati sull'immunoprecipitazione delle subunita beta possono essere impiegate come test aggiuntivo di grande aiuto nella diagnosi della sindrome miastenica di Eaton Lambert (Raymond et al. Antibodies against the beta subunit of voltage-dependent calcium channels in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. NEUROSCIENCE. 1999; 90/1 (269-277).
La tecnica che impiega la 125I-omega-conotossina MVIIC per la ricerca degli anticorpi contro il canale del calcio voltaggio dipendente tipo P/Q e altamente specifica per la sindrome miastenica di Eaton Lambert e, impiegando anticorpi leganti sensibili, potrebbe essere di maggior valore nella diagnosi della malattia rispetto alla tecnica che impiega anticorpi bloccanti (Nakao et al. Specificity of omega-conotoxin MVIIC-binding and -blocking calcium channel antibodies in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J-Neurol. 1999 Jan; 246(1): 38-44).
In pazienti con la sindrome di Lambert Eaton, vi e un' aumentata incidenza degli aplotipi HLA-B8 e-DR3 come avviene in altre patologie autoimmunitarie (Adams et al. Principles of Neurology, 2001).
Terapia
La guanidina idrocloride si e rivelata essere piu efficace nell'aumentare la forza rispetto alla neostigmina o alla piridostigmina. Successivamente e stata ampiamente sostituita dalla 3,4-diaminopiridina associata alla piridostigmina. A causa degli effetti collaterali non prevedibili della diaminopiridina (attacchi convulsivi, stato confusionale, parestesie), alcuni clinici preferiscono somministrare a giorni alterni prednisone e azatioprina supplementata da immnoglobuline per via endovenosa (Adams et al. Principles of Neurology, 2001).
Attualmente sono disponibili diversi farmaci ed interventi terapeutici in grado di produrre un significativo miglioramento clinico. I pazienti dovrebbero sottoporsi ad accertamenti per individuare patologie tumorali sottostanti, trattando le quali si ottiene una remissione o un miglioramento dei sintomi (Seneviratne et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. POSTGRAD-MED-J. 1999; 75/887 (516-520).
I diversi trattamenti proposti in letteratura per la sindrome paraneoplastica di Eaton Lambert, si focalizzano sul trattamento del tumore primitivo. Il trattamento sintomatico della disfunzione giunzionale si basa sull'impiego di farmaci colinergici, immunosopressori ed immunomodulatori utili qualora la terapia antineoplastica non abbia successo (Courau et al. Treatment of Lambert-Eaton paraneoplastic syndrome. REV-PNEUMOL-CLIN. 1998; 54/2 (65-70).
Si considera che la sola aferesi non sia sufficiente a produrre un efficace miglioramento a causa dell'alta produzione di anticorpi contro il canale del calcio voltaggio dipendente tipo P/Q (Motomura et al. Apheresis treatment in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. THER-APHERESIS. 2000; 4/4 (287-290).
La diaminopiridina risulta essere un trattamento efficace e sicuro nella sindrome miastenica di Eaton Lambert (Sanders et al. A randomized trial of 3,4-diaminopyridine in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology. 2000 Feb 8; 54(3): 603-7):
La 3,4-diaminopiridina e ben tollerata nei trattamenti a breve e lungo termine con modici effetti collaterali. Tale sostanza e un farmaco orfano, approvato per uso clinico in molti Paesi Europei, che necessita di sostegno poiche il suo utilizzo non e redditizio (Molgo et al. 3,4-Diaminopyridine, an orphan drug, in the symptomatic treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Pflugers-Arch. 1996; 431(6 Suppl 2): R295-6).
L'elettromiografia con stimolazione di una singola fibra puo essere usata per monitorare la terapia dei pazienti con la sindrome miastenica di Eaton Lambert (Sadeh et al. Stimulated single-fiber electromyography in Lambert-Eaton myasthenic syndrome before and after 3,4-diaminopyridine. Muscle-Nerve. 1997 Jun; 20(6): 735-9):
Recenti studi hanno evidenziato che pazienti con la sindrome miastenica di Eaton Lambert migliorano in modo transitorio dopo somministrazione di alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa (Muchnik et al. Long-term follow-up of Lambert-Eaton syndrome treated with intravenous immunoglobulin. Muscle-Nerve. 1997 Jun; 20(6): 674-8).
Le immunoglobuline ottengono un miglioramento temporaneo della forza muscolare dovuta probabilmente all'indotta riduzione degli anticorpi contro il canale del calcio. La riduzione non e dovuta ad una azione di neutralizzazione diretta delle immunoglobuline, anche se non puo essere esclusa una azione tardiva anti-idiotipica. Come in altre malattie causate da autoantocorpi, il miglioramento dopo la somministrazione di immunoglobuline potrebbe essere allo stesso modo associato alla diminuzione degli autoanticiorpi patogeni (Bain et al. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology. 1996 Sep; 47(3): 678-83).
La ciclosporina-A e stata usata in un paziente con la sindrome di Eaton Lambert ottenendo una completa remissione clinica e neurofisiologica dopo 4 mesi di terapia (Yuste-Ara et al. Cyclosporin A in the treatment of Eaton-Lambert myasthenic syndrome. An-Med-Interna. 1996 Jan; 13(1): 25-6).
Bibliografia
Sher-E; Giovannini-F; Boot-J; Lang-B. Peptide neurotoxins, small-cell lung carcinoma and neurological paraneoplastic syndromes. BIOCHIMIE-. SEP-OCT 2000; 82 (9-10) : 927-936
Vincent-A; Beeson-D; Lang-B. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of neuromuscular transmission. EUROPEAN-JOURNAL-OF-BIOCHEMISTRY. DEC 2000; 267 (23) : 6717-6728
Kleopa-KA; Teener-JW; Scherer-SS; Galetta-SL; Bird-SJ. Chronic multiple paraneoplastic syndromes. MUSCLE-AND-NERVE. NOV 2000; 23 (11) : 1767-1772
Fam-AG. Paraneoplastic rheumatic syndromes. BEST-PRACTICE-AND-RESEARCH-IN-CLINICAL-RHEUMATOLOGY. SEP 2000; 14 (3) : 515-533
Dworakowska-B; Dolowy-K. Ion channels-related diseases. ACTA-BIOCHIMICA-POLONICA. 2000; 47 (3) : 685-703
Schneider-C; Reiners-K. Electrophysiological diagnostics neuromuscular transmission disorders. KLINISCHE-NEUROPHYSIOLOGIE. SEP 2000; 31 (3) : 122-135
Bischoff-C. Significance of single-fiber electromyography for diagnosing neuromuscular disease. KLINISCHE-NEUROPHYSIOLOGIE. SEP 2000; 31 (3) : 136-143
Heidenreich-F. New developments in the immunopathogenesis of neuromuscular transmitter disorders. KLINISCHE-NEUROPHYSIOLOGIE. SEP 2000; 31 (3) : 144-147
Parsons-KT; Kwok-WW; Gaur-LK; Nepom-GT. Increased frequency of HLA class II alleles DRB1*0301 and DQB1*0201 in Lambert-Eaton myasthenic syndrome without associated cancer. HUMAN-IMMUNOLOGY. AUG 2000; 61 (8) : 828-833
Missiaen-L; Robberecht-W; Van-Den-Bosch-L; Callewaert-G; Parys-JB; Wuytack-F; Raeymaekers-L; Nilius-B; Eggermont-J; De-Smedt-H. Abnormal intracellular Ca2+ homeostasis and disease. CELL-CALCIUM. JUL 2000; 28 (1) : 1-21
Hermitte-L; Martin-Moutot-N; Boucraut-J; Barone-R; Atlan-Gepner-C; Seagar-M; Pouget-J; Kleisbauer-JP; Couraud-F; Vialettes-B. Humoral immunity against glutamic acid decarboxylase and tyrosine phosphatase IA-2 in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. JOURNAL-OF-CLINICAL-IMMUNOLOGY. JUL 2000; 20 (4) : 287-293
Barton-JJS; Fouladvand-M. Ocular aspects of myasthenia gravis. SEMINARS-IN-NEUROLOGY. 2000; 20 (1) : 7-20
Song-D; Shi-J; Lu-Q [Ultrastructural study on neuromuscular junction of patients with lambert-Eaton myasthenia syndrome or mitochondrial encephalomyopathy] Chung-Hua-I-Hsueh-Tsa-Chih. 1998 Jul; 78(7): 512-4
Leavitt-JA. Myasthenia gravis with a paraneoplastic marker. J-Neuroophthalmol. 2000 Jun; 20(2): 102-5
Xu-K; Shu-XQ; Zhuo-XL; Lu-CZ. Presynaptic changes of neuromuscular transmission in mice induced by passive transfer of plasma with anti-presynaptic membrane receptor antibodies from a patient with myasthenia gravis. J-Peripher-Nerv-Syst. 1998; 3(2): 103-9
Kokontis-L; Gutmann-L. Current treatment of neuromuscular diseases. Arch-Neurol. 2000 Jul; 57(7): 939-43
Tim-RW; Massey-JM; Sanders-DB. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: electrodiagnostic findings and response to treatment. Neurology. 2000 Jun 13; 54(11): 2176-8
Weinstein-R. Therapeutic apheresis in neurological disorders. J-Clin-Apheresis. 2000; 15(1-2): 74-128
Murray-CK; Wortmann-GW. Trovafloxacin-induced weakness due to a demyelinating polyneuropathy. South-Med-J. 2000 May; 93(5): 514-5
Kuge-T; Sakamoto-M; Nomiyama-H; Koyama-N; Mikasa-K; Narita-N [Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small cell lung cancer] Nippon-Naika-Gakkai-Zasshi. 2000 Feb 10; 89(2): 350-2
Motomura-M [The Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a study of 110 Japanese cases] Rinsho-Shinkeigaku. 1999 Dec; 39(12): 1237-9
FONTE: http://malattierare.regione.veneto.it/pagine_statiche/index.htm
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