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06/10/10

SINDROME DI KAWASAKI

                                 SINDROME DI KAWASAKI


Definizione
La malattia di Kawasaki (MK), una comune causa di malattia cardiaca acquisita nei paesi sviluppati, è una acuta panvasculite autolimitantesi dei piccoli vasi sanguigni della pelle, delle mucose , degli organi interni e dei vasi coronarici che colpisce in modo predominante i bambini e gli adolescenti (di età < ai 5 anni) (Rowley (1) e Raith (2)), descritta per la I volta da T. Kawasaki nel 1967 (3). La MK, che capita in forma endemica o epidemica in grandi comunità nei ragazzi di tutte le razze, è caratterizzata da febbre, congiuntivite bilaterale non essudativa, eritema delle labbra e della mucosa orale, alterazioni negli arti, rash e ingrossamento dei linfonodi cervicali (1). Gli aneurismi coronarici o la loro estasia si sviluppa nel 15-25% dei casi non trattati e può portare a sindromi ischemiche cardiache o a morte improvvisa (Newburger 2004 (4)). La eziologia della MK è sconosciuta, ma quasi certamente rappresenta una inappropriata ed esagerata risposta infiammatoria dell'ospite ad agenti infettivi o ad agenti che provocano la malattia in una minoranza di soggetti geneticamente predisposti

Segni e sintomi
I principali sintomi clinici della MK sono: febbre da 5 giorno o più, congiuntivite bilaterale non purulenta, rash polimorfici, alterazioni delle labbra e della bocca: labbra arrossate, secche o screpolate, lingua "a fragola", diffuso eritema orale o della mucosa faringea, alterazioni nelle estremità: delle palme o delle piante dei piedi, edema duro delle mani o dei piedi e, nella convalescenza, desquamazione della pelle delle mani, piedi e perineo,linfoadenopatia cervicale (più linfonodi con diametro > 15 mm) (da Royle (5)).La febbre è tipicamente elevata a picchi o remittente con temperature massime > 39°; in assenza di appropriata terpai la febbre può continuare per 3-4 settimane, raramente più a lungo; con terapia la febbre si risolve spesso in 2 giorni. La febbre non recede con terapia antibiotica e può essere, talora, resistente anche agli antipiretici. La congestione bilaterale delle congiuntive inizia usualmente poco dopo l¿inizio della febbre e coinvolge le congiuntive bulbari più che le congiuntive palpebrali; non è associata ad essudazione a edema congiuntivele o ulcerazioni corneali e di solito è non dolorosa. Talora è presente una lieve acuta iridociclite o una uveite anteriore.Un rash eritematoso compare verso la quinta giornata dall¿esordio della febbre e può assumere varieforme: la più comune è una non specifica diffusa eruzione maculopapulosa, occasionalmente un esantema urticarioide, un rash scalattiniforme, un eritroderma o una sottile eruzione micropustolosa. Il rush di solito è diffuso al tronco ed alle estremità.Alterazioni delle estremità: un eritema o edema delle mani o dei piedi è uno dei segni più specifici di MK particolarmente nei bambini di età < 1 anno; questo può comparire anche sugli inguini. Nei bambini di maggiore età un gonfiore periferico non è usuale ed un sottile eritema delle palme delle mani o delle piante dei piedi può essere l'unico segno periferico. La desquamazione dei piedi e delle mani è comune nel periodo della convalescenza (2-3 settimane dopo l'inizio della febbre) e così questo segno è raramente utile alla diagnosi: può essere presente anche una desquamazione perineale più precoce.Una linfoadenopatia cervicale è l'ultimo più comune (50-75% di tutti i casi) sintomo della MK; è usualmente monolaterale e confinato al triangolo cervicale anteriore e il diametro del linfonodo è > 1,5 cm. Gli esami di imaging hanno spesso evidenziano molteplici linfonodi ingrassati, senza suppurazione (1-3-5 e Kim (6) e Braunwald (7)).Segni cardiaci:nella fase acuta possono essere interessati il pericardio, il miocardio, l¿endocardio, le valvole e le arterie coronariche. L'ascoltazione cardiaca spesso rivela tachicardia , ritmo di galoppo ed un soffio sistolico innocente in uno scenario di anemia, febbre e ridotta contrattilità miocardica secondaria alla miocardite: talora è presente un soffio olosistolico da rigurgito apicale, tipico dell¿insufficienza mitralica. Nel 15-25% dei casi non trattati la vasculite dei vasi coronarici può provocare la comparsa di estasia o aneurismi coronarici e può provocare malattie ischemiche cardiache o morte improvvisa (4-6).Segni non cardiaci:I bambini con MK sono spesso molto irritabili, nella prima settimana di malattia può comparire artriti o atralgie e sono spesso interessate varie articolazioni, specialmente le anche o le ginocchia; in più del 30% dei casi sono presenti disturbi gastrointestinali (diarrea, vomito e dolori addominali), epatomegalia ed acuta distensione della cistifellea alitiasica, meningite asettica, uretrite con giuria sterile, lieve ematuria e proteinuria (6). Rari segni sono ingrossamento testicolare, noduli polmonari, versamento pleurico e sindrome emofagocitica (Freeman (9) e Palazzi (10)).Gli adulti presentano più frequentemente dei bambini adenopatia cervicale (93 % degli adulti), epatite (65%) ed artralgie (61%), mentre sono più rari la meningite, la trombocitosi e gli aneurismi coronarici (5% dei casi vs. 15-25% dei bambini con MK non trattata) (Wolff (11)).

Storia naturale
La MK è molto più frequente nei Giapponesi o in persone con antenati Giapponesi con una incidenza annuale di circa 112 casi su 100000 bambini di età < 5 anni, una frequenza intermedia negli Ispano-africani ed una più bassa nei bianchi (9,1/100000 bambini < 5 anni) (13).Negli Stati Uniti la malattia è molto più comune in inverno e nei primi mesi della primavera, i il rapporto maschi/femmine è di 1,5-1,7 ed il 76% ha meno di 5 anni; è riportata una associazione con una recente malattia respiratoria mentre non è confermata l'associazione con l¿esposizione a fluidi su fazzoletti (14).Il decorso della MK può essere suddiviso in 3 fasi tipiche: la fase acuta febbrile con sintomi cardiaci e non cardiaci della durata di circa 2 settimane; la fase subacuta, della durata di circa altre 2 settimane, è caratterizzata da risoluzione della febbre, dei rash e della linfoadenopatia, ma con persistenza dell'irritabilità, anoressia e congiuntivite, in questa fase compaiono la desquamazione delle mani e dei piedi e la trombocitosi e gli aneurismi coronarici si sviluppano in questa fase che è quella a più alto rischio per morte improvvisa. La fase di convalescenza inizia quando tutti i segni e sintomi della malattia sono scomparsi e continua fino a che non si normalizzano anche gli indici ematici di flogosi, circa 6-8 settimane dopo l¿inizio della febbre. Sono stati sviluppati vari indici per identificare i bambini che potrebbero avere aneurismi coronarici, il più comune è il punteggio di Harada (Harada (15); è stato confermato che la durata della febbre è l¿indice più attendibile di evoluzione aneurismatica coronaria (Daniels (16)).I casi fatali in Giappone sono solo lo 0,08% e negli stati Uniti la mortalità ospedaliera è dello 0,17% e pressocchè la totalità della mortalità è dovuta a causa cardiaca con un picco intorno ai 14-15 giorni dall¿inizio della febbre; in questo periodo la vasculite coronaria si associa con una marcata elevazione della conta piastrinica e con uno stato di ipercoagulabilità. Molto raramente la morte improvvisa può avvenire molti anni dopo in soggetti che avevano avuto aneurismi coronarici o stenosi coronariche (4).

Eziologia
La causa della MK è sconosciuta, ma i dati clinici e epidemiologici sono molto indicativi per una causa infettiva. I dati epidemiologici che lo suffragano sono la distribuzione per età, la stagionalità inverno-primavera, l¿incidenza in soggetti che stanno in comunità, la diffusione geografica e l'apparente ciclo epidemico; anche i dati laboratoristici suggeriscono la natura infettiva della malattia, ma nessuno è mai riuscito ad identificare l¿agente infettivo della MK. Una ipotesi attraente è che la MK sia causata da vari agenti infettivi che producono questa malattia soltanto in alcuni soggetti geneticamente predisposti, che sono più comuni nelle popolazioni asiatiche (4). Anche i dati epidemiologici fanno ritenere che vi sia una considerevole componente genetica nella eziologia della MK e che vi siano alcune variazioni genetiche predisponesti alla formazione di aneurismi coronarici. Onouchi afferma l'importanza del fattore Ca/nucleare nella via delle cellule T attivate (NFAT) nella patogenesi di tale malattia (17) e riassume studi precedenti che indicano nella variazione genetica su una regione del cromosoma 19, dove è stato trovato uno dei loci di legame che identifica un gene predisponente in grado di codificare l'inositol 1,4,5 trifosfato 3-chinasi C(18).L¿ipotesi che la MK sia collegata ad una tossina batterica antigenica rimane controversa; un¿ipotesi alternativa è che la risposta immunitaria nella MK sia monoclinale piuttosto che policlonale e che l¿immunoglobulina A (IgA) plasmacellulare abbia un ruolo centrale (4). E¿ anche possibile che la MK dipenda da una risposta immunologia scatenata da uno o vari differenti agenti microbici.Nella fase acuta della MK succedono varie alterazioni immunologiche, incluse una marcata stimolazione della cascata delle citochine e un¿attivazione delle cellule endoteliali: le concentrazioni di molte citochine proinfiammatorie e delle chemochine compreso il tumor factor alfa, e di varie interleuchine sono più elevate nella fase acuta della malattia (6 e Furokawa (19)): L'elevata concentrazione serica dell'enzima MMPs in fase acuta e la sua localizzazione nelle pareti arteriose indicano la sua capacità di danneggiare l'integrità delle pareti vasali e può essere un fattore importante nello sviluppo delle dilatazioni aneurismatiche (Takeshita (20)).
Diagnosi
Non esistono tests specifici per la malattia di Kawasaki essendo la sua origine sconosciuta. La sua diagnosi si basa sul riconoscimento dei segni clinici della malattia, che includono la febbre più 4 o 5 degli altri principali criteri (congiuntivite bilaterale non purulenta, rash polimorfici, alterazioni delle labbra e della bocca, alterazioni delle estremità, linfadenopatia cervicale) senza altra malattia che li giustifichi (vedi: principali caratteristiche cliniche in segni e sintomi).I dati laboratoristici mostrano una leucocitosi in fase acuta con predominanza di forme mature ed immature di granulociti; anemia di solito senza alterazioni morfologiche dei globuli rossi (una grave anemia emolitica è molto rara); elevazione degli indici di flogosi (VES, PCR), che ritornano nomali dalla sesta alla ottava settimana e significativa alterazione dell'assetto lipidico (bassi colesterolo, HDL colesterolo e lipoproteina A). Nella fase non più acuta della malattia è presente trombocitosi (piastrine da 500000 a 1 milione/mm3) con picco verso la terza settimana e normalizzazione dalla quarta alla ottava settimana dall¿inizio della febbre nei casi non complicati (da Newberger (4)). Comuni sono l'ipoalbuminemia, un lieve o moderato aumento delle transaminasi, dovute all'epatite presente nel 40% dei casi. L'esame delle urine rivela una intermittente piuria sterile, il liquido cerebrospinale è caratterizzato da pleiocitosi con predominanza di cellule mononucleari ed il liquido sinoviale risulta di tipo infiammatorio. La presenza di anticorpi antinucleo (ANA) non è comune.Le alterazioni cardiache possono essere ben valutate con l'ecocardiogramma: nella fase acuta della malattia un¿ecocardiografia può dimostrare una depressione della contrattilità miocardica causata dalla miocardite, presente nel 50-70% dei pazienti, tale miocardite è stata confermata usando la scintigrafia con citrato di Ga (Matsuura (21)); speso vi è anche un lieve versamento pericardico; L'eco-Doppler cardiaco è in grado di evidenziare e quantificare una insufficienza mitralica, molto comune nella MK: Ma l¿esame cardiaco è soprattutto focalizzato sulle arterie coronariche, poiché l'anatomia coronarica può essere ben documentata con ultrasuoni usando trasduttori ad alta frequenza. Sono richiesti molteplici piani di scansione e vari approcci toracici per ottenre una buona visualizzazione della maggioranza dei segmenti cronarici (segmenti prossimali, intermedi e distali del TC, DA, Cx e destra). La valutazione delle arterie coronariche include la quantificazione del diametro interno del lume coronarico, l'eventuale presenza di aneurismi coronarici (sacciformi o fusiformi), il loro numero e localizzazione e la classificazione in piccoli (< 5 mm di diametro interno), medi (5-8 mm) e giganti (>8 mm) (22). Anche la presenza di trombi intracoronarici può essere ben dimostrata. Nella fase acuta della malattia l¿ecocardiogramma può evidenziare una iperluminosità perivascolare, ectasia o difetto di assottigliamento delle arterie coronariche e, solo dopo 10 giorni, la presenza di aneurismi (23). La dilatazione del TC di solito non è orifiziale e raramente è presente in assenza di ectasie della DA o CX (4-7) . Dall'approccio apicale possono essere valutati i volumi tele sistolici e tele diastolici e la frazione d'eiezione e la cinetica segmentaria (alterata in caso di malattia ischemica); può essere misurata pure la radice aortica e rapportata alla superficie corporea (nella MK è comune una lieve dilatazione della radice aortica) (24). Nei casi non complicati l¿esame dovrà essere eseguito al momento della diagnosi, dopo 2 e 6-8 settimane dall'inizio della febbre e la valutazione ecocardiografica è necessaria per guidare il trattamento nei bambini ad alto rischio. Nei pazienti, che non presentino aneurismi o ectasie i controlli ecocardigrafici possono essere sospesi dopo un anno, mentre quelli con transitorie ectasie coronariche dovranno essere seguiti per più anni.Ma, anche se l'evidenziazione ecocardiografica di trombosi o stenosi coronariche è stata ben documentata, la sua sensibilità e specificità è ancora sconosciuta, per cui in pazienti selezionati sono necessari altri esami diagnostici per meglio valutare l'evoluzione delle anomalie coronariche. L'ecocardiografia transesofagea è spesso indicata negli adulti per meglio visualizzare le dilatazioni dei segmenti prossimali delle coronarie, ma con a TAC a 64 strati si è in grado di valutare anche nei segmenti medi e distali la presenza di aneurismi, trombosi e stenosi vasali (25). La disponibilità dell¿angiografia coronarica con TAC può rappresentare una alternativa modalità di diagnosi non invasiva nel controllo di pazienti con anomalie coronariche da MK; l'elevata qualità delle immagini anatomiche coronariche ottenibili con la TAC viene ottenuta con un adeguato controllo della frequenza cardiaca con beta-bloccanti (26). La risonanza magnetica (RMN) può visualizzare gli aneurismi coronarici, fornirci dati sul profilo di flusso intravasale e valutare occlusioni o stenosi. L'uso della MRCA con tecnica SSFP non soltanto migliora la qualità delle immagini, ma anche il numero dei segmenti coronarici analizzabili ed è il metodo migliore per la valutazione degli aneurismi coronarici negli stadi iniziali della malatiia, anche nei bambini (27). Gli stress test cardiaci (miocardioscintigrafia con esercizio, ecocardiografia da sforzo ed eco-stress farmacologici) sono indicati per valutare la presenza e l'estensione di ischemia miocardica secondaria alla presenza di stenosi coronariche; lo studio associato della riserva coronarica può rendere più facile la valutazione di tale ischemia. Kato ha analizzato 290 pazienti con MK prima delle terapie attuali: il 15% sviluppò aneurismi cronarici, ma il 50% di questi evidenziò una completa regressione delle anomalie coronariche nei successivi controlli angiografici, inoltre la comparsa di angina, infarto miocardico e scompenso cardiaco furono rari come pure la morte improvvisa (28).Nei pazienti con molteplici lesioni coronariche complesse è indicata l'arteriografia coronarica dopo che è stato superato il processo infiammatorio. Questo esame offre una più dettagliata definizione dell¿anatomia coronarica, rendendo possibile la valutazione delle stenosi o delle occlusioni trombotiche e la formazione di circoli collaterali; nei controlli a lungo termine la decisione di eseguire lo studio coronarografico deve essere presa in base ai dati ecocardiografici e la coronarografia trova indicazione assoluta nella valutazione di continuare con terapia medica con antitrombotici o di eseguire una terapia di rivascolarizzazione con by-pass aorto-oronarici o con PTCA + stent (4). Poiché possono essere presenti aneurismi arteriosi anche in altre sedi la coronarografia dovrebbe essere completata anche con aortografia e arteriografia dei tronchi sovra aortici (4). DIAGNOSI DIFFERENZIALE
La diagnosi differenziale nella sindrome di Kawasaki include la scarlattina, la sindrome dello shock tossico, il morbillo, reazioni di ipersensibilità ai farmaci compresa la sindrome di Stevens-Johnson, l'artrite reumatoide giovanile, e, più raramente, la febbre delle Montagne Rocciose e la leptospirosi.Alcune caratteristiche del morbillo non complicato che possono aiutare a distinguerlo dalla malattia di Kawasaki comprendono la presenza di congiuntivite essudativa, le macchie di Koplik, rash che iniziano sul volto da dietro le orecchie, ed un basso titolo di leucociti e di VES. Alcune caratteristiche della reazione ai farmaci, come la presenza di edema periorbitale, lesioni orali, e una VES bassa, possono aiutare a distinguere queste reazioni dalla sindrome di Kawasaki. La sindrome da shock tossico può essere distinta dalla presenza di ipotensione, interessamento renale, un livello elevato di creatina fosfochinasi, ed un focus di infezione stafilococcica, caratteristiche di questa malattia ma non della sindrome di Kawasaki. Un problema clinico comune è la diagnosi differenziale della scarlattina in un bambino portatore di streptococco di gruppo A. Poiché i pazienti con scarlattina hanno una rapida risposta clinica alla terapia con penicillina, il trattamento con questa terapia per 24-48 ore con una nuova valutazione clinica a questo punto generalmente chiarisce la diagnosi. La presenza di linfoadenopatia, epatospenomegalia, e rash evanescente, di color salmone, suggerisce la diagnosi di artrite reumatoide giovanile. I casi atipici dovrebbero essere ricondotti a centri con esperienza nella diagnosi della malattia di Kawasaki. DATI DI LABORATORIO.
Non esistono test diagnostici specifici per la malattia, ma alcuni dati di laboratorio sono caratteristici. Il numero dei globuli bianchi è normale o elevato, con una prevalenza dei neutrofili e di forme immature. Una elevata VES, proteina C-reattiva, ed altri indicatori della fase acuta sono pressochè universalmente presenti nella fase acuta della malattia e possono persistere per 4-6 settimane. L'anemia normocitica è comune. Il numero delle piastrine è generalmente normale nella prima settimana, e rapidamente si accresce nella seconda-terza settimana di malattia e può superare i 1,000,000/mm³. Anticorpi antinucleo e fattore reumatoide non sono rilevabili. Possono essere presenti piuria sterile, lieve innalzamento delle transaminasi epatiche, e pleiocitosi del liquido cerebrospinale. L'ecocardiografia bidimensionale è il test più utile per monitorare lo sviluppo potenziale di alterazioni delle arterie coronarie e può essere effettuata da un cardiologo pediatrico. Il test può essere eseguito alla diagnosi e dopo 2-3 settimane di malattia. Se i risultati di entrambi sono normali, si esegue nuovamente lo studio dopo 6-8 settimane dall'esordio della malattia. Nel caso in cui l'ecocardiografia alla sesta-ottava settimana non rilevi alterazioni coronariche, quando la VES si è normalizzata, sudi aggiuntivi di follow-up sono facoltativi. Alcuni centri eseguono un'ecocardiografia di routine dopo un anno dalla malattia; tuttavia, la malattia di Kawasaki è una vasculite acuta, e non c'è convincente evidenza di sequele cardiovascolari a lungo termine in bambini che non sviluppano alterazioni coronariche entro 2 mesi dall'esordio della malattia.Per i pazienti che sviluppano alterazione delle arterie coronariche, possono essere indicati con più frequenza studi ecocardiografici, ed eventualmente un'angiografia. Il trattamento di questi pazienti dovrebbe essere stabilito consultando un cardiologo pediatrico.(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders)
Terapia
Negli Stati Uniti la somministrazione di una unica infusione di immunoglobuline (IVIG) alla dose di 2 g/Kg nelle fasi precoci della malattia (entro 10 giorni dall¿inizio della febbre) insieme ad acido acetilsalicilico alla dose di 80-100 mg/Kg/die diviso in 4 dosi è considerato il miglior trattamento terapeutico per ridurre la durata della febbre e prevenire la formazione degli neurismi coronarici. Alte dosi di aspirina è un¿importante aggiunta alla terapia con IVIG poiché hanno un forte effetto additivo anti infiammatorio; 2/3 dei pazienti diventano apiretici dopo 24 ore dalla fine dell¿infusione con IVIG e ben il 90% dopo 48 ore (da Gedalia (29)). Questa terapia si è dimostrata in grado di ridurre l¿incidenza di aneurismi coronarici dal 20-25% al 2-4% (30). Circa il 10% dei pazienti presentano persistenza o recrudescenza della febbre dopo 48 ore di una singola infusione di IVIG e sono a rischio di sviluppare anomalie coronariche, per cui vi è indicazione ad una seconda dose di IVIG (30). Soltanto un piccolo numero di pazienti (2-3%) rimane febbrile anche dopo la seconda dose. La precocità della terapia combinata con IVIG e acido acetilsalicilico e l'età maggiore risultano i 2 fattori più importanti per una completa guarigione dei pazienti con MK (2).Nei pazienti che non hanno risposto alla seconda dose di IVIG, la terapia corticosteroidea ha dato sensibili benefici; anche se in letteratura non vi è uniformità di pareri, vari studi recenti hanno dimostrato che la terapia endovenosa con metilprednisolone alla dose di 30 mg/Kg può essere di beneficio nei pazienti con MK refrattaria alla terapia con IVIG (2-4), riducendo la durata della febbre ed i costi di medicalizzazione, mentre la terapia steroidea in associazione con IVIG non sembra poter ridurre i casi ad evoluzione aneurismatica coronarica (31).Poichè il TNF-alfa sembra un importante fattore nella cascata infiammatoria della MK, si è talora aggiunta alla terapia standard la somministrazione di pentoxifillina, che inibisce specificamente la trascrizione dell¿RNA messaggero del TNF-alfa (4). Altre terapie: la plasmaferesi è stata riportata in alcuni trial non controllati, ma il suo uso non è raccomandato per i rischi insiti in tale terapia; si è iniziato a studiare un anticorpo monoclonale umanizzato verso il TNF-alfa (infliximab)per il trattamento di bambini che non rispondono all terapia con IVIG, ma la sua capacità di ridurre l¿evoluzione verso gli aneurismi coronarici non è ancora dimostrata. In pazienti con aneurismi coronarici molto ampi è stata usata terapia con abciximab come pure terapia anticoagulante (4).In pazienti selezionati è stata usata terapia con agenti immunosopressori come la ciclosporina o la ciclofosfamide in aggiunta alla terapia steroidea.Gli aneurismi coronarici sono per lo più asintomatici e a decorso benigno, ma possono progredire per causare trombosi, embolizzazioni distali, rotture e calcificazioni. In caso di grandi aneurismi è di solito opportuna una terapia chirurgica per prevenire infarti miocardici. La coesistenza di stenosi coronariche critiche o di occlusioni coronariche avvalorano la strategia chirurgica; sono stati proposti vari tipi di interventi chirurgici: riparazione con patch resezione dell¿aneurisma e graft in situ o by-pass aorto-coronarico con inserzione coronarica distale all¿aneurisma (32).Le raccomandazioni a terapia interventistica (con angioplastica, con ratablator e con posizionamento di stent) riguardano pazienti con sintomi di ischemia miocardica, con ischemia reversibile agli stress-tests ed in pazienti asintomatici con stenosi > 75% di DA prossimale: La terapia con by-pass viene preferita nei casi di severa disfunzione del ventricolo sinistro (4).In casi eccezionali, dopo infarti miocardici molto estesi e scompenso cardiaco refrattario, è stato eseguito trapianto cardiaco(4).
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