Glicogenosi

Glicogenosi tipo 1 o
Glicogenosi epato-renale o
Glucosio-6-fosfatasi, deficit di o
Glucosio-6-fosfato traslocasi, deficit di o
Von Gierke, malattia di

Le glicogenosi di tipo I (malattia di von Gierke) sono dovute a una disfunzione del sistema della glucosio-6-fosfatasi, tappa chiave della regolazione della glicemia. Il deficit interessa sia la sottounità catalitica (tipo Ia), sia il trasportatore del glucosio-6-fosfato (tipo Ib). La loro incidenza è dell'ordine di 1/100.000 nati e la trasmissione è autosomica recessiva. I pazienti presentano scarsa tolleranza al digiuno, epatomegalia, ritardo staturo-ponderale (che generalmente migliora con una dieta appropriata), osteoporosi, facies paffuta, ipotonia, ritardo delle acquisizioni, reni grandi e coinvolgimento delle funzioni piastriniche.

Nel tipo Ib è anche presente una tendenza alle infezioni secondarie a neutropenia, gengivo-stomatiti aftose recidivanti e infiammazione cronica dell'intestino. La diagnosi biologica, che si basa sull'evidenza di alterazioni biologiche a livello basale e sulle prove funzionali, è confermata dall'evidenza del deficit specifico, che è valutabile su una biopsia di fegato preferibilmente non congelato. I geni dei tipi Ia e Ib sono stati localizzati sui cromosomi 17 e 11, che sono stati clonati e nei quali sono state identificate alcune mutazioni, e consentono la diagnosi prenatale di queste glicogenosi. Il trattamento dietetico è rivolto ad evitare le ipoglicemie (pasti frequenti, nutrizione enterale notturna con sondino naso-gastrico e integrazione orale di amido crudo), l'acidosi (restrizione di fruttosio e galattosio) e le complicazioni epatiche (adenomi). Il trapianto di fegato, utilizzato nei casi più rari quando si ha un'evoluzione verso l'epatocarcinoma, corregge le crisi ipoglicemiche.

Glicogenosi tipo 0 o
Glicogeno-sintetasi epatica, deficit di

La glicogenosi tipo 0 o deficit di glicogeno-sintetasi non è una glicogenosi propriamente detta, in quanto il deficit enzimatico comporta una diminuzione delle riserve di glicogeno. Si tratta di un deficit genetico molto raro a trasmissione autosomica recessiva. I sintomi clinici comprendono l'ipoglicemia a digiuno (senza epatomegalia), associata ad affaticamento mattutino e, sul piano biochimico, iperchetonemia senza iperalaninemia, né iperlattacidemia. Dopo i pasti compaiono sia una importante iperglicemia, sia un aumento dei lattati e dell'alanina. La diagnosi di laboratorio, sospetta dopo prove da carico di glucosio, richiede una biopsia epatica, che dimostra una concentrazione di glicogeno normale o poco diminuita e permette di mettere in evidenza il deficit enzimatico (che non è espresso nel muscolo, negli eritrociti, nei leucociti o nei fibroblasti). Il gene è stato localizzato sul cromosoma 12p22.2. La sua struttura è conosciuta e sono state identificate diverse mutazioni. La terapia è dietetica, con pasti frequenti, ricchi in proteine durante la giornata e arricchiti di amido crudo alla sera.

Glicogenosi tipo 2 o
Alfa-1,4-glucosidasi acida, deficit di o
Maltasi acida, deficit di o
Pompe, malattia di

La glicogenosi tipo II (GSD II) è una malattia da accumulo lisosomiale dovuta al deficit di alfa-1,4-glucosidasi acida, che idrolizza il glicogeno in unità di glucosio e comporta un accumulo intra-lisosomiale di glicogeno (detta anche malattia di Danon). La trasmissione è autosomica recessiva. Il deficit è ubiquitario, ma è espresso solo a livello di alcuni organi (soprattutto cuore e/o muscolo scheletrico). La forma infantile o malattia di Pompe si manifesta prima dei 3 mesi con grave ipotonia, difficoltà alla suzione/deglutizione, cardiomiopatia ipertrofica e epatomegalia progressiva; il decesso sopraggiunge entro i 2 anni. Esistono forme giovanili, ma soprattutto forme dell'adulto, caratterizzate da miopatia dei cingoli, che esordisce a partire dagli arti inferiori, con una evoluzione finale che dipende dall'interessamento dei muscoli respiratori. La diagnosi biologica si basa sulla dimostrazione del deficit enzimatico (linfociti, fibroblasti, biopsia del trofoblasto studiata con metodo diretto). L'esistenza di pseudodeficit può complicare la diagnosi prenatale. Il gene è stato localizzato sul cromosoma 17q23. Alcune mutazioni sono più frequenti, ma la presenza di mutazioni diverse si accorda con l'eterogeneità clinica. Oltre al trattamento sintomatico sono in corso test clinici di terapia sostitutiva mediante enzima ricombinante su neonati e su 3 pazienti in età giovanile.

Glicogenosi tipo 3 o
Amilo-1,6-glucosidasi, deficit di o
Glicogeno, enzima deramificante, deficit di

La glicogenosi tipo III (malattia di Cori o di Forbes) è dovuta al deficit di enzima deramificante, la cui azione, coordinata con quella della fosforilasi, è necessaria alla degradazione del glicogeno. L'enzima (amilo-1,6 glicosidasi) ha diversi siti catalitici responsabili di attività transferasica e idrolitica. L'incidenza è stimata in circa 1/100.000 nati (può essere maggiore nelle popolazioni nord-africane) e la sua trasmissione è autosomica recessiva. La sintomatologia è meno grave rispetto al tipo I. La tolleranza al digiuno è variabile, ma gli episodi di ipoglicemia sono generalmente meno gravi e occasionalmente l'epatomegalia precoce scompare nell'età adulta. Nella maggior parte dei casi si associa ipotonia muscolare e cardiomiopatia ipertrofica. Fatta eccezione per alcuni casi ad evoluzione cirrotica o miopatica, di solito si osserva un miglioramento alla pubertà. Le alterazioni biochimiche comprendono ipoglicemia senza acidosi, ipertrigliceridemia, ipertransaminasemia nell'infanzia. A differenza del tipo I, c'è risposta al glucagone dopo i pasti. Il deficit enzimatico può essere evidenziato su biopsia epatica o del trofoblasto, nei leucociti non congelati e nei fibroblasti. Il gene è stato localizzato sul cromosoma 1p21, è stato clonato e sono state identificate alcune mutazioni. Il trattamento è dietetico: in caso di ipoglicemia si raccomanda un'alimentazione enterale notturna, mediante sondino naso-gastrico e pasti frequenti arricchiti di amido crudo.

Glicogenosi tipo 4 o
Amilopectinosi o
Andersen, malattia di o
Glicogeno, enzima ramificante, deficit di

La glicogenosi tipo IV (malattia di Andersen o amilopectinosi) è causata dal deficit di enzima ramificante, responsabile dell'accumulo di glicogeno a struttura anomala, meno ramificata, che richiama quella dell'amilopectina. E' una glicogenosi rara e grave, a trasmissione autosomica recessiva. La malattia è eterogenea. Esistono forme estremamente gravi con riduzione dei movimenti fetali, artrogriposi, ipoplasia polmonare e morte perinatale. Nella forma classica i bambini, normali alla nascita, sviluppano durante i primi mesi epatomegalia, con ritardo dello sviluppo e ipotonia. L'evoluzione è verso una cirrosi rapidamente evolutiva, con ipertensione portale e ascite, che porta alla morte nella prima infanzia. È stata descritta in alcuni casi una forma epatica non evolutiva. Esistono forme più tardive, caratterizzate da debolezza muscolare o da cardiomiopatia, che porta a insufficienza cardiaca e forme neurologiche dell'adulto. La diagnosi biochimica si basa sull'evidenziazione, su biopsia, di glicogeno a struttura anomala e sulla dimostrazione di un deficit enzimatico nel fegato, nel muscolo, negli eritrociti, nei fibroblasti, nel trofoblasto o sugli amniociti in coltura. Il gene è stato clonato e sono state identificate mutazioni. Non esiste un trattamento specifico. Nelle forme gravi, senza interessamento cardiaco, può essere proposto un trapianto epatico.

Glicogenosi tipo 5 o
McArdle, malattia di o
Miofosforilasi, deficit di

La glicogenosi tipo V (malattia di McArdle) è dovuta al deficit di fosforilasi muscolare. I pazienti presentano una sindrome da intolleranza muscolare allo sforzo, con mialgie, crampi, affaticamento e debolezza muscolare. Dopo l'esercizio, la metà dei pazienti presenta un aumento importante di creatin-chinasi e rabdomiolisi con mioglobinuria (urine scure), che può esitare in insufficienza renale acuta. Infine, molti presentano un fenomeno di "second wind'': stanchezza, vomito, debolezza muscolare, mialgie, crampi e mioglobinuria. Generalmente la malattia si presenta nella forma classica, ma alcuni malati possono presentare forme molto sfumate e sono note forme infantili rapidamente fatali con ipotonia, debolezza muscolare generalizzata e insufficienza respiratoria progressiva. La diagnosi biologica si basa sulla dimostrazione del mancato aumento dei lattati alla prova da sforzo sotto ischemia, così come di un accumulo di glicogeno e di un deficit di fosforilasi sulla biopsia muscolare. La trasmissione è autosomica recessiva. Il gene è stato localizzato sul cromosoma 11 (11q13), è stato clonato e sono state identificate varie mutazioni. La mutazione R49X è la più frequente nella popolazione caucasica. La dieta iperproteica non sembra in grado di migliorarne l'evoluzione. Il trattamento di solito proposto consiste in un allenamento fisico controllato, finalizzato a sviluppare le capacità ossidative mitocondriali muscolari, associato ad una dieta a base di glucidi, che deve essere programmata in rapporto all'esercizio.

Glicogenosi tipo 6b, da deficit di fosforilasi epatica

La glicogenosi tipo VIB (malattia di Hers) è dovuta al deficit di fosforilasi epatica, enzima limitante della glicogenolisi, attivato da una cascata di reazioni enzimatiche: adenilato-ciclasi, proteina chinasi dipendente dall'AMP ciclico, fosforilasi chinasi (responsabile della maggior parte dei casi di glicogenosi tipo VI). E' una glicogenosi rara, a trasmissione autosomica recessiva. I pazienti hanno un'evoluzione clinica molto sfumata. Durante l'infanzia presentano epatomegalia e ritardo di crescita. Gli episodi ipoglicemici non sono molto gravi e sono poco frequenti, l'ipertransaminasemia e l'iperlipidemia sono moderate e incostanti. L'epatomegalia migliora generalmente con l'età per scomparire alla pubertà. La diagnosi biochimica si basa sull'evidenziazione, su biopsia epatica, di un accumulo di glicogeno e di un deficit parziale di fosforilasi totale attiva. Il gene è stato localizzato sul cromosoma 14 (14q21-22), è stato clonato e sono state identificate alcune mutazioni. Una dieta ricca di carboidrati e pasti regolari sono sufficienti a prevenire l'ipoglicemia. (Si veda anche "glicogenosi tipo VI da deficit di fosforilasi chinasi'').

Glicogenosi tipo 6, da deficit di fosforilasi-chinasi epatica
Le glicogenosi tipo VIA (e/o IX) da deficit di fosforilasi chinasi sono le più comuni glicogenosi tipo VI (circa 80%). I malati hanno un'evoluzione clinica molto sfumata (si veda anche il tipo VIb), sebbene in alcuni casi si possa presentare in forma più grave. La fosforilasi chinasi è un enzima esadecamerico, tetramero di 4 subunità: [alfa, beta, gamma, delta] x 4. La glicogenosi tipo VIa (o VIII), a trasmissione recessiva legata al cromosoma X (il 75% dei casi di tipo VI), causa un deficit epatico isolato, dovuto alla subunità regolatrice alfa, codificata dal gene PHKA2, localizzato in Xp22. A seconda che il deficit enzimatico possa essere dimostrato negli eritrociti e nel fegato o solo nel fegato, si distinguono due sottogruppi (XLG1 e XLG2), ma l'analisi mutazionale ha dimostrato che si trattava di mutazioni della stessa sub-unità. La glicogenosi tipo IX, a trasmissione autosomica recessiva (10% dei casi di glicogenosi tipo VI da deficit di fosforilasi chinasi) causa un deficit espresso a livello del fegato, del muscolo e degli eritrociti, anche se il muscolo è poco colpito sul piano clinico (ipotonia discreta). La subunità responsabile è quella regolatrice beta, codificata dal gene PHK B, localizzato in 16q. Inoltre, esistono alcuni rari casi molto gravi (ad evoluzione cirrotica) di deficit epatico isolato (trasmissione autosomica recessiva), dovuti alla mutazione della sub-unità catalitica gamma codificata dal gene PHKG2 (localizzato in 16p); casi di deficit muscolare isolato; un caso di deficit cardiaco isolato.

Glicogenosi tipo 7 o
Fosfofruttochinasi muscolare, deficit di o
Tarui, malattia di

La glicogenosi tipo VII (malattia di Tarui) è una rara malattia (circa 30 casi) che interessa principalmente i Giapponesi e gli Ebrei Ashkenazi. È dovuta al deficit di isoenzima muscolare della fosfofruttochinasi, enzima chiave della regolazione della glicolisi anaerobia, che comprende tre isoenzimi (muscolo, fegato e piastrine). I malati presentano una sindrome da intolleranza muscolare allo sforzo, più grave rispetto al tipo V e senza fenomeno del "second wind'': stanchezza, vomito, debolezza muscolare, mialgie, crampi e mioglobinuria. Si associa una emolisi compensata (aumento della bilirubina e dei reticolociti) e iperuricemia. E' nota anche una forma neonatale rapidamente fatale (6 famiglie). La diagnosi biologica si basa sulla dimostrazione su biopsia muscolare di un accumulo di glicogeno a struttura anomala e di un deficit enzimatico (da 1 a 33% di attività residua, mentre negli eritrociti è superiore al 50%). La modalità di trasmissione è autosomica recessiva, sebbene siano stati riportati alcuni casi pseudo-dominanti e eterozigoti sintomatici. Il gene è stato localizzato sul cromosoma 1 (1q) e sono state identificate 15 mutazioni. Il trattamento consiste nell'evitare esercizi intensi. I glucidi comporterebbero una diminuzione delle prestazioni (da diminuzione degli acidi grassi liberi e dei corpi chetonici).